Summary
다음 프로토콜은 일반적으로 사용되는 구강 투여 방법 대신 경구 용해 스트립 (ODS)을 사용하여 만성 경구 약물 투여를위한 신규 한 방법을 설명한다. 우리는 ODS 방법을 사용하여 전임상, 경구 약물 전달은 구강 투여에 안전하고 편리하며 인도적인 대안을 나타낸다는 것을 보여줍니다.
Abstract
인간의 새로운 치료제를 테스트하기 전에 단기 및 장기 전임상 (즉, 동물), 반복적 인 약리 및 독성 시험이 필요합니다. 대부분의 경우, 관리의 기본 경로는 경구 전달을 통해입니다. 현재, 경구 전달은 대부분이 동물 모델에서 일관되고 정확한 투여를 달성 할 수 있기 때문에, 부분적으로 경구 위관 절차를 사용하여 달성된다. 이 방법은 잘 구축되어 있지만 그것은 동물 마찰의 높은 비율이 발생할 수 있습니다 합병증을 가지고있다. 이를 위해, 여기에 도입되는 과정은 단순히 그 후 급속으로 용해되는 실험 동물에게 제공 될 수있는 원하는 약물이 경구 스트립 (ODS)을 용해하는 tastant 혼입되는 구강 투여 방법에 대한 대안을 설명 시험 대상의 최소 조작. 여기서, 우리는 ODS 방법을 이용한 전임상 구강 약물 전달은 안전하고 편리하며 인간 알테을 나타낸다는 것을 입증구강 투여에 rnative.
Introduction
임상 개발에 전임상 (동물 실험)로부터 약물의 성공적인 번역 위해서는 일련의 인 (급성 및 만성 약리학 적 및 독성 학적 연구는 투여의 목적으로 임상 경로를 사용하여 동물 모델에서 수행 될 필요가 잘 정의 일반적으로 경구). 이 목표를 달성하기 위해, 대부분의 전임상 연구는 현재 주어진 구강 투여 절차를 이용하는 동물에게 시험 화합물의 일관되고 정확한 전달이 방법은 그 결과. 그러나, 많은 경우, 구강 투여는 당해 동물에 의해 허용 및 축적의 증거는 상기 방법은 응력 유도 한 상당량와 관련된 제안하지 않는다.
이 같은 장기 전임상 연구를 필요 만성 평생 조건 치료법의 개발에 특히 그러하다의 경우 만, 거의 모든 신경 장애, 이에 한정되지 않는다. 기능에 대한tance 알츠하이머 병의 트랜스 제닉 마우스 모델에서는, 최근 위관 방법 자체 의한 응력이 유도 투여에 실험 결과를 혼란시킬 수 있다고 제안 하였다. 그 자체 - - 현저 실험의 완전성을 위태롭게 지점 알콜 섭취의 정도를 감소시킬 수있다 유사하게, 알코올 소비의 마우스 모델에서, 우리의 실험에서 미공개 발견은 위관 영양 튜브의 반복 삽입 것을 발견 패러다임 (도 1 참조).
경구 위관의 절차와 관련된 상기 한계를 감안할 때, 상당한 노력이 전임상 경구 약물 전달의 새로운 방법을 개발하는쪽으로 넣어왔다. 현재 다른 방법은 associ 있습니다 모두, 물 7 및 웨이퍼 크래커 (8)를 마시고, 땅콩 버터 혼합물 (3), 젤라틴 금형 4-5, 초콜릿 펠렛 (6)에 시험 화합물을 포함 포함못하는 등의 문제 다양한 각도 ated가 동물 모델에서 안정적으로 사용하기 위해, 약물이 덜 용이하게 구를 소비하게 피검 사체 또는 풍미의 개별 환경에 의한 시험 화합물 흡수의 도입 부족.
본원에 도입 절차는 원하는 약물이 경구 투여 실험 동물에게 시험 화합물을 투여하는데 사용될 용이 용이하게 할 수 향미 경구 용해 스트립 (ODS)에 포함시키는 방법을 설명한다. 이 논문은 마우스를 사용하여 ODS 방법의 효과를 입증에 초점을 맞추고 있습니다. 그러나, 동일한 방법이 또한 다른 설치류뿐만 아니라, 더 큰 포유 동물 피험자에서 유용하지 않을 것이라고 예상 할 이유가 없다. 임상 ODS의 사용은 곤란 10 삼 극복하기위한 방법으로, 소아과 및 노인 환자에 채용되기 시작한다. 우리는 ODS는 또한 안전하고 편리한대로 전임상 신약 개발 프로그램에서 성공적으로 사용될 수 있음을 제안구강 투여, 그리고 인도적인 대안.
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Protocol
설명 모든 절차는 남부 캘리포니아 대학의 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)에 의해 승인되었습니다.
1. 동물 취급 및 요법 이니
- 소개
- 마우스가 사육 조건에 적응하고 실험의 기술을 취급하는 것은 다음의 약물 관리 과정에서 스트레스를 감소 할 수 있습니다. 이 시간 동안, 체중과 각 마우스의 음식 섭취를 기록; 원하는 경우, 나중에 약물 독성 (옵션) 평가하기위한 비교의 비 침습적 포인트로서 사용될 수있다. 전자는 중량 계 약물 투여를 결정하는데 사용될 수있다.
주 : 일화의 습관화 기간의 길이가 상호 작용 실험자 동물의 수에 근거하여 결정되어야한다. 우리의 경험에서, C57BL / 6J 균주의 마우스는 문제가 우리의 전형적인 주일 동안 습관화 기간 내에보다 5 ~보다 사람 취급 habituating가 존재하는 것이 확인되었다. , 가능하면실험은 (들)도 이전 보고서는 냄새와 같은 새로운 자극을 나타냅니다으로 습관화 기간 (11)을 방해 할 수있다, 동물을 취급하기 전에 향수 로션, 비누, 향수를 사용을 자제하는 것이 좋습니다.
- 마우스가 사육 조건에 적응하고 실험의 기술을 취급하는 것은 다음의 약물 관리 과정에서 스트레스를 감소 할 수 있습니다. 이 시간 동안, 체중과 각 마우스의 음식 섭취를 기록; 원하는 경우, 나중에 약물 독성 (옵션) 평가하기위한 비교의 비 침습적 포인트로서 사용될 수있다. 전자는 중량 계 약물 투여를 결정하는데 사용될 수있다.
- 단계
- 이상에서 5 일 이전에 연구의 시작에 시작, 이후의 실험이 발생하는 방에 동물을 전송합니다.
- 단단히 꼬리의 중간을 잡고 조심스럽게 케이지에서 그리고 무게 보트에 동물을 올려 마우스의 무게를 기록한다.
- 이 꼬리 (12)의 말단 부분을 파악 할 때 발생할 수있는 degloving 부상을 방지하기로 제대로, 꼬리의 중간 / 근위 측면을 파악하기 위해 염두에 cagekeeping에서 해제되는 즉시 규모에 마우스를 놓습니다.
- 마우스가 안전하게 무게 보트에 배치 된 후 중량 값을 기록한다.
- RECOM 대한 음식의 질량을 녹음실험 13 중에 캡처 잠재적 독성 도움 기준선 음식 소비 레벨을 설정하기 위해, 연속 2 일 동안 수선.
먹이 바늘 2. 준비, 자당 솔루션 및 개별 ODS
- 실험을위한 준비로 스테인리스 위관 영양법 바늘을 살균 오토 클레이브를 사용한다. 필요하다면 2 바늘 / 그룹 및 1 추가 바늘을 준비하는 백으로 사용할 수 있습니다.
참고 :이 연구는 곡선 1.5 인치, 18 G를 이용, 바늘의 끝에서 2.25 mm 공 바늘을 공급 스테인레스 스틸. - (w / v)의 자당 용액을 4.25 %을 만들 자당의 0.85 g에 물 20ml를 추가합니다.
참고 : 자당의 평가 다른 낮은 용량에서 매개 변수에 따라 잠재적으로 14 사용될 수있다. - 직경 0.5 cm 인치 조각으로 표준 직사각형 테스트 스트립을 절단하여 각 동물의 구강 용해 스트립 (ODS)를 준비 우리시중에서 판매하는 단일 분기 인치 구멍 구멍을 뚫는을 보내고. 이 데모에 사용 된 직사각형의 테스트 스트립은 이버 멕틴의 6 밀리그램 (IVM)를 포함하도록 제조하고,이 크기로 잘라 때, 원하는 각 동물에 대한 10 ㎎ / ㎏ 용량에 근접 각 원형 조각에 0.21 mg을 투여을 (우리의 할당 된 용량 / 동물). 이 투여 량 / 농축 직사각형 스트립 전체 제형을 희석 및 / 또는 다른 크기로 스트립을 절단함으로써 조정될 수있다.
3. 약물 - 배달
- 이전 단계 1.1-1.2에서 설명한 바와 같이 가중치를 기록한다.
- 무게를 녹음 한 후, 금속 격자 케이지 위로 마우스를 이동합니다. 이 후, 지배적 인 엄지, 검지 손가락, 3 번째 손가락을 사용하여 조심스럽게 꼬리에 당깁니다. 이 마우스에 실수 그립 와이어 케이지 상단의 원인이 멀리 실험에서 몸을 스트레칭, 그 뒤쪽을 스트레칭합니다.
- 비-DO와 목의 목덜미를 잡고minant 엄지, 검지 손가락, 3 번째 손가락이 편안하게 안전 손잡이와 동물을 억제합니다.
참고 : 작은 손을 가진 실험은 또한 뒷면의 목덜미를 다시 끌어와 마우스의보다 안전한 유지를 얻기 위해, 동일한 손의 손가락 번째 4를 사용할 수 있습니다. 또한, 개인이 선호하는 약지 및 / 또는 새끼 손가락에 따라 같은 꼬리를 보호하는데 사용될 수 있지만은 이것은 12 불필요하다. - 수직 위치에 마우스를 잡으십시오.
- 주의 : 마우스의 점막 점막의 색을 관찰한다. 보라색 / 파란색 외관은 실험자가 너무 꽉 목덜미를 cinching하고 마우스가 숨을 쉴 수 없다는 것을 나타냅니다.
- 이 경우, 즉시 다시 아래로 금속 케이지 위에 마우스를 놓고는 동물을 억제하기 위해 다시 시도하기 전에 ~ 2 ~ 3 분을 휴식 할 수 있습니다.
- tastant 역할을 4.25 % 자당 용액에 위관 바늘의 전구 팁을 잠수함는 ODS에 접착.
- 경구 용해 스트립을 부착하는 위관 바늘의 전구 팁과 프리 컷 ODS 아래로 누릅니다.
- 콧 구멍 및 / 또는 입에 가까이 배치함으로써, 마우스의 ODS가 존재하고, 동물이 필름을 소비 할 수있다. 대안 ODS는 마우스 제비위한 혀에 직접 얇은 스트립을 배치하여 구강에 국소 적으로 전달 될 수있다.
- 감염의 확산을 방지하기 위해 약물 투여 세션 동안 바늘 중간 그룹을 교체합니다.
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Representative Results
다음 대표적인 연구에서, 소셜 음주는 이전 15 바와 같이 24 시간 두 병 선택 (TBC) 패러다임을 사용하여 모델링되었다. 요약하면, 마우스는 물을 포함하는 하나의 해결책 두 병에 대한 액세스를 가지고, 다른 하나는 10 % (v / v) 에탄올 수용액. 평균 10E (10 % 에탄올 / 90 % 물, v / v)의 흡기 그룹간에 유사하도록 주제이어서 약물 처리 군에 할당 하였다.
경구 위관 차량을 사용하여 관리 할 때 그림 1은 기본 설정 음주에 이버 멕틴 (IVM)의 효과를 보여줍니다. 이 파일럿 연구는 3 그룹을했다 : 각각 N / A, 위약, 더 위관 영양, 옥수수 기름 (차량) 위관 영양을 대표하지 IVM 및 IVM (10 ㎎ / ㎏, 옥수수 기름에 희석) 위관. 마우스 10 일, 2 주 동안 일주일에 5 일 연속 처리 하였다. 아래에서 볼 수있는 바와 같이, IVM 크게 10E의 난을 줄일 수 있었다위약 그룹에 비해 연구 걸쳐 ntake. N / A에 비해, 위약군 (~ 5g / kg)의 에탄올 섭취의 값이 훨씬 (비 gavaged N / A 군에 비해 48 % 이하)이 너무 낮고, 따라서 정확한 표현하지 않을 사회 마시는 행동 (~ 10-15g / kg)의, 또는 "모델". 위관의 절차와 관련된 미지의 요인이 음주 패러다임의 무결성을 위태롭게하는 데 성공 것을 의미한다.
도 2는 동일한 실험이어서 ODS 전달 시스템 (15)을 이용하여 수행 나타낸다. 상기 연구에서 투여 10 ㎎ / ㎏에 해당 없음 IVM 1) 더 경구 필름, 2) 키 라임 맛 구강 영화와 IVM (0.21 ㎎, 3) 키 라임 맛 경구 필름 :이 연구는 3 그룹을했다 )는 각각 제어, 위약과 IVM,라고. 마우스 20 일, 4 주간 주 5 일 연속 처리 하였다. 유의 diffe가 없었다ODS 및 위약 그룹은 IVM 그룹에 비해 다음 이루어질 수있는 유효한 제어를 나타내는 것을 나타내는 N / A 위약 처리 된 마우스와 에탄올 섭취를 알수. 이전 작품 13, 15와 일치, IVM은 상당히 일관 10E 섭취를 감소시켰다.
기술의 도시 적 표현은도 3에 도시되어있다.
그림 1. Gavaged 제어 마우스는 24 시간 TBC의 패러다임의 에탄올 섭취 수준 대표 유지할 수 없습니다. 남성 C57BL / 6J 마우스 10 일 (2 주 동안 일주일에 5 일 연속)에 대한 처리 하였다. 비 위관 N / A 군에 비해 위약군의 차량 위관 처리 현저히 48 %로 에탄올 섭취의 값을 변경. IVM 크게 비교 10E 섭취 감소되지만위약 위약군의 낮은 10E 섭취량 값은 연구 적절한 술 대조군 그룹의 유용성을 저하시키는 효과를 가질 수있는 연구에 제 혼란을 추가했다. 삽입 된 그래프는 10 일간의 치료를 통해 평균 10E 섭취를 보여줍니다. 값은 N에 대한 SEM ± 평균을 나타냅니다 = 6-8 마우스 / 그룹을. +++ P <위약에 비해 0.001, 및 *** P <N / A 대 0.001, 터키 사후 테스트. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2의 ODS 치료 IVM. 여성 C57BL / 6J 마우스 20 일 (4 주 동안 일주일에 5 일 연속)에 대한 처리 하였다. ODS 위약 치료는 validi을 유지하는, 비 - 처리 된 N / A 군에 대해 10E 섭취에 큰 영향을 없었다적절한 사회적 음주 제어와 같은 위약 ODS의 타이. IVM은 크게 위약 대조군과 비교 10E 섭취를 감소시켰다. 삽입 된 그래프는 20 일 치료를 통해 평균 10E 섭취를 보여줍니다. 값은 N에 대한 SEM ± 평균을 나타냅니다 = 6-8 마우스 / 그룹을. *** P <위약에 비해 0.001이, 터키 사후 테스트 ..이 그림이 들리 등. (15)에서 수정 된 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3. ODS 배달의 그림 표현. 절차의 사진 묘사. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
구강 투여는 잠재적으로 손상된 데이터 수집 및 동물 감소 1의 높은 비율을 초래 다양한 합병증과 연관되어 있습니다. 여기 경구 약물 전달하는 간단한 방법을 통해 마우스 (그리고 잠재적으로 다른 동물) 경구 용해 스트립 (ODS)을 통해 선택의 약물을 소비 용이하고 확실하게 할 수 도입된다. 특히,이 방법의 사용은 구강 투여에 안전하고 편리하며 인간 대안을 나타낸다.
구강 투여에 다른 현재의 대안은 다소 유망하지만, 등을 풍미하는 마우스에 사용되는 무능력, 또는 개별 환경 설정으로 약물 투여 연구와 관련된 요구 사항의 전체 범위를 덮고에서 그들을 배제 각종 제한과 관련된 약물은 적은 쉽게 구를 소비했다. 맛에 대한 개별 환경 설정 시간과 취향에 따라 변경 수있는 반면, ODS 중요 맛의 넓은 다양한 제형 화 될 수있다기본 설정은 다양한 변종과 종에 걸쳐 다를 수 있습니다.
적절한 동물 처리가이 기술의 핵심 구성 요소이다. 요법 이니 기간의 중요성을 강조, 주어진 마우스가 취급 특히 어린이나 익숙 경우 억제하기 어려울 수도 있음을 유의해야한다. 동물을 취급 친숙하고 실험자 (들)의 덜 두려워하게 될 때 마우스를 쥐고 어려움은 시간이 지남에 가라한다. 대표적인 결과에 예시 된 C57 마우스 변형 (대략 1-3 처리 세션 내에서) 상대적으로 신속 처리 절차에 길들 관찰되었다. 이 지속 기간은 다양한 종 및 균주간에 연기 수 있지만, 크게 확대 할 순응 시간 프레임을 가정 할 이유가 없다. 설치류 작업 초급 기술자 현탁보다 몇 초 동안 공중에 매달려 경우, 마우스는 degloving의 발전에 민감한 것으로 인식되어야꼬리 (12)의 부상. 가까운 확률 꼬리의 끝을 파악와 마우스의 중량뿐만 아니라, 손의 위치 결정이 발생이 증가 할 가능성은 손상을 일으킬. 이 프로토콜의 범위를 특정, 마우스가 금속 격자 케이지 상단에 배치, 또는 것이 필수적이다 약물 전달을위한 준비뿐만 아니라, 확장 케이지에서 전송되는 다른 장치입니다. 약물 전달 과정에서 구속은 프로토콜 내의 다른 중요한 단계입니다. ODS 소비 피사체 필름 소비 앞으로 기댈되는 경우, 마우스의 콧 구멍 및 / 또는 입 근처에 박막을 배치하여 발생할 수있다. 대안 ODS는 수동으로 마우스를 삼킬위한 혀에 직접 필름을 배치하여 구강에 국소 적으로 전달 될 수있다.
스트레스 성 파라미터의 평가를 수반 조사 표준 사람의 사용에 의해 혼동 될 수있다방법론이 프로토콜 간단한 조정에 도시 연간 억제 기술은 용이하게 억제 금지하는 연구를 수용 할 수있다. 이 수정 된 접근 방식에서, ODS는 동물이 소비하기위한 케이지에 직접 배치 할 수있다. 우리의 실험 파일럿 연구로부터 수집 화성이 가장 용이함을 증가시키기 위해, 단지 약물 전달 과정의 지속 시간 동안 모든 침구 / 중첩 재료없이 장에 동물을 배치함으로써 수행 될 수 있음을 나타내는 ODS하는 소비 시각적 실험자 (들)에 의해 모니터링 될 수있다. 또한, 그들은 새로운 식품 4의 초기 선천성 회피를 극복 할 수 있도록 동물이 ODS에 도입되는 시간 동안 트레이닝주기를 개시하는 것이 적절할 수도있다. 물론 상기 연구 그러나 이러한 과정이 용이하게 수행 할 수 없다고 판단 할 이유가없고, ODS 배달 구속없는 프로토콜을 최적화하기 위해 필요하다.
특히, 데이터의 재현성의 관점에서, ODS는 혀 또는 동물의 뺨에 부착 제제화 될 수있어 적절한 투약이 달성 보장 빨리 약물을 방출하기 위해 급속 경구 붕해 설계된. 그리고 ODS 투여, 위관과 동물의 다른 침습성 불쾌한 경험에 대한 필요성이 제거된다. 뿐만 아니라이보다 인간이지만, 또한 실험 변수로 응력의 효과를 최소화한다. 그것은 번째 유의해야ODS 및 방법에서 추가로 ODS 추가 치료를위한 확장 된 바와 같이, 상기 시험 화합물의 약동학을 개선 할 수 많은 새로운 제조 공정에서와 같이, 최적화 될 수있다. 지적해야 하나의 제한은 ODS의 개발이 개발의 초기 단계에 있다는 사실에 관하여. tastant / ODS 플랫폼을 통해 다른 물리 화학적 특성 약물의로드에 관한 문제는이 기술의 다양성과 일반화에 대한 도전 남아있다. 이 진행중인 조사의 영역입니다.
제안 된 기법은 단기 및 장기 전임상 동물 실험에서 사용하기 위해 동물 (예를 들어, 개)을 의약품의 전달을 위해 채택 될 수있는 간단하고 새로운 기술이다. ODS를 통한 약물 전달은 정제, 캡슐, 액체, 분말, 젤 및 구강 투여와 같은 기존의 전통적인 방식에 비해, 새로운 빠르고, 편리하고 인도적인 접근 방식을 나타냅니다.
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Disclosures
DD는이 방법에 공동 발명자로 특허를 출원 및 만성 동물 실험 (로 Fast-를 사용하여 실험 동물에서 약 능동태의 구강 배달이 기술은 잘 알려진하고 쉽게 사용할 수 있도록 과학위원회와이 방법을 공유에 관심이있다 구강 필름을 용해 (데이비스, 공동 발명자, 특허 출원 2014년 6월 23일 출원).
다른 경쟁 금융 이익은 언급되지 않습니다.
Acknowledgments
저자는 기술적 인 작업 제이미 투이을 인정하고 싶습니다. UL1TR000130 (DLD), AA022448 (DLD) 및 약국의 USC 학교 - 연구 SC CTSI NIH / NCRR / NCATS는 부여에 의해이 작품은 부분적으로 지원되었다. 또한, IVM을 포함하는 빠른 용해 경구 용 필름은 친절하게 치료 제약 (옥스 나드, CA)에 의해 제공되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Orally Dissolving Strip | Cure Pharmaceutical | Available upon special request. Alternatively, ODS may also be prepared in-house. | |
| Gavage Feeding Needle | VWR | 7912 | Our rodent studies utilized a 18 gauge feeding needle. This size may need to be adjusted for use in other mammilian species. |
| Sucrose | Sigma Aldrich | S0389-500G |
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