Обобщенные психофизиологического взаимодействия (PPI) анализ памяти связанных подключения в отдельных лиц на генетического риска для болезни Альцгеймера
November 14th, 2017
Эта рукопись описывает способы реализации психофизиологического взаимодействия анализ, чтобы выявить задачи зависимые изменения в функциональной связи между выбранным семян региона и вокселей в других регионах мозга. Анализ психофизиологического взаимодействия является популярным методом для изучения задач воздействие на мозг подключения, отличается от традиционных одномерных активации эффектов.
Общая цель этого анализа состоит в том, чтобы определить связанные с памятью контекстно-зависимые изменения функциональной связи между областями гиппокампа и остальной частью мозга. Этот метод может помочь ответить на ключевые вопросы в области когнитивной нейронауки, например, как изменяется функциональная связность в ответ на конкретные когнитивные требования в рамках экспериментальной задачи. Основное преимущество этой методики заключается в том, что она позволяет исследователям проверять конкретные гипотезы относительно функциональной связи ключевых областей мозга во время выполнения когнитивной задачи.
В этот эксперимент должны быть включены люди в возрасте 55 лет и старше с когнитивными нарушениями, которые были генотипированы по аллелю риска болезни Альцгеймера аполипопротеину Е эпсилон за четыре до начала эксперимента, проверить субъектов на безопасность МРТ и получить информированное согласие. Используйте систему МРТ с магнитолой три Тесла для получения данных визуализации всего мозга. Для функциональной визуализации собирайте осевые срезы с помощью последовательности эхо-планарной визуализации, выполняя задачу на несвязанную словесно-ассоциативную память.
Для облегчения регистрации функциональных изображений также можно получить аксиальные срезы Т2-взвешенных компланарных структурных изображений. Для структурной визуализации с высоким разрешением собирайте осевые срезы с помощью взвешенной 3D-последовательности T1. После того, как визуализация будет завершена для всех участников, настройте этапы предварительной обработки и общую линейную модель первого уровня с помощью инструмента экспертного анализа FSL FMRI (FEAT) для первого участника.
На вкладке «Данные» нажмите «Выбрать 4D-данные» и перейдите к файлу с коррекцией движений и извлечением мозга. Установите TR в соответствии с функциональной последовательностью и используйте фильтр высоких частот по умолчанию. Теперь на вкладке «Предварительная статистика» нажмите «Нет» в разделе «Коррекция движения» и снимите флажок «BET извлечение мозга».
Введите пять миллиметров, чтобы установить полное полумаксимальное ядро Гаусса для пространственного сглаживания. Затем нажмите кнопку Полная настройка модели и создайте файлы времени выполнения задачи, обозначающие начало и смещение этапов задачи. Добавьте их в GLM, выбрав формат с тремя столбцами и перейдя к соответствующему текстовому файлу.
Включите один для этапа кодирования задачи и один для этапа извлечения. Для свертки выберите опцию Double-Gamma HRF. Затем используйте выходные данные инструмента MCFLIRT для создания шести текстовых файлов с одним столбцом, описывающих коррекцию движения, выполненную на каждом объеме в наборе данных.
Выберите Полная настройка модели и добавьте параметры и их временные производные в качестве независимых переменных, или EV, в GLM. Для каждого EV движения выберите «Пользовательский» для базовой формы, «Нет» для свертки и временного заполнения. Теперь перейдите на вкладку «Статистика» в программном обеспечении и выберите выходные данные инструмента «Выбросы движения FSL» в разделе «Добавить дополнительные искаженные электромобили».
Теперь на вкладке Регистрация отметьте Расширенное функциональное изображение и Основное структурное изображение для двухэтапной регистрации. Выберите участников копланарного Т2-взвешенного структурного сканирования для первого шага регистрации функционала к структурным данным. Выберите шесть степеней свободы во втором выпадающем списке.
На следующем шаге зарегистрируйте Т2-взвешенное изображение в Т1-взвешенном MP-RAGE с высоким разрешением, выбрав в раскрывающемся списке регистрацию на основе границ. Наконец, зарегистрируйте структурные данные с высоким разрешением в стандартном шаблоне MNI 152, выбрав 12 степеней свободы и линейное преобразование. Перед настройкой модели психофизиологического взаимодействия сначала загрузите данные препроцесса в программное обеспечение FSL FEAT.
Выберите шумоподавленное изображение в качестве входного файла. На вкладках «Предварительные характеристики» установите для параметров «Коррекция движения» и «Извлечение мозга» значение «Нет». Не выполняйте временную фильтрацию или пространственное сглаживание.
Затем на вкладке Статистика выберите Полная настройка модели, а на вкладке Электромобили добавьте все переменные из моделирования первого уровня, включая коррекцию движения, матрицу путаницы из выбросов движения FSL и время выполнения задач. Включите EV для физиологического течения времени от семени в качестве ковариаты, не представляющей интереса. Затем создайте условия PPI, выбрав «Взаимодействие» в меню «Базовая форма», и выберите начальное время курса EV и одну задачу EV. Для опции Сделать ноль выберите Центр для переменных задачи и Среднее для курса начального времени EV. Теперь на вкладке Контрасты и F-тесты смоделируйте следующие конкретные эффекты, введя один из них в соответствующие ячейки EV.
Фаза задачи кодирования, фаза задачи извлечения, время затравки, PPI зарождения и кодирования и PPI затравки и извлечения. Наконец, введите отрицательный единицу, чтобы смоделировать отрицательные PPI для каждой фазы задачи. Используйте программные средства статистического параметрического картографирования для выполнения сравнений на уровне групп.
Начните с выбора Указать второй уровень, а затем выберите Двухвыборочный Т-критерий в разделе Проектирование. Перейдите в каталог с параметрами оценки изображений для первой группы и выберите их. Затем добавьте изображения для второй группы и запустите это сравнение, нажав кнопку «Воспроизвести».
Теперь вернитесь в главное окно. Выберите Оценка и перейдите к SPM. mat, созданный на предыдущем шаге для запуска оценки модели.
Затем на вкладке Результаты выберите Определить новый контраст. Выберите T-контраст и введите одно отрицательное значение в поле Контраст для носителей APOE-4 больше, чем для ненесущих APOE-4, затем нажмите OK. Наконец, запустите сравнение контрастов групп, как показано ниже. Выберите «Нет» для параметра «Применить маскировку», а затем вручную установите пороговое значение на уровне вокселов и минимальный размер кластера в соответствии с выходными данными программного обеспечения AFNI 3dClustSim.
Введите отрицательное значение единица один для ненесущих APOE-4 больше, чем для носителей APOE-4. В рамках группового обобщенного психофизиологического анализа взаимодействия было выявлено значительное снижение функциональной связности у носителей APOE-4 зеленого цвета как для условий задачи, так и для субрегионов гиппокампа. У APOE-4, не являющихся носителями, красный, значительное снижение функциональной связности наблюдалось только с задним гиппокампом во время кодирования.
В ходе извлечения значимые различия между носителями APOE-4 и неносителями были обнаружены в левой надмаргинальной извилине, темно-синей, правой надмаргинальной угловой связи, оранжевой, а также в правой предклинье, фиолетовой. Пиковая координата для каждого кластера указывается в пространстве MNI. Здесь контрасты оценок параметров из каждого кластера построены по группам.
Красные линии указывают на ноль и указывают на то, что у носителей снижена функциональная связь с передним гиппокампом в этих областях во время извлечения. Полоса внутри блоков представляет медиану, в то время как верхний и нижний края блоков представляют первый и третий квартили соответственно. После своего развития этот метод проложил путь функциональным нейровизуализаторам к исследованию динамических связностей, связанных с задачами, у людей.
Это включает в себя как здоровые когорты, так и когорты пациентов, а также лиц с повышенным генетическим риском заболевания, как мы описываем здесь. После просмотра этого видео у вас должно сложиться хорошее понимание того, как использовать анализ ИПП для проверки контекстно-зависимых изменений функциональной связи между интересующей вас областью исходного кода и остальной частью мозга.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Обзор
Этот манускрипт описывает психофизиологический анализ взаимодействия, направленный на выявление зависимых от контекста изменений в функциональной связности между гиппокампом и другими областями мозга, связанных с памятью. Этот метод особенно полезен для исследования того, как функциональная связность меняется в ответ на когнитивные задачи.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Когнитивная нейронаука
- Функциональная связность
- Анализ психофизиологического взаимодействия
Фон
- Функциональная связность относится к времевой корреляции между пространственно удалёнными нейрофизиологическими событиями.
- Анализ психофизиологического взаимодействия помогает понять влияние задач на соединения мозга.
- Эта техника позволяет исследователям проверить конкретные гипотезы, касающиеся связей между областями мозга.
- Это особенно важно для изучения популяций с когнитивным ухудшением.
Цель исследования
- Выявить изменения в функциональной связности, связанные с памятью.
- Исследовать, как когнитивные задачи влияют на связность между гиппокампом и другими областями мозга.
- Предоставить представление о нейронных механизмах, лежащих в основе когнитивного ухудшения.
Используемые методы
- Были включены участники в возрасте 55 лет и старше с когнитивным ухудшением.
- Исследовались для безопасности МРТ и дали информированное согласие.
- Для получения данных МРТ целого мозга использовалась трехтесла МРТ-система.
- Функциональное сканирование включало сбор аксиальных срезов с использованием последовательности эхопланарного имэйджинга во время выполнения задачи на память.
Основные результаты
- Наблюдались зависимые от задач изменения в функциональной связности.
- Определенные области мозга показали измененные паттерны связности в ответ на когнитивные задачи.
- Результаты способствуют пониманию нейронной основы когнитивного ухудшения.
- Результаты подтверждают полезность анализа психофизиологического взаимодействия в исследованиях когнитивной нейронауки.
Выводы
- Анализ психофизиологического взаимодействия эффективен для изучения изменений в функциональной связности.
- Этот метод может улучшить наше понимание когнитивных процессов в пожилых популяциях.
- Будущие исследования могут опираться на эти результаты для изучения вмешательств в когнитивном ухудшении.
Часто задаваемые вопросы
Executive Industry Relevance
Understanding context-dependent functional connectivity changes in memory-related brain networks provides mechanistic insights into early Alzheimer's disease risk, supporting target validation in preclinical neuropsychiatric programs. Generalized PPI analysis enables hypothesis-driven interrogation of hippocampal circuitry during encoding and retrieval phases, offering a translational bridge from genetic risk to functional network de-risking. This approach enhances predictive confidence in identifying disease-relevant systems prior to lead identification efforts.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates task-dependent hippocampal connectivity changes to clarify functional relationships in memory circuits relevant to APOE-4 risk.
- Operational Value: Enables group comparisons between genetic risk carriers and non-carriers to de-risk target hypotheses.
- Predictive Value: Reveals context-specific connectivity alterations not captured by univariate fMRI analysis, supporting mechanistic hypothesis generation.
Screening & Assay Development
- Assay Readiness: Standardized fMRI acquisition and preprocessing workflows support reproducible measurement of PPI effects across cohorts.
- Quantitative Output: Generates parameter estimates for encoding and retrieval phases, enabling statistical comparison of connectivity changes.
- Scalability: Compatible with group-level analysis pipelines for cross-sectional or longitudinal studies in at-risk populations.
Translational & Preclinical Research
- Disease Relevance: Links APOE-4 genotype to altered hippocampal connectivity during memory task phases, aligning with early pathophysiological models.
- Translational Continuity: Supports progression from genetic risk assessment to functional network biomarkers in preclinical validation.
- Mechanistic De-risking: Clarifies whether observed connectivity changes are task-specific, reducing ambiguity in target engagement interpretation.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum by linking genetic risk stratification to functional network assessment, informing early go/no-go decisions in neuropsychiatric target programs.
- Discovery Biology: Tests hypotheses about how cognitive demands modulate hippocampal connectivity in genetically defined cohorts.
- Screening: Enables standardized, reproducible measurement of context-dependent connectivity changes as a functional assay readout.
- Analytics: Produces contrast-based parameter estimates for PPI effects, supporting statistical comparison across groups and conditions.
- Translational Research: Connects genetic risk to functional network alterations, supporting biomarker alignment in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable fMRI analysis framework for studying task-dependent connectivity in diverse CNS populations.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides mechanistic insight into memory network dysfunction in APOE-4 carriers, reducing ambiguity in target validation.
- Operational Value: Offers standardized preprocessing and modeling steps for reproducible PPI analysis across sites and studies.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by identifying early functional network changes linked to genetic risk.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of targets based on mechanistic connectivity data in disease-relevant systems.
Implementation Considerations
- Expertise in fMRI preprocessing, GLM modeling, and PPI analysis using tools such as FSL FEAT or SPM.
- Access to 3T or higher MRI systems with EPI and structural sequencing capabilities.
- Standardization of task timing files and physiological noise correction across sites.
- Adaptation considerations for different seed regions, task designs, and patient populations.
- Need for group-level statistical thresholding using cluster simulation tools (e.g., AFNI 3dClustSim) to control false positives.
