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Artigo de investigação

O impacto dos polimorfismos dos genes CYP3A4, COMT V158M e OPRM A118G na eficácia do sufentanil na analgesia de parto

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⸱

DOI:

10.3791/69160

⸱

16 de setembro de 2025

 ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, Department of Obstetrics and Gynecology, Women and Children's Hospital, School of Medicine, Xiamen University, 2Department of Cardiovascular Surgery, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, School of Medicine, Xiamen University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Aqui, apresentamos um método para avaliar o impacto dos polimorfismos CYP3A4, COMT V158M e OPRM1 A118G na eficácia do sufentanil e nos resultados maternos durante a analgesia de parto, permitindo que a análise farmacogenética oriente o tratamento personalizado da dor.

Resumo

Polimorfismos genéticos no CYP3A4, COMT V158M e OPRM A118G podem influenciar a resposta analgésica, a regulação hemodinâmica e a recuperação pós-parto, enquanto a paridade afeta os resultados do trabalho de parto e os eventos adversos. Este estudo investigou como esses genótipos e paridade afetam os resultados maternos e neonatais, a duração do trabalho de parto, o controle da dor e as complicações pós-parto em 380 gestantes estratificadas por genótipo. Foram coletados dados sobre características basais, duração do trabalho de parto, escores de dor EVA e eventos adversos pós-parto, e indicadores de segurança como pressão arterial, frequência cardíaca, desfechos fetais e escores de Apgar foram analisados. As associações entre paridade e respostas pós-parto foram exploradas usando modelos univariados e de regressão logística. As variáveis basais foram amplamente comparáveis entre os genótipos, exceto por um IMC mais alto no grupo CYP3A4 CT / TT. O consumo de sufentanil foi significativamente maior nos portadores do CYP3A4 CT/TT e OPRM A118G GA/GG, embora a duração do trabalho de parto não tenha diferido entre os genótipos. Os portadores de OPRM A118G GA/GG também apresentaram maior incidência de febre (P = 0,016) e maiores reduções na pressão arterial após a intervenção (P < 0,001), embora todos os grupos tenham obtido alívio semelhante da dor. Os multíparas apresentaram menor retenção urinária (P = 0,005), mas mais prurido (P = 0,011), e a regressão logística confirmou menores reduções na pressão arterial sistólica (OR = 1,049, P = 0,001) e menor risco de prurido (OR = 0,326, P = 0,01) neste grupo. Embora os genótipos CYP3A4, COMT e OPRM A118G não tenham influenciado amplamente os resultados maternos ou neonatais, os portadores de CYP3A4 CT / TT e OPRM A118G GA / GG necessitaram de doses mais altas de sufentanil e exibiram respostas hemodinâmicas específicas do genótipo, enquanto a paridade foi associada a perfis distintos de eventos adversos e alterações na pressão arterial. Esses achados destacam a relevância dos polimorfismos genéticos e da paridade na orientação da assistência personalizada no pós-parto.

Introdução

A dor do parto está entre as formas mais graves de dor que uma mulher pode experimentar. O manejo eficaz da dor é crucial, não apenas para o conforto, mas também para reduzir o estresse e o sofrimento psicológico associados 1,2. O controle inadequado da dor do parto pode desencadear mudanças nos hormônios maternos, como catecolaminas e endorfinas, que podem diminuir os limiares de dor e aumentar a ansiedade em relação ao parto. Esse aumento da sensibilidade à dor pode induzir reações emocionais adversas significativas tanto na mãe quanto no feto, resultando potencialmente em trauma 3,4. Portanto, o alívio da dor é uma prioridade para muitas mulheres em trabalho de parto. A analgesia peridural continua sendo um dos métodos mais eficazes e amplamente utilizados para o alívio da dor do parto, com opioides intravenosos e opções não farmacológicas fornecendo abordagens alternativas em condições específicas 5,6.

O controle da dor do parto é um desafio considerável para a medicina moderna. Uma variedade de estratégias farmacológicas e não farmacológicas está disponível para aliviar a dor do parto em mulheres grávidas7. O sufentanil, um opioide de ação moderada, é frequentemente administrado por via peridural para analgesia de parto 8,9,10. Embora a dosagem seja normalmente guiada por fatores como idade, peso e experiência clínica, as respostas individuais ao sufentanil podem variar muito. As doses padrão podem ser insuficientes para algumas mulheres, enquanto outras podem apresentar efeitos adversos como contrações enfraquecidas, trabalho de parto prolongado ou depressão respiratória11,12. A analgesia de parto eficaz não apenas alivia a dor materna, mas também reduz as taxas de parto cesáreo, hemorragia pós-parto, depressão pós-parto e asfixia neonatal.

Os polimorfismos OPRM1 A118G, CYP3A4 e COMT V158M estão associados a variações individuais na resposta ao sufentanil. O sufentanil, um potente opioide sintético, é metabolizado principalmente pela enzima hepática CYP3A4 da família do citocromo P45013,14. A presença do alelo G no OPRM1 A118G está ligada a menores limiares de dor e tolerância, sugerindo seu papel significativo nas diferenças individuais na percepção da dor. Especificamente, as mutações do alelo 118G podem aumentar a sensibilidade à dor e diminuir a tolerância, destacando as contribuições genéticas para a variabilidade da resposta à dor15. Variantes no CYP3A4, particularmente o alelo CYP3A4 * 1G, correlacionam-se com a redução do consumo de sufentanil devido à diminuição da atividade enzimática16 , 17 , 18 . A frequência dessa variante varia consideravelmente de acordo com a raça, observada em 18,8%-27,9% das populações chinesas versus 7,9% em caucasianos19. Embora o CYP3A4 * 1B seja prevalente (até 45% em afro-americanos), ele não afeta o metabolismo do substrato do CYP3A4. O polimorfismo COMT V158M influencia o metabolismo da dopamina, com o alelo Met ligado ao aumento dos níveis de dopamina, potencialmente aumentando as funções executivas do córtex pré-frontal20.

As variações genéticas têm o potencial de afetar a segurança e a eficácia dos medicamentos, alterando as vias metabólicas e as afinidades de ligação ao receptor. No entanto, a influência dos polimorfismos OPRM1 A118G, COMT V158M e CYP3A4 na eficácia da analgesia peridural com sufentanil durante o trabalho de parto em populações chinesas permanece inexplorada. Este estudo busca avaliar se esses polimorfismos genéticos podem servir como marcadores preditivos da resposta analgésica, fornecendo assim uma estrutura teórica e prática para a dosagem individualizada de sufentanil na analgesia peridural de parto.

Em comparação com a dosagem empírica tradicional, que depende principalmente da idade, peso corporal ou experiência do médico, uma abordagem farmacogenética oferece a vantagem de adaptar a administração de sufentanil ao histórico genético do paciente. Essa estratégia tem o potencial de reduzir a dosagem ineficaz, minimizar os efeitos adversos e melhorar a segurança materno-fetal, prevendo as necessidades analgésicas com mais precisão do que os métodos padrão ou protocolos alternativos.

No entanto, a aplicabilidade clínica da dosagem farmacogenética deve ser considerada em contextos específicos. O teste genético pode não ser viável em ambientes urgentes devido a restrições de tempo e custo, e as frequências alélicas diferem entre as populações, limitando a generalização dos achados. Portanto, essa abordagem é mais adequada para casos eletivos ou de alto risco em que a genotipagem pré-parto está disponível e para populações nas quais polimorfismos relevantes ocorrem em frequências clinicamente significativas.

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Protocolo

Os reagentes e equipamentos utilizados neste estudo estão listados na Tabela de Materiais.

1. Desenho do estudo, local e seleção dos participantes

Este estudo observacional prospectivo investigou os efeitos dos polimorfismos genéticos OPRM1 A118G, COMT V158M e CYP3A4 na segurança e eficácia do sufentanil para analgesia de parto. As participantes foram recrutadas entre mulheres de 18 a 45 anos com gestações cefálicas únicas sem complicações entre 37 e 42 semanas de gestação, que receberam analgesia de parto na instituição do estudo de 1º de setembro de 2020 a 31 de dezembro de 2023. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque, e o protocolo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do Hospital de Maternidade e Saúde Infantil de Xiamen (Aprovação nº. KY-2019-056), e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes.

  1. Critérios de inclusão
    Os critérios de inclusão foram: idade materna entre 18-45 anos; Idade gestacional 37-42 semanas; Gravidez única com apresentação cefálica; Estado físico ASA I ou II.
  2. Critério de exclusão:
    Os critérios de exclusão foram: gestações multifetais; Insuficiência hepática ou renal significativa; Distúrbios hipertensivos da gravidez; Infecção intrauterina; História de abuso de substâncias ou síndromes de dor crônica; Uso recente de hemoderivados ou inibidores da monoamina oxidase; Contra-indicações à anestesia peridural.

2. Procedimento de anestesia peridural para analgesia de parto

  1. Preparação
    A identidade do paciente, o histórico médico e o consentimento informado foram verificados. O equipamento necessário, incluindo agulha Tuohy 16 G, cateter peridural, ropivacaína, sufentanil e sistema PCEA, foi preparado.
  2. Inserção de agulha e punção peridural
    O paciente foi posicionado adequadamente, na postura lateral esquerda. O espaço intervertebral L3-L4 foi localizado pela palpação da crista ilíaca. A agulha Tuohy 16 G é inserida e a técnica de perda de resistência é usada para identificar o espaço peridural.
  3. Confirmação do espaço peridural e colocação do cateter
    Uma vez perdida a resistência, avance o cateter peridural. Aspire o cateter para confirmar a colocação correta; nem sangue nem LCR devem ser aspirados. A resistência do cateter é verificada para confirmar o posicionamento adequado.
  4. Administração em bolus e monitoramento da eficácia do bloqueio
    Um bolus de 6-15 mL de ropivacaína a 0,08% com 0,3 μg/mL de sufentanil foi injetado. Esperava-se que o alívio da dor começasse dentro de 10 a 15 minutos, momento em que a eficácia é avaliada em termos de alívio da dor e bloqueio motor. Se o bloqueio for inadequado ou incompleto, a dose ou a taxa de infusão são ajustadas.
  5. Infusão contínua e uso de PCEA
    Uma infusão contínua foi iniciada a uma taxa de 8 a 12 mL / h. O sistema PCEA foi ajustado com a dose em bolus e o intervalo de bloqueio apropriados (por exemplo, 6-8 mL com um bloqueio de 10 minutos).
  6. Monitoramento pós-procedimento
    O monitoramento contínuo foi realizado para possíveis efeitos adversos, como hipotensão, bradicardia, pressão arterial, febre e prurido. A taxa de infusão ou as configurações de PCEA são ajustadas com base no feedback do paciente e nos níveis de dor21.

3. Genotipagem e controle de qualidade

  1. Coleta de amostras e extração de DNA
    Amostras de sangue venoso periférico (5-6 mL) foram coletadas de cada participante antes da administração da analgesia de parto, usando tubos de coleta tratados com anticoagulante. As amostras foram imediatamente armazenadas a -80 °C até a extração do DNA. O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue total usando um kit comercial de extração de DNA, seguindo o protocolo padrão do fabricante. A concentração e a pureza do DNA foram avaliadas por espectrofotometria (por exemplo, medindo a proporção A260 / A280).
  2. Sequências de primers para genotipagem
    A genotipagem dos polimorfismos OPRM1 A118G, COMT V158M e CYP3A4 foi realizada por reação em cadeia da polimerase (PCR) acoplada à reação de detecção de ligase (LDR). Primers específicos para cada polimorfismo foram projetados e sintetizados de acordo com as sequências publicadas. CYP3A4*1G (rs2242480) primers incluídos para frente: ATCACTAGCACATCATTTGGAG-, reverso: GGGGATTTGAGGGGCTTCACTTA. OPRM1 A118G (s1799971) primers incluídos para frente: GGTCAACTTGTCCCACTTAGATCG, reverso: GGTGCATAGAGGGTTGATGAGTAC. COMT V158M (rs4680) primers incluídos Reverso: para frente: TCGAGATGTTTTCAGAGCATGG, reverso: GATGGTGGATTTCGCTGGC.
  3. Condições de reação em cadeia da polimerase (PCR)
    As reações de PCR foram realizadas em um volume de 15 μL contendo 3 μL de tampão 10×, 0,5 μL de mistura dNTP, 1 μL de molde de DNA (20-50 ng/μL), 10 μM de cada primer, 0,3 μL de Taq DNA polimerase e água destilada. As condições de ciclagem térmica consistiram em uma desnaturação inicial a 95 °C por 5 min, seguida por 35 ciclos de 94 °C por 20 s, 55 °C por 20 s e 72 °C por 40 s, com uma etapa final de extensão.
  4. Condições de reação de detecção de ligase (LDR)
    Para LDR, foi preparada uma mistura de reação de 10 μL contendo 3 μL de produto de PCR, 1 μL de tampão 10× Taq DNA ligase, 0,125 μL de Taq DNA ligase (40 U/μL) e 10 μM. As condições de ciclagem incluíram 30 ciclos de 94 ° C por 20 s e 58 ° C por 90 s, seguidos por uma desnaturação final a 95 ° C por 3 min e armazenamento a 4 ° C22.
  5. Análise de genotipagem e controle de qualidade
    Os resultados da genotipagem foram obtidos por sequenciamento dos produtos de PCR purificados usando um sequenciador de DNA de eletroforese capilar (um modelo específico e fabricante são detalhados na Tabela de Materiais). A purificação foi realizada usando um kit comercial de purificação por PCR de acordo com as instruções do fabricante. A comparação de sequências e a análise de SNPs foram realizadas usando o software GeneMarker. O software foi usado para alinhar leituras de sequência bidirecionalmente, identificar locais polimórficos e chamar genótipos com base em padrões de pico. Dois pesquisadores independentes revisaram manualmente todas as chamadas de genótipo para garantir a precisão.
    As medidas de controle de qualidade incluíram a verificação da consistência da herança mendeliana em trios familiares, o cálculo das taxas de chamada de genotipagem, a avaliação do equilíbrio de Hardy-Weinberg para cada polimorfismo usando testes exatos e a determinação de frequências de alelos menores. Essas análises foram realizadas por meio do software Haploview (versão 4.2). SNPs desviando-se do equilíbrio de Hardy-Weinberg (P < 0,01) ou com taxas de chamada abaixo de 95% foram excluídos de análises posteriores23.

4. Coleta de dados

A intensidade da dor foi avaliada usando a Escala Visual Analógica (EVA) em vários momentos: 0 min, 5 min, 10 min, 15 min e 20 min após a administração de sufentanil. Os sinais vitais maternos e os padrões de frequência cardíaca fetal (FCF) foram monitorados continuamente, e parâmetros de segurança, como escores de Apgar, foram registrados.

5. Análise estatística e visualização

  1. Métodos estatísticos
    Para variáveis contínuas, foram utilizadas médias ± DP para dados com distribuição normal, enquanto medianas e intervalos interquartis (IIQ) foram utilizados para dados com distribuição não normal. As variáveis categóricas foram analisadas por meio do teste qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher. As comparações das características maternas entre os grupos de genótipos foram feitas usando testes t independentes ou testes não paramétricos, conforme apropriado. O pareamento de escore de propensão foi usado para ajustar fatores de confusão, como idade materna, IMC e paridade. A ANOVA de medidas repetidas foi usada para analisar dados longitudinais em vários pontos de tempo, incluindo pontuações EVA, duração do trabalho de parto e sinais vitais maternos. A significância estatística foi definida como um valor de p bilateral < 0,05.
  2. Análise multivariada de desfechos clínicos
    Para analisar a relação entre as variáveis clínicas e os desfechos fisiológicos, foi realizada regressão logística multivariada por meio de software estatístico. Esta análise avaliou associações entre paridade, alterações da pressão arterial sistólica (PAS) e a incidência de prurido. Conforme mostrado na Tabela 1, a multiparidade foi significativamente associada a uma menor redução na PAS durante os primeiros 15 minutos (odds ratio [OR] = 1,049, intervalo de confiança de 95% [IC]: 1,020-1,079, P = 0,001). Por outro lado, o prurido foi inversamente associado à multiparidade (OR = 0,326, IC 95%: 0,838-13,696, P = 0,01), indicando que os indivíduos multíparas eram menos propensos a apresentar prurido. Esses achados sugerem que a paridade influencia a estabilidade hemodinâmica pós-procedimento precoce e o desenvolvimento de sintomas adversos, enfatizando a necessidade de considerar a paridade na assistência clínica pós-parto.

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Resultados

Informações gerais
Uma representação esquemática da estrutura do estudo é apresentada na Figura 1. Um total de 380 participantes elegíveis foram identificados. A idade média (DP) foi de 30,49 ± 3,87 anos para o grupo CYP3A4 CC, 30,44 ± 3,68 anos para o grupo CYP3A4 CT/TT, 30,53 ± 3,95 anos para o grupo COMT GG, 30,40 ± 3,62 anos para o grupo COMT GA/AA, 30,70 ± 3,89 anos para o grupo OPRM1 A118G AA e 30,30 ± 3,73 anos para o grupo OPRM1 A118G GA/GG, sem diferenças signif...

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Discussão

Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos dos genótipos CYP3A4, COMT V158M e OPRM nos resultados maternos e infantis, duração do trabalho de parto, reações adversas pós-parto e escores de dor na escala visual analógica (VAS) em 380 mulheres grávidas. Os principais achados indicam que, embora os fatores demográficos tenham sido geralmente comparáveis entre os grupos, as mulheres com o genótipo CYP3A4 CT/TT apresentaram níveis mais altos de IMC pré-gestacional e pré-natal do que...

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Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Agradecimentos

Nenhum.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Todos os dados gerados neste estudo foram amplamente discutidos e apresentados no Arquivo Suplementar 1.

CONTRIBUIÇÃO DO AUTOR:
Huiqiong Huang, Yunhong Zhang e Junxiang Jia contribuíram igualmente para este trabalho. Huiqiong Huang e Yunhong Zhang foram responsáveis pelo desenho e planejamento do estudo, coleta e entrada de dados, bem como análise e pesquisa da literatura. Junxiang Jia contribuiu para a coleta de dados, análise estatística e interpretação dos dados. Zhuanghui Zhu supervisionou o estudo, contribuiu para o desenho do estudo e interpretação dos dados e forneceu apoio financeiro. Todos os autores estiveram envolvidos na preparação do manuscrito e na aprovação final.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Cateter de polietileno de calibre 16Smiths Médico504-009Usado para intubação traqueal em ratos
Agulha Tuohy de calibre 17B. Braun331090Usado para punção peridural em L3-L4
Anexina V-FITCBD Biociências556547Usado na detecção de apoptose com citometria de fluxo
Sequenciador de DNA de eletroforese capilarBiossistemas Aplicados3730XLUsado para sequenciar produtos de PCR para genotipagem
Colagenase Tipo IIWorthingtonLS0041760,2%, para digestão enzimática do tecido cardíaco
Kit de extração de DNAQiagen69504Extrai DNA genômico de amostras de sangue total
Citômetro de fluxo (488 nm)BD Biociências342940Usado para detectar células marcadas com anexina V-FITC/PI
GeneMarker SoftwareSoftGeneticsGM2024Usado para análise de SNP e chamada de genótipo
Software Gráfico GenéricoGraphPadv9.5Usado para visualização de dados estatísticos
Haploview SoftwareInstituto Amplov4.2Usado para equilíbrio de Hardy-Weinberg e análise LD
Bomba de infusãoSmiths MédicoCADD-5700Usado para infusão epidural contínua de medicamentos
LidocaínaNão especificadoNão especificado0,8%, dose de teste de 3 ml para bloqueio de teste peridural
Sutura de nylon (8-0)ÉticaW9823Usado para ligadura da artéria coronária LAD no modelo MIRI
Sistema PCEAB. Braun331090Sistema de analgesia peridural controlado pelo paciente
Kit de purificação PCROmega Bio-TekD2500-01Purifica os produtos de PCR antes do sequenciamento
Pentobarbital de SódioMerck1.46005Solução a 3%, 50 mg/kg para anestesia de ratos
Tubulação de polietilenoBecton Dickinson431432Usado para criar ligadura coronária reversível
Iodeto de propídio (PI)Sigma-AldrichPág. 4170Usado em 5 µ g/ml para detecção de apoptose
ProteaseSigma-AldrichPág. 51470,1%, usado com colagenase para digestão de tecidos
RopivacaínaNão especificadoNão especificadoConcentração de 0,08% para analgesia de parto
Software EstatísticoIBM SPSSv29.0Usado para RM-ANOVA, regressão logística e PSM
SufentanilNão especificadoNão especificadoUsado para analgesia de parto peridural (0,3 µ g/ml)
Taq DNA LigaseBiolabs da Nova InglaterraM0208LUsado na reação LDR para genotipagem
Taq DNA PolimeraseTakaraRR001AUsado na amplificação por PCR para genotipagem

Referências

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