Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

Mikro boyutunda hava havalandırma deliğine sahip mikroiğneler için ana kalıp üretimi

1.2K görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/69679

⸱

5 Aralık 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Digital Anti-Aging Health Care, Inje University, 2Department of Biomedical Engineering, Inje University

* These authors contributed equally

Bu makalede

Özet

Bu makale, viskoz polimer döküm sırasında hava hapsolmasını önlemek için hava havalandırma deliği bulunan ana kalıpların üretiminde benzersiz bir yöntem tanıtıyor ve keskin uçlu jelatin mikroiğnelerin üretilmesini mümkün kılmaktadır. Yüksek viskoziteli jelatinin döküm hacmini azaltarak, ince duvarlı içi boş piramidal mikroiğneler de üretilebiliyordu.

Özet

Mikroiğneler (MN'ler), cilt bariyerini minimal invaziv bir şekilde delip ilaçları iletebilen yenilikçi bir ilaç dağıtım sistemidir. Enjeksiyonlardan daha az ağrılı ve kullanımı kolay olduğu için, kozmetik ve ilaç alanlarında giderek daha fazla uygulama görüyorlar. Geleneksel MN üretimi, ana bir kalıp oluşturulmasını ve ardından o kalıpta MN'lerin üretilmesini içerir. Ana kalıp üretiminin başlıca yöntemleri mikro-elektromekanik sistem süreçleri, metal işleme ve 3D baskıyı içerir. Ancak, bu yöntemlerle üretilen ana kalıpların en büyük zayıflığı, MN üretiminde kullanılan çok viskoz polimer dökerken kalıbın içinde havanın sıkışıp kalmasıdır. Sonuç olarak, MN uçları tamamen oluşmayabilir. MN dizisi üretiminde bu, MN yapılarının güvenilirliğini azaltabilir. Bu çalışma, ana kalıbın ucunda mikro ölçekli bir hava havalandırma deliği (AVH) oluşturulmasını içeren hava hapsolmasına çözüm önermektedir. AVH, havanın dışarı çıkmasına izin verir, ancak kürleme sırasında viskoz sıvının dışarı sızmasını engeller. Geleneksel metal işleme veya 3D baskı yöntemlerinin çözünürlük sınırlamaları olduğundan, AVH donanımlı ana kalıp oluşturulmasında silikon mikro işleme kullanılmıştır. Üretilen AVH'nin yan uzunluğu 1,4 ila 7,0 μm arasında değişiyordu. Bu kalıpla, keskin uçlu 375 μm yüksekliğinde jelatin MN'leri başarıyla ürettik. Ayrıca, uygulanan jelatin hacmi kontrol edilerek, 23 μm kalınlığında duvarlara ve 0,027 μL iç boşluk hacmine sahip ince duvarlı içi boş piramidal MN'ler de üretildi. AVH donanımlı ana kalıp, hem suda çözünürken hem de suda çözünmeyen MN'lerin üretimine olanak tanıdığı için, kozmetik ve biyomedikal alanlarda uygulamalar için yeni nesil yüksek verimli ilaç dağıtım sistemi olarak hizmet edebilir.

Giriş

Mikroiğneler (MN'ler), cilt bariyerini invaziv olmayan şekilde delip ilaçları iletebilen yeni bir ilaç dağıtım sistemidir. Bu yöntem, oral uygulamanın düşük biyoyararlanımını ve enjeksiyon bazlı doğum nedeniyle ağrı ve enfeksiyon riskiniaşmaktadır 1. Basit kullanımı ve yüksek hasta uyumu sayesinde, MN'ler kozmetik2,aşılar 3, biyomarker izleme4 ve polimer ilaçdağıtımı 5 alanlarında giderek daha fazla uygulama gördü.

MN üretim yöntemleri genellikle kalıplamatekniklerini içerir 6. MN dökümlerinde kullanılan kalıplar, metal işleme7 ve 3Dbaskı 8 ile üretilir. Ancak, bu yöntemlerin kullanımındaki engellerden biri pahalı ekipman ve tesisler gerektirmeleridir. Ayrıca, çözünürlük sınırları nedeniyle, MN'ler olarak kullanılan deri nüfuz eden yapıların üretilmesi zordur. Ayrıca, çok viskoz malzemeler biyolojik bozunabilirMN'ler 9,10 üretmek için kullanılır. MN materyali kalıp üzerine uygulandığında, kalıbın mikroyapılarında hapsolmuş hava, MN uçlarının doğru oluşmasını engelleyebilir ve MNdizilerinin verimini azaltabilir 11. Çalışmalar, santrifüjdöküm 12, vakumda gaz kazandırma (13) ile ve kalıp14'ün hidrofilik yüzey tedavisi gibi yöntemlerin bu sorunu giderdiği bildirilmiştir. Buna rağmen, daha basit ve verimli bir kalıp tabanlı üretim sürecine hâlâ ihtiyaç vardır.

Genellikle, çözünen MN'ler, hedef bileşiğin sıvı halde suda çözünebilen bir polimerle karıştırılması ve karışımın bir kalıp15 içine dökülmesiyle üretilir. Suda çözünebilen maddelerde, hedef bileşiği damıtılmış suda çözüp çözünür bir polimerile karıştırmak gibi basit prosedürlerle üretim nispeten basittir. Ancak, suda çözünmeyen maddelerde, bunları MN'lere yüklemek için ayrı bir süreç geliştirilmelidir. Örneğin, çözünmeyen bir ilaç su/etanol ko-çözücüsünde çözünür, karıştırılır, ardından vakumda konsantre edilir, filtrelenir ve ön işlem olarak dondurularak kurutulur, ardından çözünür polimer çözeltisine karıştırılır veMNs 17 üretilir. Çözünmeyen ilaçları MN'lere yükleme süreci karmaşık ve zaman alıcıdır. Bu nedenle, daha verimli bir üretim süreci ve yüklenen saf ilaç miktarını doğru tahmin edecek bir yöntem geliştirmek gereklidir. İlaç karışımı türün ötesinde, ilacı ayrı bir alanda depolayan MN'ler üretme yöntemleri de geliştirilmelidir.

Yukarıda bahsedilen iki sorunu ele almak için, bu çalışma viskoz polimer döküm sırasında hava hapsolmasını önleyen ve faydalılığını doğrulayan MN üretimi için silikon ana kalıp üretmiştir. MN üretimi için polimer döküm sırasında, viskoz polimer kalıp boşluğunu doldururken, boşluktaki kalan hava doğal olarak havalandırılır ve boşluk tamamen dolur. Yüksek viskozite nedeniyle, bu dolgu işlemi polimerin kalıptan dışarı akmadan durur. Bu süreç sayesinde, kalıp geometrisi sada bir şekilde kopyalanabilir ve keskin uçlu MN'ler üretilebilir. Viskoz polimerin hacmi, kalıpın iç boşluğu hacminden küçük olduğunda, viskoz polimer eğimli kalıp duvarları boyunca hava havalandırma çıkışına doğru akar ve böylece MN boş iç kısımla oluşur. Şekil 1 , geleneksel bir kalıp kullanılarak tipik MN üretim yöntemini (1) ve AVH donanımlı ana kalıp (2) temel kavramımızı özetlemektedir.

Bu protokol, silikon wafer üzerinde çift taraflı bir gravür işlemi kullanarak arkasında mikro ölçekli bir AVH bulunan bir kalıp üretti. Polimer vakumda uygulandıktan sonra, viskoz polimer kalıp boşluğunu doldurarak keskin uçlu bir MN üretir. MN malzemesinin dağıtılan hacmini kontrol ederek, standart katı bir MN (içi dolgulu) ya da daha küçük hacim dağıtılırsa, viskoz polimerin kalıp yüzeyini belirli bir kalınlığa kadar kapladığı boş bir MN üretebiliriz; iç kısmı boş bırakır. Bu, çeşitli MN türlerinin üretimi için çok yönlü bir süreç sunar.

Jelatin, yüksek biyouyumluluk ve avantajlı mekanik özellikler sağladığı için, aynı zamanda geniş erişilebilirlik, düşük maliyet, suda çözünebilirlik ve biyomedikal uygulamalarda ve çözünme veya hidrojel oluşturma sistemlerinde yaygın olarak kullanılan protein bazlı bir biyomateryal olarak MN üretimi için matris malzemesi olarakseçilmiştir 18,19. Önceki çalışmalar da jelatin bazlı veya jelatin-metakriloyl MN'lerin cilde bükülmeden veya kırılmadan nüfuz edebildiğini göstermiştir; bu da jelatin ağlarının güvenilir cilt yerleştirme için yeterli mekanik güç ve yapısal bütünlük sağladığınıdoğrulamaktadır 20,21.

MN üretiminde kullanılan malzeme için, 1 g jelatin ile 9 mL damıtılmış su karıştırılarak %10,31 (w/v) jelatin çözeltisi hazırlanmıştır. Literatüre göre, 25 °C'de %10 (w/v) jelatin çözeltinin viskozitesi 39,43-46,63 mPa·s 22 olup, bu çalışmada kullanılan %10,31 (w/v) jelatin çözeltisi ile %10 (w/v) referans çözeltisi arasındaki konsantrasyon farkı %0,31'dir ve her iki değer de MNs23'ün kalıp bazlı üretiminde başarılı şekilde kullanılan sulu polimer formülasyonlarının 6,64-429 mPa·s viskozite aralığında yer alır, mevcut AVH destekli kalıp doldurma yaklaşımının, prensipte, viskoziteleri bu aralıkta olan sulu polimer çözeltilerine uygulanabilir olduğunu göstermektedir.

Kontrollü döküm yoluyla bu çalışma, gözenekli MN'ler yerine bunları seçerek karşılaştırdı; bu kişiler gözeneklilik ile mekanik dayanıklılık arasında bir denge gösterir ve mekanik dayanıklılığızayıflatır 24: yüksek mekanik dayanıklılık ve yerleştirme güvenilirliği ile üstün deri nüfuzetme verimliliği gösteren katı bir MN, ve içsel boşluğunda suda çözünemeyen ilaçları depolayabilen içi boş bir MN ve daha sonra ilaç yüklü katı MN tasarımlarına dönüştürülmek için yüksek uygulama imkanı sağlayan boş bir MN (MN) 26. İlaç iğne malzemesiyle karıştılsa, katı MN'ler uygundur, oyuk MN'ler ise karıştırılması zor olan zayıf çözünür maddeler için uygundur.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Kontrollü ve temiz bir ortamda çalışmak ve tüm ekipmanları kalibre etmek çok önemlidir. Her adımda çapraz kontaminasyonu önlemek için özel araçlar kullanılması ve belirlenen pişirme ile soğuma sürelerine uyulması ve protokol adımlarının sırayla takip edilmesi önerilir. Reaktifler ve kullanılan ekipmanlar Malzeme Tablosu'nda listelenmiştir.

1. Silikon ana kalıp üretimi

  1. 4 inç, 525 μm kalınlığında N-tipi (100) çift taraflı cilalı (DSP) silikon waferde Piranha temizliği yapın (H2SO 4 + H2O2 = 4:1, 120 °C, 10 dakika).
    DIKKAT: Piranha çözeltisi organik maddelerle şiddetli reaksiyona girer ve güçlü ısı salınımı ile gaz oluşumu riski taşır. Her zaman buharlı bir davlumbonda aside hidrojen peroksit ekleyerek yavaşça karıştırın ve yüz kalkanı, aside dirençli önlük ve asite dirençli eldiven takın. Kullanımdan sonra, kalan tüm çözelti ve durulamaları asidik oksitleyici atık olarak asite dirençli, havalandırmalı bir kapta toplayın. Laboratuvarda nötralize olmayın. Ulusal laboratuvar atıkdüzenlemeleri 27'ye uygun olarak kurumsal EHS tehlikeli atık programı üzerinden alım talebi talep edin.
  2. 1100 °C'de 90 dakika boyunca kuru-ıslak-kuru termal oksidasyon uygulayarak ~0,6 μm kalınlığında termal oksit tabakası oluştu (Şekil 2A).
  3. Ön yan fotolitografi: Waferin ön tarafında aşağıdaki adımları gerçekleştirin.
    1. 3000 rpm'de 35 saniye boyunca spin kaplama AZ GXR-601 fotorezist (14 cP). Sonra 90 °C'de 1 dakika yumuşak pişirin.
    2. Maske hizalayıcı kullanarak, waferi UV (365 nm, 10 mW/cm 2) 5 saniye maruz bırakın ve ardından %2,38 (w/w) TMAH geliştiricisinde 1-2 dakika geliştirin.
      DIKKAT: TMAH deri yoluyla emildiğinde toksiktir. Bir duman kapüşonunda kullanın ve çift nitril eldiven, koruyucu gözlük ve önlük takın. Cilt teması durumunda hemen suyla yıkayın. Kullanımdan sonra, harcanmış çözeltileri toplayın ve özel bir kapta güçlü alkali kuaterner-amonyum atığı olarak durulayın. Asitler veya oksitleyicilerle karıştırmayın. Belirlenen atık işleme prosedürlerine uygun olarak EHS teslim içinbaşvuru yapın 27.
    3. Wafli 100 °C'de 2 dakika boyunca sert pişirin.
  4. Ön taraf gravür:
    1. Desenli waferi ICP gravür odasına yerleştirin ve 2-3 dakika boyunca kuru aşındırma işlemi yaparak açıkta kalan termal oksit tabakasını seçici olarak çıkarabilirsiniz.
      NOT: Gazları (CHF 3/CF4) 10/30 sccm, RF gücünü 50 W (ICP gücü 900 W) ve basıncı 3.8 mTorr'a ayarlayın. Bu koşullar altında oksit aşınma hızı ~260 nm/da'dır.
    2. Waferi hazneden çıkarın ve fotoreziste PR soyucu (amin bazlı çözücü, ultrasonik çaltlama olmadan statik bir banyoda 10 dakika boyunca 60 °C'ye ısıtılmış) ile söküldün (Şekil 2B).
    3. %30 (w/w) KOH çözeltisi (veya %20 (w/w) TMAH çözeltisi) dökün ve üzerine örtün.
    4. Gravür banyosunu sabit sıcaklıklı bir banyoya yerleştirin ve sıcaklığı 90 °C'ye ayarlayın.
    5. 1 saat önceden ısıttıktan sonra kapağı açın, silikon waferi çözeltiye batırın ve aşındırmaya başlayın. Aşınma hızı ~0.85 μm/d.
    6. En az 440 dakika aşındırdıktan sonra silikon waferi çıkarıp suyla durulayın.
    7. Aşındırılmış yüzeyi mikroskop altında inceleyerek V-şeklinde bir oluk oluştuğunu doğrulayın. (Şekil 2C).
      DIKKAT: KOH, cilt ve gözlerde ciddi yanıklara yol açabilen güçlü bir alkali etchanttir. Her zaman bir duman kaputu giyin ve yüz koruyucu, kimyasal koruyucu gözlük, tam boy kimyasal dirençli eldivenler ve kimyasal önlük takın. Maruz kalırsanız, hemen bölgeyi en az 15 dakika suyla yıkayın ve tıbbi yardım alın. Kullanımdan sonra, kullanılan çözelti ve kirlenmiş maddeleri alkalin inorganik tehlikeli atık olarak uyumlu kaplarda toplayın. Açıkça etiketleyin ve EHS tehlikeli atıkprogramı 27 üzerinden bertaraf talep edin.
      NOT: Aşınma açıklığı boyutu 530 μm × 530 μm, kendi kendine kazıma derinliği 375 μm'dir. Aşındırma anizotropik olduğu için, süreç o derinlikte otomatik olarak durur.
  5. Silikon wafer üzerinde piranha temizliği yapın.
  6. Yeni bir termal oksit tabakası oluşturmak için 1100 °C'de 90 dakika boyunca termal ıslak oksidasyon yapın.
  7. Backside fotolitografisi: Waferin arka tarafında, 1.3. adımdaki aynı prosedür ve koşullarla fotorezist kaplama, pozlama, geliştirme ve fırınlama işlemi yapılmaktadır.
  8. Backside oksit desenlendirmesi: Backside oksidi desenlemek için tamponlu oksit aşındırma (BOE) (HF:NH 4F = 1:7) yapın, ardından fotorezisti bir soyucu ile çıkarın (Şekil 2D).
    DIKKAT: BOE solüsyonu, cildi delip geçebilen ve gecikmeli doku hasarına (nekroz) ve hipokalsemiye yol açan HF içerir. Her zaman bir duman davlumbastonunda çalışın ve HF'ye dirençli eldivenler giyin (nitril eldivenlerin üzerinden). Kullanımdan sonra, HF içeren tüm sıvıları ve katı maddeleri, açıkça HF/BOE atığı olarak etiketlenmiş HDPE kaplarında toplayın. Kalsiyum glukonat jelinin yakında bulundurulmasını ve belirlenmiş atık protokollerine uygun olarak derhal EHS alımınıtalep edin 27,28.
  9. BOE etch sırasında, aşındırma uç noktasını izlemek için DI su ıslatma kontrolü yapın.
    1. Termal oksitin BOE aşınma hızını (110-120 nm/dakika) göz önünde bulundurarak, tamamlanma süresi yaklaştıkça, silikon levhayı kısa bir süreliğine deionize suya batırıp çıkararak su damlalarının ıslanma davranışını gözlemleyin.
    2. Oksitin seçici olarak çıkarıldığını (su ıslatma eksikliği ile gösterilir) doğrulayın, bu da termal oksit çıkarmanın tamamlandığını gösterir.
  10. Arka taraf anizotropik silikon aşındırmayı 1.4. adımdaki gibi koşullarda, 90 °C'de ~180 dakika boyunca gerçekleştirin (Şekil 2E).
    NOT: ±25 μm kalınlık toleransı göz önüne alındığında, aşınmanın ne zaman durdurulacağını belirlemek için yaklaşık 150 dakika içinde (örneğin mikroskop kullanarak) delik oluşumunu kontrol etmeye başlayın.
  11. Arka taraf gravürü tamamlandıktan sonra, kazıma yapılmış waferdeki kalan oksidi çıkarmak için BOE daldırması yapın (Şekil 2F).
  12. DI su ıslatma kontrolü yapın ve tüm oksitlerin çıkarıldığını doğrulayın ("tabaka kapalı" etkisi gözlemlendi).
  13. ICP oyma makinesine(60sccm, ICP 800 W, RF 10 W, 10 mTorr, 60 s, statik su temas açısı ≥ 100°) kullanılarak aşındırılmış silikon levha üzerinde hidrofobik yüzey işlemi yapılacaktır. Sonra nikel bağlanmalı elmas göbek bıçağı (mil 30.000 rpm, besleme 50 mm/s, pozlama = 4× bıçak kalınlığı ve DI-su soğutucu 0,5 L/d) donanımlı bir doğrama testereyi ile doğrayın.
    NOT: Hidrofobik plazma tedavisi, silikon kalıp yüzeyini ıslatmaz hale getirir ve kürlenmiş polimer MN'nin silikon yapıdan ayrılmasını kolaylaştırır.

2. Polimer çözelti hazırlama

  1. 10 mL tek kullanımlık bir şırınga kullanarak, 50 mL'lik konik santrifüj tüpüne 9 mL damıtılmış su ekleyin.
  2. S/T kaşığı ve yağ geçirmez kağıt kullanarak, 1 g jelatin tozunu hassas bir dengede tartın ve konik tüpe aktarın.
    NOT: Jelatin tozunu yağ geçirmez kağıttan tüpe aktarılırken, statik bir miktar tozun kağıda yapışmasına neden olabilir ve bu da 1 gramdan az eklenmesine yol açabilir. Transferden önce ve sonra kağıdın ağırlıklarını karşılaştırın ve eksik miktarda jelatin tozunu ekleyin.
  3. S/T kaşığı ile tüpteki jelatin kümelerini kırmak için 5 dakika boyunca saat yönünde karıştırın; çözeltinin dönüşü dökülmediğinden emin olun.
  4. Bir su banyosunu 4 litre damıtılmış su ile doldurun.
  5. Su banyosu sıcaklığını 60 °C'ye ayarlayın ve hedefe ulaşması için ~30 dakika bekleyin.
  6. Jelatin çözeltisi içeren tüpü 60 °C'lik su banyosuna 30 dakika boyunca yerleştirin ve jelatin çözülür.
  7. Tüpü çıkarın ve kalan jelatin parçacıklarını tamamen dağıtmak için 3.300 rpm'de 1 dakika boyunca vortex yapın.
  8. Viskozite değişikliklerini veya jelleşmeyi önlemek için, jelatin çözeltisi 60 °C sıcaklıkta su banyosunda tutulur ve son hacmi 9,7 mL olarak %10,31 (w/v) jelatin çözeltisine karşılık gelir.
    NOT: Jelatin çözeltisini MN üretimi için kullanmadan önce en az 5 saat boyunca 60 °C su banyosunda tutun.

3. Katı ve boş MN'lerin üretimi

  1. İki mikroskop slaytı (76 mm × 26 mm × 1 mm) bir Petri kabına düz yerleştirin, araları 7 mm aralıklarla yerleştirin ve bunları çift taraflı, dokunmamış bantla sabitleyin.
  2. Üretilmiş silikon ana kalıbı iki mikroskop slaytının üzerine yerleştirin, arka tarafı (AVH'nin bulunduğu taraf) aşağıya bakacak şekilde yerleştirilin.
  3. Kalıpın konumunu AVH'nin iki slayt arasındaki boşluk üzerinde ortalanacak şekilde ayarlayın.
  4. Petri kabını (silikon ana kalıpla) vakum kurutucusunun merkezine yerleştirin (yaklaşık 260 mm × 260 mm × 100 mm boyutunda).
  5. 1 mL tek kullanımlık bir şırınga kullanarak, silikon ana kalıbın ortasına 0,3 mL metanol uygulayın.
    DIKKAT: Metanol yanıcı, uçucu ve toksik bir çözücüdür; Buharlarının solulması veya cilt emilimi optik sinir hasarına, körlüğe veya sistemik zehirlenmeye neden olabilir. Her zaman koruyucu gözlük, yüz kalkanı ve çift nitril eldiven takın ve iyi havalandırılan bir alanda (tercihen bir duman davlumbastonunda) kullanın. Kullanımdan sonra, kapalı, uyumlu ve ikincil muhafaza ile yanıcı organik çözücü atık olarak kalan metanol ve durulamaları toplayın. Ulusal laboratuvar atık kuralları27'ye uygun olarak kurumsal EHS tehlikeli atık programı üzerinden alım talebi talep edin.
  6. Şırınganın ucunu kalıbın yüzeyi boyunca nazikçe hareket ettirerek metanolü kenarlara eşit şekilde dağıtın.
    NOT: Metanol çok düşük viskoziteye sahiptir (~0.594 mPa·s), bu yüzden küçük bir bozulma bile küften dökülmesine neden olabilir. Hassas uygulama için taşmayı önlemek için şırınganın ucunu metanol ile ıslatın.
  7. Vakum kurutucuyu mühürleyin ve 2 dakika boyunca -80 kPa vakumu uygular, böylece metanol silikon ana kalıba tamamen sızabilir.
  8. Metanoldeki kalan kabarcıkları temizlemek için vakumu serbest bırakın.
  9. Hazırlanan jelatin çözeltisini su banyosundan çıkarın ve tüpün dışındaki suyu temiz oda mendiliyle silin.
  10. Katı MN'ler için, 20-200 μL mikropipet kullanarak 100 μL jelatin çözeltisi silikon ana kalıbın merkezine dağıtılır. Boş MN'ler için, 40 μL jelatin çözeltisi verin.
  11. Vakum kurutucuyu sızdırın ve 2 dakika boyunca -80 kPa uygulayın.
  12. Jelatin çözeltisinde kalan kabarcıkları temizlemek için vakumu serbest bırakın.
  13. Petri kabını düz tutarak, 60 °C'lik su banyosuna 2 dakika koyun.
    NOT: Petri kabının banyodaki suyla doğrudan temas etmediğinden emin olun. 60 °C ortam çözeltinin viskozitesini düşürür ve banyo içindeki %100 göreli nem jelatinin kurumasını engeller.
  14. Petri kabını su banyosundan çıkarın, aynı zamanda düz tutun.
  15. Jelatin çözeltinin yüzeyine cımbızla dokunun ve kalıbın kenarlarına eşit şekilde yayarak tüm kalıp yüzeyinin ince bir çözelti tabakasıyla kaplandığından emin olun.
    NOT: Çözelti çok soğuksa, yüksek viskozitesi cımbıza yapışmasına ve gerilmesine neden olur. Bu nedenle, jelatin viskozitesi hâlâ düşük iken 60 °C banyosundan kalıp çıkardıktan hemen sonra çözeltiyi hızla yayabilirsiniz.
  16. Küfü düz tutarak, 40 °C sıcaklıkta fırına koyup en az 4 saat kurutun.
  17. Tamamen kuruduktan sonra, silikon ana kalıp ile MN tabanı arasına cımbız yerleştirin ve dikkatlice çevirip kalıptan çıkararak kürlenmiş çözünen polimer MN elde edilir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Bu çalışma, keskin uçlu MN'lerin üretimini mümkün kılan AVH'li bir ana kalıp tanıttı; bu, geleneksel ana kalıpların kullanımından bir sapmayı temsil ediyordu. Yüksek hassasiyetli silikon gravür kullanarak, AVH donanımlı ana kalıbı başarıyla ürettik ve ondan MN'ler ürettik. Üretilen silikon ana kalıb, alan emisyonlu taramalı elektron mikroskopisi (SEM) ile görüntülendi ve üretilen MN'ler hem dijital mikroskopi hem de alan emisyon SEM kullanılarak gözlemlendi.

Şekil 3

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Bu çalışma, hava hapsolmasını önlemek için çift taraflı gravür ile AVH ile silikon ana kalıp üretti; böylece hava hapsolmasını önlemek için yapışkan bir polimer ile dolduruldu; böylece MN ucuna kadar tam dolgu sağlandı ve keskin, uniform MN'lerin oluşmasını sağladı. Doğru uç oluşumu için önemli bir faktör, arka taraf aşındırmasının oluşturduğu AVH boyutudur. Silikon wafer kalınlığındaki varyasyonu (±25 μm) göz önüne alındığında, arka taraf aşınma süresini kesin olarak tahmin etmek zordur...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Hiç kimse.

Teşekkürler

Bu çalışma, Kore Hükümeti (Bilim ve BİT Bakanlığı) tarafından finanse edilen Kore İnovasyon Vakfı (INNOPOLIS) tarafından desteklenmiştir (hibe no. NTIS-2710084968), Bilim ve BİT Bakanlığı tarafından finanse edilen Ar-Ge Sonuçları için Ticarileştirme Teşvik Ajansı (COMPA) tarafından (hibe no. RS-2024-00423871, touch-off mikro iğne üretim teknolojisinin fikri mülkiyet ilerlemesi ve ticarileşmesi/sanayileştirilmesine yardımcı olmak için ve Eğitim Bakanlığı (MOE) ve Gyeongsangnam-do İl Hükümeti tarafından finanse edilen Gyeongsangnam-do RISE Merkezi, Bölgesel İnovasyon Sistemi Eğitimi (RISE) programı (2025-RISE-16-008-0008) tarafından gerçekleştirilmiştir.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
Temiz oda silmeAsahi KaseiBEMCOT M-325 mm ve zamanlar; 25 mm
Konik santrifüj borusuCorning35207050 mL
Doğra testereyesiDISCODAD-3220mil 30.000 rpm, besleme 50 mm/s, pozlama = 4& kez; kanat kalınlığı, DI-su soğutucu 0.5 L/dakika
Dijital mikroskopiHiroxKH-7700MXG-5040RZ kamera lensiyle kullanılıyor
tek kullanımlık şırıngaKore AşısıKOVAX-ŞIRINGE1 mL & 10 mL
damıtılmış suSamchun Saf Kimyasal000W0054
çift taraflı dokunmamış bant3MID-8370S0,16 mm kalınlıkta
alan emisyonu SEM Hitachi Yüksek TeknolojiS-4300SE
Jelatin tozuSigma-AldrichG1890Domuz derisinden, Tip A, pudra, jel gücü ~300 g Bloom
Yağ geçirmez kağıtPT. Parisindo Pratama100 mm ve zamanlar; 100 mm
ICP oyma makinesiOxford Instruments Plazma TeknolojisiPlasmaPro 100 Cobra
Maske hizalayıcısıPRO WinM-150
MetanolSigma-Aldrich34860
mikropipetPZ HTL S.A.4045-DV20– 200 µ L
Mikroskop slaytlarıPaul Marienfeld GmbH & Şirket KGMarienfeld Superior76 mm ve zamanlar; 26 mm ve zamanlar; 1 mm
fırınJeio TechOF-02G
Petri kabıSPL Yaşam Bilimleri10150150 mm ve zamanlar; 20 mm
Hassas dengeRADWAG Wagi ElektroniczneWTC 200
PR-stripperMerckAZ 100 SökücüÜrün No. 1000100
S/T kaşığıKore Malzeme Bilimi20 cm
cımbızIdeal-tek S.A.2AB.TA
Vakum kuruducuiNexusIN-VS260 mm ve zamanlar; 260 mm ve zamanlar; 100 mm, 6.7 L
Vakum pompasıRocker ScientificRocker 300
vortex mikserDAIHAN ScientificVM-10
su banyosuHanbaek ScientificHS-205WS330 mm ve zamanlar; 300 mm ve zamanlar; 150mm, 15 L

Kaynaklar

  1. Prausnitz, M. R., Langer, R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 26 (11), 1261-1268 (2008).
  2. Shin, J. Y., Han, D., Yoon, K. Y., Jeong, D. H., Park, Y. I. Clinical safety and efficacy evaluation of a dissolving microneedle patch having dual anti-wrinkle effects with safe and long-term activities. Ann Dermatol. 36 (4), 215-224 (2024).
  3. Moon, S. -S., Kim, S., Kim, J. H., Han, D., Kim, C. Microneedle patch as a new platform to effectively deliver inactivated polio vaccine and inactivated rotavirus vaccine. NPJ Vaccines. 7, 26(2022).
  4. Samant, P. P., Wang, H., Zeng, M., Yang, J., Prausnitz, M. R. Sampling interstitial fluid from human skin using a microneedle patch. Sci Transl Med. 12 (571), eaaw0285(2020).
  5. Zhang, N., Li, C., Wang, S., Wu, X., Jin, Y. Dissolving polymer microneedles for transdermal delivery of insulin. Front Pharmacol. 12, 719905(2021).
  6. Lyu, S., Fang, R. H., Guo, Y., Zhang, L., Li, W. Going below and beyond the surface: Microneedle structure, materials, drugs, fabrication, and applications for wound healing and tissue regeneration. Bioact Mater. 27, 303-326 (2023).
  7. Evens, T., van der Tempel, J., Meerts, M., Biesheuvel, P., van Steenkiste, S. Producing hollow polymer microneedles using laser ablated molds in an injection molding process. J Micro Nano-Manuf. 9 (3), 030902(2021).
  8. Choo, S., Jin, S., Jung, J. Fabricating high-resolution and high-dimensional microneedle mold through the resolution improvement of stereolithography 3D printing. Pharmaceutics. 14 (4), 766(2022).
  9. Yu, W., He, Y., Tang, L., Liu, T., Zheng, H. Study on the influence of microinjection molding processing parameters on replication quality of polylactic acid microneedle array product. Polymers. 15, 1199(2023).
  10. Miura, S., Tanaka, Y., Uemura, T., Nishiyama, N., Okamura, Y. Fabrication and evaluation of dissolving hyaluronic acid microneedle patches for minimally invasive transdermal drug delivery by nanoimprinting. Gels. 11, 89(2025).
  11. Kornicka, J., Śniadek, P., Marycz, K., Walczak, R. Dissolving microneedles fabricated from 3D-printed master molds for application in veterinary medicine. Sci Rep. 15, 14102(2025).
  12. Gholami, S., Namazi, H., Shariatinia, Z., Ahmadi, A., Varshosaz, J. Fabrication of microporous inorganic microneedles by centrifugal casting method for transdermal extraction and delivery. Int J Pharm. 558, 299-310 (2019).
  13. Smith, E., Badran, M., Pathan, I., McConville, A., Courtenay, A. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling. Int J Pharm. 650, 123706(2024).
  14. Lee, J., Kim, H., Yang, H., Seo, H., Yoon, H. Efficient fabrication of thermo-stable dissolving microneedle arrays for intradermal delivery of influenza whole inactivated virus vaccine. Biomater Sci. 11, 6790-6800 (2023).
  15. Li, W., Tang, J., Terry, R. N., Li, S., Brunie, A. Long-acting reversible contraception by effervescent microneedle patch. Sci Adv. 5 (11), eaaw8145(2019).
  16. Sabbagh, F., Kim, B. -S. Ex vivo transdermal delivery of nicotinamide mononucleotide using polyvinyl alcohol microneedles. Polymers. 15 (9), 2031(2023).
  17. He, H., Guo, Y., Yin, Y., Tang, J., Tang, Z. Preparation and in vitro characterization of microneedles containing inclusion complexes loaded with progesterone. Pharmaceutics. 15 (6), 1765(2023).
  18. Song, R., Li, C., Wang, S., Duan, Z., Wang, X. Current development of biodegradable polymeric materials for biomedical applications. Drug Des Devel Ther. 12, 3117-3145 (2018).
  19. Andreazza, R., Morales, A., Pieniz, S., Labidi, J. Gelatin-based hydrogels: Potential biomaterials for remediation. Polymers. 15 (4), 1026(2023).
  20. Luo, Z., Jin, Y., Qi, H., Wang, Y., Tang, Y. Biodegradable gelatin methacryloyl microneedles for transdermal drug delivery. Adv Healthc Mater. 8 (3), e1801054(2019).
  21. Qu, M., Jiang, X., Ding, X., Zhang, Y., Hu, H. Biodegradable microneedle patch for transdermal gene delivery. Nanoscale. 12 (32), 16724-16729 (2020).
  22. Grijalva Garces, D., Appoldt, L. J., Egner, J., Leister, N., Hubbuch, J. The effect of gelatin source on the synthesis of gelatin-methacryloyl and the production of hydrogel microparticles. Gels. 9 (12), 927(2023).
  23. Lee, J., van der Maaden, K., Gooris, G., O'Mahony, C., Jiskoot, W., Bouwstra, J. Engineering of an automated nano-droplet dispensing system for fabrication of antigen-loaded dissolving microneedle arrays. Int J Pharm. 600, 120473(2021).
  24. Bao, L., Park, J., Bonfante, G., Kim, B. Recent advances in porous microneedles: Materials, fabrication, and transdermal applications. Drug Deliv Transl Res. 12 (2), 395-414 (2022).
  25. Aldawood, F. K., Andar, A., Desai, S. A comprehensive review of microneedles: Types, materials, processes, characterizations and applications. Polymers. 13 (16), 2815(2021).
  26. Kim, Y. -C., Park, J. -H., Prausnitz, M. R. Microneedles for drug and vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev. 64 (14), 1547-1568 (2012).
  27. National Research Council. Prudent Practices in the Laboratory: Handling and Management of Chemical Hazards. , National Academies Press. Washington, DC. (2011).
  28. Drexel University Environmental Health & Safety. Hydrofluoric Acid - Chemical Safety Summary. , Drexel University. (2018).
  29. Makvandi, P., Joshi, J., Song, H., Lee, J., Ashrafizadeh, M. Engineering microneedle patches for improved penetration: Analysis, skin models and factors affecting needle insertion. Nano-Micro Lett. 13, 93(2021).
  30. Krieger, K. J., Bertollo, N., Dangol, M., Sheridan, J. P., Kim, Y. -C. Simple and customizable method for fabrication of high-aspect ratio microneedle molds using low-cost 3D printing. Microsyst Nanoeng. 5, 42(2019).
  31. Römgens, A. M., Bader, D. L., Bouwstra, J. A., Baaijens, F. P. T., Oomens, C. W. J. Monitoring the penetration process of single microneedles with varying tip diameters. J Mech Behav Biomed Mater. 40, 397-405 (2014).
  32. Oliveira, C., Teixeira, J. A., Oliveira, N., Ferreira, S., Botelho, C. M. Microneedles' device: Design, fabrication, and applications. Macromol. 4, 320-355 (2024).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Mikroi ne retimiSilikon MikromakinelemeVakum Destekli Kal plamaJelatin Mikroi neleri Bo Mikroi nelerTaramal Elektron Mikroskobula Sal n m SistemiPolimer D k m
Mikro boyutunda hava havalandırma deliğine sahip mikroiğneler için ana kalıp üretimi
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.