Opracowanie humanizowanego modelu myszy z ludzkimi komórkami wątroby i komórkami odpornościowymi

Znaczenie dla przemysłu

Podwójny humanizowany model mysi umożliwia mechanistyczną redukcję ryzyka w przypadku terapii celowanych w wątrobę, dostarczając systemu istotnego z punktu widzenia choroby do badania interakcji między ludzką wątrobą a układem odpornościowym. Wspiera to walidację celu i pewność prognostyczną w rozwoju przedklinicznym, szczególnie w odniesieniu do patogenezy wątroby związanej z HIV oraz powiązanych terapii immunomodulujących. Model ten zwiększa ciągłość translacyjną od etapu odkrywania po ewaluację przedkliniczną.

Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym

Wczesne etapy odkrywania i walidacja celu

• Wartość naukowa: Pozwala na badanie hipotez terapeutycznych dotyczących interakcji in vivo między ludzkimi komórkami wątroby a komórkami układu odpornościowego.
• Wartość operacyjna: Zapewnia system istotny dla przebiegu choroby, służący do funkcjonalnej walidacji celów dla immunomodulatorów i leków przeciwwirusowych.
• Wartość prognostyczna: Wspiera selekcję projektów w portfolio poprzez zmniejszenie niejednoznaczności mechanistycznej w modelach patogenezy wątroby.

Przesiewanie i opracowanie testu

• Wartość naukowa: Przygotowanie zwalidowanych systemów biologicznych ze stabilnym przeszczepem ludzkiej wątroby do późniejszego przesiewu związków.
• Wartość operacyjna: Umożliwienie standaryzacji testu poprzez powtarzalną różnicowanie ludzkich komórek odpornościowych w niszy szpiku kostnego.
• Skalowalność: Wsparcie ponownego wykorzystania platformy do oceny związków hepatotropowych oraz modulatorów odporności.

Badania translacyjne i przedkliniczne

• Wartość naukowa: Zachowuje istotność w kontekście choroby poprzez modelowanie specyficznych dla ludzi oddziaływań między wątrobą a układem odpornościowym w żywym organizmie.
• Wartość operacyjna: Zapewnia ciągłość procesu od etapu odkrycia po walidację przedkliniczną dzięki stabilnemu tworzeniu chimerycznych organoidów.
• Minimalizacja ryzyka: Umożliwia podejmowanie decyzji o dalszym rozwoju w oparciu o analizę ryzyka poprzez wychwytywanie specyficznych dla ludzi sygnałów toksyczności i skuteczności.

Integracja potoku i przepływu pracy

Model ten wpisuje się w kontinuum procesu odkrywania leków – od walidacji celu, poprzez identyfikację wiodących związków, aż po przedkliniczne badanie skuteczności, w szczególności w przypadku immunomodulacyjnych terapii skierowanych na wątrobę.

• Biologia odkrywcza: Wspiera testowanie hipotez dotyczących modulacji szlaku wątroba-układ odpornościowy w kontekściezhumanizowanym.
• Przesiewy: Zapewnia gotowość do przeprowadzania analiz dzięki powtarzalnemu szczepieniu śledzionki i generowaniu krążących ludzkich komórek odpornościowych.
• Analityka: Umożliwia ilościowy pomiar ludzkiej albuminy, profili cytokin oraz podgrup komórek odpornościowych jako biomarkerów translacyjnych.
• Badania translacyjne: Zapewnia ciągłość przedkliniczną poprzez stabilny chimeryzm ludzkich hepatocytów i leukocytów przez dłuższe okresy.
• Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Służy jako platforma wielokrotnego użytku dla wielu obszarów terapeutycznych, w tym wirusologii, immunologii i chorób metabolicznych.

Wpływ operacyjny i przedsiębiorstwowy

• Wartość naukowa: Zwiększenie pewności prognostycznej w walidacji celu poprzez ograniczenie dwuznaczności mechanizmów specyficznych dla gatunku.
• Wartość operacyjna: Standaryzacja i powtarzalność dzięki zdefiniowanemu protokołowi wstrzykiwania do śledziony oraz podwiązania śledziony.
• Wartość strategiczna: Lepsze podejmowanie decyzji go/no-go poprzez wczesną identyfikację toksyczności immunologicznych specyficznych dla wątroby.
• Wpływ na portfolio: Priorytetyzacja kandydatów z uwzględnieniem ryzyka w oparciu o profile odpowiedzi immunologicznej i wątrobowej u ludzi.

Uwagi dotyczące wdrożenia

• Wymaga doświadczenia w chirurgii myszy, pracy z komórkami oraz technikach sterylnej transplantacji.
• Zależność od dostępności immunodeficyjnej szczepu myszy TK-NOG oraz stosowanych schematów kondycjonowania.
• Konieczność standaryzacji międzyzespołowej w zakresie przygotowania komórek, kontroli objętości iniekcji oraz spójności ligacji śledziony.
• W kwestii adaptacji należy uwzględnić zmienność wydajności engraftmentu komórek ludzkiego dawcy w zależności od źródła komórek wątroby i HSPC.
• Ograniczenia praktyczne obejmują trwałość modelu powyżej 12–16 tygodni oraz wymóg przeciwwirusowego leczenia wstępnego w celu eliminacji transgenicznych komórek wątroby.

Najczęściej zadawane pytania dotyczące biofarmacji