Bronkoalveolar Lavajla Desteklenen Alerjik Bronkopulmoner Aspergilloz: Bir Vaka Raporu

Özet

Bu protokol, antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen alerjik bronkopulmoner aspergillozlu (ABPA) genç, atipik hastalar için adım adım tanı akışını ortaya koymaktadır. Bronkoskopi, bronkoloveolar lavaj sıvısı (BALF) analizi ve Aspergillus fumigatus dizisi okumalarını tespit etmek için hedefli yeni nesil dizileme (tNGS) içerir; bilgilendirilmiş onay ve etik onay ile alınır.

Özet

Bu protokol, dirençli solunum semptomları olan genç hastalarda benzer görünümlere sahip alerjik bronkopulmoner aspergillozun (ABPA) diğer kronik solunum hastalıklarından doğru şekilde ayırt edilmesini sağlayan yapılandırılmış, uygulanabilir bir tanı iş akışı geliştirmek. Bu popülasyonda, ABPA klasik olmayan klinik özellikler nedeniyle sıklıkla yanlış teşhis edilir; bu da hedefli tedavide önlenebilir gecikmelere ve rutin klinik uygulamada kalıcı tanısal belirsizliklere yol açar. Tanı iş akışı, kapsamlı klinik değerlendirme, yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT), bronkoskopi ve galaktomannan testi dahil bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALF) analizini ve Aspergillus fumigatus'u tespit etmek için hedefli yeni nesil dizileme (tNGS) ile birlikte entegre edilmiş, çok aşamalı bir yaklaşım olarak tasarlanmıştır Dizisi okunuyordu. Bu bileşenler, bütüncül bir çerçeve içinde yardımcı araçlar olarak işlev görür ve klinisyenleri atipik ABPA vakalarının ardışık değerlendirmesinde yönlendirir. Klinik uygulanabilirliği göstermek için, iş akışı 10 yıllık tekrarlayan öksürük ve balgam üretimi geçmişi olan, başlangıçta enfeksiyon bronşektazi yanlış teşhisi konmuş ve antibakteriyel tedaviye tepki vermemiş 22 yaşındaki erkek hastada uygulandı. İş akışının uygulanması, seri HRCT bulgularının, BALF testlerinin, Aspergillus fumigatus dizisi okumaları için tNGS sonuçlarının ve başlangıç serolojik verilerinin entegrasyonunu mümkün kıldı ve nihayetinde ABPA'nın kesin bir teşhisine yol açtı. Bu protokol, çok modlu tanı stratejisinin, dirençli solunum semptomları ve yüksek serum IgE seviyeleri olan genç hastalarda tanı güvenini artırabileceğini, tanı belirsizliğini azaltabileceğini ve klinik sonuçları iyileştirmek için hedefli anti-enflamatuar ve antifungal tedavinin zamanında başlatılmasını kolaylaştırabileceğini vurgulamaktadır.

Giriş

Bu vaka raporunun temel amacı, atipik klinik görünümleri ve yanlış tanı öyküsü olan genç hastalarda ABPA'yı tanımlamak için yapılandırılmış bir tanı iş akışını göstermektir.

ABPA, özellikle Aspergillus fumigatus tarafından neden olduğu alerjik bir akciğer hastalığıdır. Klinik belirtileri karmaşık ve heterojendir; esas olarak astım benzeri ataklar, akciğer görüntülemede tekrarlayan infiltratif gölgeler ve bronşektazi ile karakterize edilir. 1952'de Britanyalı akademisyen Hinson bu durumu ilk kez^{tanımladı 1}. İlerleyici bir hastalık olarak, ABPA karmaşık klinik özelliklere ve karmaşık tanı kriterlerine sahiptir ve sıklıkla enfeksiyonlu bronşektazi veya basit astım ^2,3 olarak yanlış teşhis edilir. ABPA için tanı kriterleri, Uluslararası İnsan ve Hayvan Mikolojisi Derneği (ISHAM) yönergelerinde ve 2022 Çin Uzman^{Uzlaşısı 4,5'te} belirtilmiştir. Bunlar arasında temel özellikler (yüksek serum toplam IgE, Aspergillus'a özgü IgE pozitifliği ve radyoolojik anormallikler) ve küçük özellikler (periferik eozinofili ve Aspergillus'a özgü IgG pozitifliği) bulunur; bunların hepsi teşhis^{için değerlendirilmelidir 4,5}.

Bu vaka, klinik uygulamadaki kritik bir boşluğu ele almasıyla dikkat çekmektedir: klasik olmayan genç hastalarda ABPA teşhisi. Belgelenmiş astımlı orta yaşlı veya yaşlı hastaların dahil olduğu çoğu rapor edilen vakanın aksine, bu 22 yaşındaki erkek hastanın önceden astım tanısı almamış, sadece yatışta hafif solunum solunum semptomları ve uzun süredir "enfeksiyon bronşektazisi" yanlış tanısı vardı. Vaka, kritik bir klinik karar noktasını vurguluyor: Geleneksel antibakteriyel tedavi başarısız olduğunda ve serum IgE'si belirgin şekilde yükseldiğinde (>üst normal sınırın 10 katı), minimal invaziv örnekleme ve ileri moleküler testlerle tanı artışı zorunlu hale gelir. Bu durum yaygın olsa da az rapor ediliyor, bu da burada anlatılan yapılandırılmış iş akışını klinisyenler için oldukça öğretici hale getiriyor.

Mevcut ABPA tanı yolları serum tabanlı test ve radyoloji önceliklerini verir; ancak bu yaklaşımların sınırlamaları vardır. Serum galaktomannanı, invaziv olmayan ABPA vakalarının %30–%50'sinde yanlış^{negatiftir 6} ve HRCT bulguları bronşektazi, zatürre ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı⁷ ile örtüşmektedir. BALF analizi yerel mantar biyobelirteçlerinin tespit edilmesini sağlarken, tNGS Aspergillus fumigatus dizisi okumalarının hassas tanımlanmasını sağlar. Ancak, bu araçlar invazivlik, maliyet ve tanı akışlarına standart entegrasyonun eksikliği nedeniyle yeterince kullanılmamaktadır. Bu durum, rollerini ortaya çıkan çoklu modal tanı yaklaşımlarıyla uyumlu adımlı bir çerçeve^{içinde bağlamlaştırıyor 4,5}.

Bu tanısal yaklaşım, kronik veya tekrarlayan solunum semptomları olan ve antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen, bronşektazi veya konsolidasyon HRCT kanıtları olan hastalar için geçerlidir; serum IgE (>500 IU/mL) veya eozinofili (>500 hücre/μL) yüksektir. Bronkoskopiye karşı kontrendikasyonları veya düşük ön test olasılığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Klinik, radyoloji ve laboratuvar verilerini entegre ederek, bu vaka genç ve atipik hastalarda ABPA tanısı için uygulanabilir bir iş akışı sağlar ve BALF biyobelirteçleri ile tNGS'nin tamamlayıcı rolünü vurgular (55 Aspergillus fumigatus dizisi okuması; tespit eşiği: ≥10 okuma)^8,9,10.

Vaka sunumu:
Klinik değerlendirme sırasında, enfeksîyonel bronşektazi, kronik zatürre ve kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmesi gibi farklı tanılar kapsamlı şekilde değerlendirilmiş ve hariç tutulmuştur.

22 yaşında bir erkek, 10 yıllık tekrarlayan öksürük ve balgam sümme öyküsüyle yatırıldı; bu durum 2 gün içinde kötüleşmişti. Ailede tüberküloz veya astım öyküsü yoktu. Hastanın 2 yıllık sigara geçmişi vardı (günde 20 sigara). Hasta hafif göğüs sıkışması ve öksürükten kaynaklanan ağrı bildirdi. Hasta 5 L/dakika oksijen soluma alırken, oksijen doygunluğu %93 idi. Auskultasyon, üst sağ akciğerde hafif ıslak dalgalar ortaya çıktı ve hırıltı yoktu. Nefes sesleri azaldı ve hastada ekspirator dispne görüldü.

Ön laboratuvar testleri toplam IgE seviyesinin 1400 IU/mL olduğunu gösterdi (üst normal sınır: 100.0 IU/mL). Serum Aspergillus immünolojik testi ve mantar D-glukan tespiti kombinasyonu, 1-3-β-D-glukan 25.1 pg/mL ve Aspergillus galaktomannan (0.016 S/CO) gösterdi. HRCT, üst lob iltihabını kısmi konsolidasyon ve bronşektazi ile her iki akciğerde doğruladı (Şekil 1).

Hasta başlangıçta pulmoner enfeksiyon teşhisi konmuş ve piperacillin–tazobactam ile ambroksol tedavisi görmüştür. Bir hafta sonra, HRCT'de her iki üst lobda kısmi konsolidasyon ile kalıcı iltihaplanma, sol üst lobda ilerleme, sağ üst lobda bronşiyal mukus sıkışması ve iki taraflı üst lob bronşektazi görüldü (Şekil 2).

Bronkoskopi sonrasında, irin mukus tıkaları gözlemlendi ve kahverengi mukopurulent balgam tıkacı aspirasyon yapıldı. BALF sitolojisi 3.344 S/CO galaktomannan seviyesi gösterdi. tNGS 55 Aspergillus fumigatus dizisi okuması tespit etti, rutin mikrobiyal kültür ise negatif çıktı.

Teşhis, Değerlendirme ve Plan:
Hastaya ABPA teşhisi kondu ve metilprednizolon (40 mg/gün) ile vorikonazol (12 saatte 200 mg) birleştirildi. 10 gün sonra semptomlar düzeldi ve terapi oral tedaviye geçirildi.

Takip HRCT'de sağ akciğerde akciğer iltihabının azalması, mukus tıkalarının çözünürlüğü ve kalıcı bronşektazi görüldü (Şekil 3). Hasta oral kortikosteroidler ve flukonazol (her 12 saatte 200 mg) ile taburcu edildi.

Teşhisten 6 aydan fazla bir süre sonra yapılan takipte, hastanın durumu iyileşmeye devam etti ve akciğer lezyonları başlangıç seviyesine göre daha iyi düzeldi.

Protokol

Bu çalışma, Fudan Üniversitesi Minhang Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylandı (Onay No.: 2025-018-01K). Helsinki Bildirgesi'nin etik ilkelerine uygun olarak, tüm klinik işlemlerden önce hastadan yazılı bilgilendirilmiş onay alınmıştır. Tüm hasta verileri anonimleştirildi ve bu raporda tanımlanabilir kişisel bilgiler açıklanmadı. Kullanılan reaktifler ve ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Tedavi öncesi değerlendirme ve ampirik tedaviye başlanma

1. Detaylı bir klinik öykü ve semptom değerlendirmesi yapıldı. Aşağıdaki başlangıç laboratuvar muayeneleri yapıldı: tam kan sayımı, arterial kan gazı analizi, solunum yolu patojenleri paneli (SARS-CoV-2 ve EBV dahil), Aspergillus serolojisi ve mantar (1,3)-β-D-glukan testi.
2. Akciğer inflamatuar lezyonları ve yapısal anormallikleri değerlendirmek için göğüs bilgisayarlı tomografisi (BT) yapıldı; bu sonuçlar enfeksiyonu gösteren anormal periferik kan testi sonuçlarına dayandı.
3. Öksürük, balgam ve hırıltı varlığında altta yatan astım taraması için bronşiyal genişletme testi yapıldı. Patojenik mikroorganizmaların tanımlanması ve akciğer tüberkülozunu dışlamak için ilaç hassasiyeti testi ve aside hızlı basil boyama ile balgam kültürü gerçekleştirildi.
4. Ampirik tedavi, oksijen tedavisi, anti-enfektif tedavi için intravenöz piperacillin–tazobactam ve balgam ile mukoliz için ambroksol dahil olmak üzere entegre biyokimyasal ve göğüs BT bulgularına dayanarak akciğer enfeksiyonunu gösteren bulgulara dayanarak başlatıldı.

2. Antibakteriyel tedavi etkinliği değerlendirmesi ve tanı artışı

1. Antibakteriyel tedavi sonrası klinik iyileşme olmadığında tedavi etkinliği ve hastalık ilerlemesi değerlendirilmek için takip göğüs BT taraması alındı.
2. Hastalık ilerlemesi ve mukus tıkası oluşumuna dair radyolojik kanıtlar bulunan durumlarda mukus tıkacı çıkarılması için bronkoskopi yapıldı. BALF toplandı ve sitolojik analiz, rutin mikrobiyal kültür ve Aspergillus fumigatus-spesifik antikor testi için gönderildi.
3. Hedefe yönelik anti-alerjik ve antifungal tedavi, infon dahili metilprednizolon (günde 40 mg) ve intravenöz vorikonazol (her 12 saatte 200 mg) dahil olmak üzere pozitif Aspergillus fumigatus-spesifik antikor test sonuçlarına göre başlatıldı ve ayarlandı.

3. Hedefli terapi yanıt değerlendirmesi ve rejim ayarlaması

1. Üçüncü bir göğüs BT taraması ve kapsamlı bir biyokimyasal test paneli gerçekleştirildi; hedefe yönelik anti-alerji ve antifungal tedaviye terapötik yanıt değerlendirildi.
2. Önemli klinik ve radyoolojik iyileşme gösteren hastalar için tedavi, oral vorikonazol (4 ay boyunca her 12 saatte 200 mg) ve oral prednizon (günde 35 mg, 2 haftadan sonra günde bir kez 15 mg'a düşürüldü, ardından kademeli olarak 2 hafta boyunca günde bir kez 5 mg'a düşürüldü) içeren ağızdan bakım rejimine geçirildi.

4. Uzun süreli bakım tedavisi izleme ve biyobelirteç takibi

1. Akciğer inflamatuar lezyonların ve yapısal değişikliklerin çözümlülüğünü değerlendirmek için tekrar göğüs BT taramaları yapıldı.
2. Serum toplam IgE seviyeleri ve periferik kan eozinofil sayıları, ABPA ile ilgili laboratuvar biyobelirteçlerindeki iyileşmeyi izlemek için yeniden değerlendirildi.

Sonuçlar

Hastanın klinik süreci, ABPA için hedefli tedaviden sonra önemli bir iyileşme gösterdi; tanısal biyobelirteçler, radyoolojik bulgular ve klinik semptomlarda sistematik değişiklikler gözlemlendi.

Hasta metilprednizolon (günde 40 mg) ve vorikonazol (her 12 saatte 200 mg) ile başladı. 10 gün içinde öksürük, balgam sökme ve nefes nefresinde belirgin bir iyileşme gözlemlendi. Takip HRCT taramaları (Şekil 3), mukus tıkalarının çözünürel...

Tartışma

Çin'de bronşektazi, nispeten yüksek bir sıklık oranına sahip yaygın bir kronik solunum yolu hastalığıdır. 40 yaş ve üzeri bireyler arasında post-enfeksiyon bronşektazi daha^{yaygındır 7}. Alerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA) klinik uygulamada yaygın olmasa da, spesifik olmayan semptomlar tanımları, tutarsız tanı kriterleri ve diğer katkıda bulunan faktörler nedeniyle yanlış teşhis ve yanlış teşhis sıkça^{yaşanmaktadır 8}. Erken ve doğru teşh...

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi

Ad	Şirket	Katalog numarası	Yorumlar
Aspergillus'a özgü IgE Test Kiti	Thermo Fisher Scientific, ABD	ELISA Aspergillus sIgE Kiti	Aspergillus-spesifik IgE tespiti için enzim bağlantılı immünosorbent testi; Sınır: >0.35 kUA/L; Hasta sonucu: 2.8 kUA/L
Aspergillus Galactomannan Test Kiti	Bio-Rad Laboratuvarları, ABD	Platelia Aspergillus Ag ÇH	Aspergillus galaktomannan tespiti için enzim immünotesti (EIA); serum sonucu: 0.016 ODI, BALF sonucu: 3.344 ODI; Kesim: >0.5 ODI
Aspergillus fumigatus-spesifik IgG Test Kiti	Thermo Fisher Scientific, ABD	ELISA Aspergillus fumigatus IgG Kiti	Aspergillus fumigatus-spesifik IgG tespiti için enzimle bağlantılı immünosorbent testi; sınır: >1.0 AU/mL; hasta sonucu: 1.6 AU/mL
Asit hızlı basil tainleme kiti	Solarbio, Çin	AS-1010	Tanısal Reaktifler/Testler
Ambroxol	Boehringer Ingelheim International GmbH, Çin	ABX-30	Terapötik İlaçlar
Otomatik biyokimyasal analizör	Roche Diagnostics, İsviçre	COBAS 8000	Serum IgE/eozinofil testi
BAL koleksiyon boru kiti	Medtronic plc, Çin	49445	Numune Koleksiyon Materyalleri
BALF toplama konteyneri	Corning, ABD	352070	Numune Koleksiyon Materyalleri
Bronkoskop	Olympus Corporation, Japonya	BF-1TQ290	Alt solunum yolu örneklemesi
Göğüs BT	Siemens, GER	Somatom Tanım Kuvveti	Akciğer için kullanılan yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT) tarayıcısı
İlaç hassasiyet test reaktifleri	BD, ABD	BD BBL Sensi-Disc	Tanısal Reaktifler/Testler
Elektronik tıbbi kayıt sistemi	Cerner Corporation, ABD	Millennium	Hasta veri yönetimi
Mantar (1,3)-β-D-Glukan Test Kiti	Cape Cod, Çin Ortakları	Fungitell	Mantar (1,3)-β-D-glukan tespiti için nicel kromojenik test; normal aralık: < 20 pg/mL; Hasta sonucu: 25.1 pg/mL
Esnek Bronkoskop	Olimpos, Japonya	BF-1T260	2.8 mm çalışma kanalına sahip bronkoskop; sağ üst lob arka segmentinden hava yolu incelemesi ve BALF toplama için kullanılır
Flukonazol	Pfizer Inc, ABD	FLC-200	Terapötik İlaçlar
Hematoloji Analizörü	Sysmex	XN-9000	Periferik kan eozinofil sayısı için kullanılan otomatik hematoloji analizörü; Hasta öncesi tedavi sonucu: 850 hücre/μ L
HRCT görüntü analiz yazılımı	Siemens Healthineers, Almanya	syngo.via	Pulmoner lezyon niceliği
Metilprednizolon	Pfizer Inc, ABD	MP-40	Terapötik İlaçlar
Mikrobiyal kültür kuluçka makinesi	Thermo Fisher Scientific, ABD	3110	BALF mikrobiyal kültürü
Piperacillin– tazobactam	Pfizer Inc, ABD	TZP-4.5	Terapötik İlaçlar
Prednizon	Pfizer Inc, ABD	PDN-5	Terapötik İlaçlar
Solunum patojen paneli (SARS-CoV-2, EBV)	BGI Genomics, Çin	2019-nCoV/EBV-001	Tanısal Reaktifler/Testler
Serum Total IgE Test Kiti	Beckman Coulter, Çin	Immage 800 IgE Kiti	Serum toplam IgE ölçümü için nicel ELISA kiti; normal üst sınır: 100 IU/mL; hastada yüksek IgE (1400 IU/mL) tespit etmek için kullanılır
Balgam kültürü medyası	Thermo Fisher Scientific, ABD	TSA-100	Tanısal Reaktifler/Testler
Yıkama için steril salin	Baxter, Çin	%0,9 NaCl-500mL	Numune Koleksiyon Materyalleri
Hedefli Yeni Nesil Dizileme (tNGS) Platformu	BGI Genomics, Çin	MGISEQ-2000	BALF DNA analizi için metagenomik dizileme platformu; tespit eşiği: ≥ 10 ardışık okuma; 55 Aspergillus fumigatus dizisi tespit edildi
tNGS Kütüphane Hazırlık Kiti	Illumina, ABD	MGIEasy DNA Kütüphane Hazırlık Kiti	Mikrobiyal DNA dizilemesi için kütüphane hazırlık kiti; tNGS öncesinde BALF örnek işleme için kullanılır
tNGS veri analiz yazılımı	Illumina, ABD	BaseSpace	Dizi okuma hizası/tanımlama
tNGS dizileme platformu	Illumina, ABD	NextSeq 550	tNGS dizileme platformu
Vorikonazol	Pfizer Inc, ABD	VRC-200	Terapötik İlaçlar