Multimodalna metoda obrazowania i stymulacji oceny pobudliwości mózgu związanej z łącznością u pacjentów z padaczką
November 13th, 2016
Rezonans magnetyczny funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku zidentyfikował nieprawidłowości u pacjentów z szerokim zakresem zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym padaczką spowodowaną wadami rozwojowymi kory mózgowej. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w połączeniu z EEG może wykazać, że pacjenci z padaczką mają nadpobudliwość kory mózgowej w regionach o nieprawidłowej łączności.
Ogólnym celem tego eksperymentu jest ocena regionalnej nadpobudliwości kory mózgowej u pacjentów z padaczką przy użyciu funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku, przezczaszkowej stymulacji magnetycznej pod kontrolą MRI w połączeniu z jednoczesnym zapisem EEG. Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie padaczki i neurofizjologii, takie jak to, czy pacjenci z padaczką mają dowody na nadpobudliwość w regionach, które uważa się za część sieci padaczkowej. Główną zaletą tej techniki jest to, że można ją wykorzystać do oceny różnic w pobudliwości mózgu w funkcji łączności i można ją wykorzystać do oceny reaktywności kory mózgowej w wielu różnych obszarach mózgu.
Technika ta ma implikacje dla diagnozy i leczenia padaczki, ponieważ nadpobudliwość kory mózgowej można zidentyfikować nawet wtedy, gdy rutynowe EEG jest prawidłowe, a obwody padaczkowe mogą być ukierunkowane terapeutycznie. Procedurę zademonstruje Tamara Gedankian, asystentka naukowa w moim laboratorium. Przed przystąpieniem do testowania należy określić dwa regiony docelowe TMS, nakładając mapę połączeń funkcjonalnych każdego podmiotu na obraz strukturalny każdego podmiotu.
Aby rozpocząć sesję eksperymentalną, przyprowadź badanego do pokoju testowego i poproś go, aby usiadł na krześle. Zmierz głowę pacjenta i wybierz nasadkę elektroencefalograficzną lub EEG o odpowiednim rozmiarze, aby umożliwić niskie impedancje elektrod. Następnie dokładnie oczyść skórę pod każdą elektrodą za pomocą aplikatora z bawełnianą końcówką i alkoholu.
Dodaj żel przewodzący do każdej elektrody i dociśnij elektrodę, aby zapewnić dobry kontakt między skórą głowy, żelem i elektrodą. Aby zminimalizować artefakty ładowania, upewnij się, że żel nie rozprzestrzenia się poza uchwyt elektrody. Umieść elektrody odniesienia i masową na czole i jak najdalej od cewki stymulującej, aby zminimalizować możliwość zanieczyszczenia całego nagrania przez artefakt elektrody wywołany przez TMS.
Umieść te elektrody w odległości kilku centymetrów od siebie, aby zminimalizować szumy w trybie wspólnym. Następnie naciśnij przycisk pomiaru impedancji na systemie EEG. Sprawdź impedancję elektrod, podłączając wyjściowe EEG do gniazda impedancji systemu rejestracji EEG.
Upewnij się, że impedancja elektrody nie przekracza pięciu kilogramów. Następnie przygotuj elektrody elektromiograficzne na dłoni przeciwległej. Daj osobie badanej zatyczki do uszu, aby zminimalizować ryzyko utraty słuchu i szumów usznych.
Następnie umieść detektory podczerwieni na głowie badanego, upewniając się, że detektory są umieszczone w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko ruchu podczas sesji eksperymentalnej. Współrejestruj głowę pacjenta z obrazami MRI, identyfikując lokalizację wstępnie wybranych, zewnętrznych anatomicznych markerów odniesienia na obiekcie za pomocą wskaźnika, który jest dołączony do sprzętu do neuronawigacji. Zapoznaj osobę badaną ze stymulacją, stosując impuls w innym miejscu lub stosując impuls stymulacyjny o niskiej intensywności na skórę głowy.
Określ spoczynkowy próg motoryczny, lokalizując korę ruchową pacjenta na półkuli ipsilateralnej do celów funkcjonalnych opartych na połączeniu. Ustaw cewkę pod kątem prostopadłym do zakrętu z uchwytem skierowanym w potylę i rozpocznij stymulację z intensywnością, która powinna być podprogowa. Następnie zwiększaj intensywność stymulacji w krokach co 5% maksymalnej mocy stymulatora, aż TMS konsekwentnie wywoła potencjały wywołane silnikiem o amplitudach większych niż 50 mikrowoltów w każdej próbie.
Zmniejszaj intensywność stymulacji w krokach co 1% maksymalnej mocy stymulatora, aż zostanie zarejestrowanych mniej niż pięć pozytywnych odpowiedzi na 10. Na koniec ustaw intensywność TMS na żądaną wartość. Zastosuj pojedyncze impulsy TMS do każdego z regionów docelowych za pomocą oprogramowania do neuronawigacji, ze zmiennymi odstępami między impulsami, aby zminimalizować plastyczność kory mózgowej i efekty oczekiwania pacjenta.
Zacznij od przeprowadzenia wstępnej rundy Niezależnej Analizy Składowych (ICA) i usuń od jednego do dwóch składników reprezentujących dużą, początkową aktywację mięśni wywołaną przez TMS. Aby to zrobić, uruchom ICA przy użyciu szybkiej metody ICA z podejściem symetrycznym i funkcją kontrastu 10, używając polecenia pokazanego tutaj. Zidentyfikuj składniki spójne z artefaktem TMS, wybierając Narzędzia, Odrzuć dane przy użyciu ICA i usuń składniki według mapy, co spowoduje wykreślenie map topograficznych wszystkich składników ICA.
Następnie kliknij liczbę dla każdego komponentu, aby wykreślić szczegóły komponentu. Następnie usuń artefaktystyczne komponenty, wybierając Narzędzia, Usuń komponenty i wprowadzając odpowiednie numery komponentów w polu Komponenty, które mają zostać usunięte z danych. W wyświetlonym oknie potwierdzenia naciśnij przycisk Kreśl ERP, aby przejrzeć potencjały związane ze zdarzeniami lub ERP, które wynikają z usunięcia wybranych komponentów.
Aby przejrzeć efekty pojedynczej próby, naciśnij przycisk Kreśl pojedyncze próby. Po przejrzeniu ERP, tak jak w pojedynczych próbach, naciśnij przycisk Akceptuj, aby usunąć wybrane komponenty. Wykonaj drugą rundę ICA i usuń składniki odpowiadające artefaktom rozpadu, mruganiu, szumowi mięśni i elektrod.
Aby to zrobić, uruchom ICA przy użyciu szybkiej metody ICA z podejściem symetrycznym i funkcją kontrastu opalenizny, tak jak w przypadku pierwszej rundy ICA. Podobnie, oceń właściwości komponentu tak samo, jak w przypadku mapy topograficznej w pierwszej rundzie ICA. Następnie oznacz komponenty zgodne z resztkowymi artefaktami zaniku TMS, artefaktami mrugania i artefaktami mięśniowymi.
Dodatkowo oznacz składowe zgodne z szumem kanału na podstawie rozkładu przestrzennego i czasowego. Na koniec usuń oznaczone komponenty, tak jak w pierwszej rundzie ICA, wybierając Narzędzia, Usuń komponenty i wprowadzając odpowiednie numery komponentów w polu Komponenty do usunięcia z danych. Rezonans magnetyczny łączności funkcjonalnej w stanie spoczynku służy do identyfikacji regionów na powierzchni kory mózgowej z łącznością z regionami heterotopii.
TMS do tych regionów powoduje nienormalnie zwiększoną opóźnioną aktywność w stosunku do regionów, które nie mają nieprawidłowej łączności i w stosunku do tych samych widoków w zdrowych kontrolach. W tym przypadku lokalizacja źródłowa nieprawidłowych późnych szczytów potencjałów wywołanych przez TMS u pacjentów z padaczką może zidentyfikować obszary mózgu, z których powstaje nieprawidłowa aktywność. Może przestrzennie kolokalizować się z ogniskiem napadowym pacjenta.
Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak korzystać z funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku, sterowanej przez MRI, TMS EEG do oceny pobudliwości mózgu w różnych regionach u pacjentów z padaczką i innymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. Po tej procedurze można wykonać inne metody, takie jak powtarzający się TMS, w celu ustalenia, czy zmniejszenie pobudliwości kory mózgowej w obszarach mózgu, które są częścią sieci patogennej, może modyfikować aktywność choroby.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Przegląd
To badanie ocenia hiperekscytowalność kory regionalnej u pacjentów z epilepsją przy użyciu funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku oraz stymulacji magnetycznej przezczaszkowej (TMS) z obrazowaniem MRI, połączonej z EEG. Podejście ma na celu zidentyfikowanie hiperekscytowalności w obszarach mózgu związanych z siecią epileptogeniczną.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neuronauki
- Neurofizjologia
- Badania nad epilepsją
Tło
- Funkcjonalna łączność w stanie spoczynku ujawnia nieprawidłowości w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.
- Pacjenci z epilepsją często wykazują hiperekscytowalność kory.
- Stymulacji magnetycznej przezczaszkowej można używać do oceny reaktywności kory.
- Identyfikowanie hiperekscytowalności może poprawić strategie diagnostyczne i lecznicze.
Cel badania
- Ocenić hiperekscytowalność kory u pacjentów z epilepsją.
- Określić, czy hiperekscytowalność koreluję z nieprawidłową łącznością.
- Zbadać implikacje dla terapeutycznego ukierunkowania na obwody epileptogeniczne.
Zastosowane metody
- Analiza funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku.
- Stymulacji magnetycznej przezczaszkowej z obrazowaniem MRI.
- Równoczesne rejestrowanie EEG.
- Nakładanie map łączności funkcjonalnej na obrazy strukturalne.
Główne wyniki
- Dowody hiperekscytowalności kory w określonych obszarach mózgu.
- Identyfikacja różnic w ekscytowalności mózgu w oparciu o łączność.
- Możliwość terapeutycznego ukierunkowania na obwody epileptogeniczne.
- Wyniki mogą wzbogacić rozumienie mechanizmów epilepsji.
Wnioski
- Hiperekscytowalność kory można wykryć nawet przy normalnym rutynowym EEG.
- Ta metoda zapewnia wgląd w sieć epileptogeniczną.
- Wyniki wspierają zastosowanie TMS i EEG w diagnostyce i leczeniu epilepsji.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
This multimodal imaging and stimulation method enables biopharma R&D to assess cortical hyperexcitability in epilepsy models, supporting target validation by linking functional connectivity abnormalities to electrophysiological phenotypes. It provides a mechanistic de-risking tool for evaluating circuit-level excitability changes in preclinical and translational studies, particularly for neuropsychiatric indications where network hyperexcitability is a putative driver of disease. The approach enhances predictive confidence in target selection by demonstrating causal relevance of connectivity alterations to pathophysiological states.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by testing whether regions with abnormal resting-state connectivity exhibit causal hyperexcitability via TMS-EEG perturbation.
- Operational Value: Enables biological de-risking of targets by establishing whether connectivity changes correlate with measurable electrophysiological dysfunction in disease-relevant systems.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems with quantified TMS-evoked EEG responses as a standardized assay for screening compounds that modulate cortical excitability.
- Operational Value: Supports assay reproducibility through MRI-guided targeting and ICA-based artifact removal, enabling reliable longitudinal or cross-condition comparisons.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Demonstrates disease relevance by showing that abnormal TMS-evoked activity co-localizes with seizure-onset zones, supporting continuity from connectivity biomarkers to pathophysiological circuits.
- Operational Value: Facilitates risk-adjusted advancement decisions by providing a translatable readout of circuit hyperexcitability that can be monitored across discovery to preclinical stages.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery continuum by first identifying aberrant networks via rs-fcMRI, then probing their causal excitability using TMS-EEG, and finally validating target engagement through normalization of abnormal late components in evoked potentials.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by determining whether functionally connected regions exhibit pathogenic hyperexcitability, clarifying network-level mechanisms in epilepsy models.
- Screening: Enables assay readiness through standardized TMS pulse application and ERP quantification, allowing assessment of compound effects on cortical reactivity.
- Analytics: Generates quantitative dependent variable measurements (e.g., latency and amplitude of late TMS-evoked potential components) that enable statistical comparison between disease and control states.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity by demonstrating spatial colocalization of abnormal TMS-evoked activity with epileptogenic zones, supporting biomarker-aligned target validation.
- Enterprise Reuse: Represents a reusable platform for probing circuit excitability across neuropsychiatric indications, not limited to single-use experimental validation.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides predictive confidence in target validation by linking connectivity abnormalities to causal electrophysiological phenotypes, reducing mechanistic ambiguity in neuropsychiatric target selection.
- Operational Value: Ensures standardization and reproducibility through neuronavigation-guided TMS, fixed inter-pulse intervals, and multi-stage ICA artifact correction.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by enabling early detection of circuit hyperexcitability, even when routine EEG is normal, thereby reducing late-stage biological risk in CNS programs.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by identifying targets whose modulation normalizes pathological excitability, informing capital allocation toward mechanistically de-risked candidates.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neurophysiology, TMS safety protocols, EEG acquisition, and multimodal image coregistration.
- Depends on neuronavigation systems, TMS coils compatible with simultaneous EEG, and high-density EEG caps to minimize artifacts.
- Necessitates cross-team standardization between imaging, stimulation, and electrophysiology teams to ensure consistent target selection and data interpretation.
- Involves adaptation considerations when applying to different model systems, as head size, coil positioning, and ICA parameters may require optimization across species or strain.
- Includes practical limitations such as susceptibility to movement artifacts, inter-individual variability in skull conductivity, and the need for careful subject screening to exclude contraindications to TMS.
