Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Olan Hastalarda Mukus Tıkanıklığını Tespit Etmek İçin Nomogramın İnşafı ve Doğrulaması

Summary

Bu çalışma, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda bilgisayarlı tomografi (BT) tespit edilen küçük hava yolu mukus tıkalarının bağımsız klinik tahmincilerini belirlemeyi ve bireysel risk tahmini için bir nomogram oluşturup doğrulamayı amaçladı.

Abstract

Göğüs bilgisayar tomografisinde (BT) küçük hava yolu mukus sıkışması, kronik obstruktif akciğer hastalığında (KOAH) klinik olarak anlamlı bir bulgudur ve akciğer fonksiyonlarının hızlanması, akut alevlenmelerin artan sıklığı ve solunum yolu enfeksiyonlarına daha yüksek yatkınlık ile ilişkilidir. Ancak, BT ile tespit edilen mukus tıkacı riski olan hastaları belirlemek için doğrulanmış bir öngörü aracı şu anda eksiktir. Bu çalışma, KOAH hastalarında küçük hava yolu mukus tıkanıklığını tahmin etmek için bir nomogram geliştirmek ve doğrulamayı amaçladı. Geriye dönük olarak Shenzhen İkinci Halk Hastanesi'nden 212 KOAH hastası kaydettik (Ocak 2021 - Haziran 2022), bunların 47'sinde CT onaylı mukus tıkası vardı (mukus tıkası grubu, MP) ve 165'inde (mukus tıkası olmayan grup, NMP) yoktu. Aday tahmin edicileri belirlemek için tek değişkenli ve alıcı çalışma karakteristikleri (ROC) analizleri kullanıldı. Son öngörücü modeli oluşturmak için çok değişkenli lojistik regresyon yapıldı ve bu model nomograma dönüştürüldü. Dahili doğrulama, bootstrap örnekleme (1000 yineleme) kullanılarak gerçekleştirildi. Bronşektazi, kronik rinosinüzit (CRS), vücut kitle indeksi (BMI), tahmin edilen %25–75'te zorunlu ekspirator akış (FEF25–75%pred), kalıntı hacim-toplam akciğer kapasitesi oranı (RV/TLC) ve serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] BT mukus tıkaları için bağımsız risk faktörleri olarak tanımlandı. Nomogram, 0.9611 AUC ile mükemmel öngörü değeri gösterdi. Kalibrasyon eğrileri ve karar eğrisi analizleri iyi klinik fayda göstermiştir. Bootstrap dahili doğrulama, modelin öngörücü kararlılığını daha da destekledi. Bu nomogram, küçük hava yolu mukus tıkanıklığı riski taşıyan KOAH hastalarının erken teşhisini ve kişiselleştirilmiş yönetimini kolaylaştıran pratik ve bireyselleştirilmiş bir araç sağlar.

Introduction

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kalıcı ve büyük ölçüde geri dönüşü olmayan hava akışı kısıtlamalarıyla karakterizedir. Dünya Sağlık Örgütü, 2030 yılına kadar dünya genelinde üçüncü en önemli ölüm nedeni olacağını öngörüyor¹. Hastalık öncelikle küçük hava yollarında (iç çapı 2 mm'den az olan hava yolları) başlar ve bunlar KOAH patolojisinin temel bir bölgesini oluşturur. Bu bölgelerdeki yapısal ve inflamatuar değişiklikler genellikle klinik semptomların ortaya çıkmasından birkaç yıl önce gerçekleşir, ancak hava akışının tıkanıklığına önemli ölçüde katkıda bulunur. KOAH'ta küçük hava yolu hastalığının patolojik özellikleri arasında inflamatuar hücreler tarafından infiltrasyon, ^2,3,4 epitelel savunma^{mekanizmalarının bozulması, 5,6} hava yolu yeniden şekillendirilmesi ve^{fibroz 7,8,9} ve mukus tıkalarının oluşumu (MP)^10,11 yer alır.

KOAH'ta hava yolu mukus tıkaları, hava yolu lümeninde patolojik bir mukus birikimini temsil eder ve bu da hava akışının kısıtlanmasına^{yol açar 12}. Mukus tıkası oluşumu, eozinofil sayısının yükselmesi ve tip 2 sitokin gen^{ekspresyonunun 13} yukarı regulasyonu ile karakterize edilen pro-inflamatuar bir ortamla ilişkilidir. Aşırı intraluminal mukus, oksijen difüzyonu bozar ve hava yolu epitel hücrelerinde hipoksiye yol açar; bu da kalıcı bakteriyel kolonizasyon ve tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonları için elverişli koşullar^yaratır. Bu enfeksiyonlar hastalığın şiddetini artırır ve ölüm riskini^{artırır 15}. KOAH^16'da akut alevlenme olaylarının öncüsü olarak yükselmiş hava yolu mukus salgılanmasının da öncüsü olarak tanımlanmıştır. Bu, erken teşhisin kritik önemini ve KOAH hastalarında mukus tıkasına neden olan faktörlerin mekanik bir şekilde anlaşılmasını vurgulamaktadır.

Kronik hava yolu hastalıklarında hava yolu mukus tıkası oluşumuyla ilgili çeşitli risk faktörleri bulunmaktadır; bunlar arasında viral^{enfeksiyonlar 17,18}, Pseudomonas aeruginosa ile kolonizasyon ^19,20 tekrarlayan akut alevlenme atakları, zorla ekspirasyon hacmi 1 saniyede ölçülmesi (FEV1)21 ile ölçülen akciğer fonksiyonunun bozulması (FEV1)²¹, sigara^{geçmişi 22}, yüksek eozinofil peroksidaz^{seviyeleri 23} yer alır, intrabronşiyal müsin 5B (MUC5B) protein konsantrasyonları ve 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) seviyeleri, ayrıca mycoplasma ve Aspergillus'a atfedilen enfeksiyonlar ile birlikte. tür 24,25,26. Buna rağmen, KOAH hastalarında mukus tıkası gelişimi için spesifik risk profili tam olarak tanımlanmamış durumda ve bireysel risk faktörlerinin tek başına prognostik faydası sınırlıdır.

Birden fazla tahminciyi entegre eden çok faktörlü bir yaklaşım, klinik olarak daha anlamlı risk tabakalaşması sağlayabilir. Nomogramlar, onkoloji, kardiyoloji ve pulmonoloji gibi tıbbi uzmanlıklarda yaygın olarak uygulanarak hayatta kalma tahminlerini, risk tabakalarını ve terapötik karar alma süreçlerini^{kolaylaştırmıştır 27}. Çeşitli klinik değişkenler arasındaki karmaşık etkileşimleri yakalamak için incelikli ve yorumlanabilir bir yol sunarlar. Geniş kullanım alanlarına rağmen, KOAH hastalarında BT ile tespit edilen mukus tıkalarını tahmin edecek doğrulanmış bir nomogram yoktur. Bu çalışma, KOAH'ta mukus tıkası oluşumu için bağımsız risk faktörlerini belirleyerek ve bireysel risk değerlendirmesini mümkün kılan doğrulanmış öngörücü nomogram geliştirerek bu boşluğu karşılamaktadır. Böyle bir araç, özellikle HRCT görüntüleme ve spirometriye erişimi olan merkezlerde rutin KOAH yönetim iş akışlarına kolayca entegre edilebilir; erken hedefli müdahaleleri desteklemek ve risk altındaki hastalarda alevlenme yükünü azaltmak için.

Protocol

Mevcut çalışma, Shenzhen İkinci Halk Hastanesi Etik Komitesi tarafından onaylandı (Protokol No. 20193357024). Kayıt öncesinde tüm katılımcılardan veya yasal temsilcilerinden bilgilendirilmiş onay alındı.

Çalışma popülasyonu ve metodolojisi

Bu çalışma, tek merkezli, geriye dönük bir kohort çalışması olarak tasarlandı. Ocak 2021'den Haziran 2022'ye kadar Shenzhen İkinci Halk Hastanesi Solunum Tıbbı Bölümü'nde birincil KOAH tanısı olan hastaların tıbbi kayıtları incelendi. KOAH birincil tanısı tanısı alan tüm yetişkin hastalar (≥18 yaş) başlangıçta hastanenin elektronik tıbbi kayıt (EMR) sisteminden Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD-10) kodlaması ve kart incelemesi kullanılarak tarandı.

Dahil etme kriterleri

(1) Kronik obstrüktif akciğer hastalığı için Küresel İnisiyatif'e (GOLD) uygun olarak KOAH teşhisi doğrulanması; (2) Hastaneye yatıştan sonraki bir hafta içinde yapılan yüksek çözünürlüklü bilgisayar tomografisi (HRCT) mevcut; (3) Tam spirometri ve laboratuvar verilerinin erişilebilirliği; ve (4) Akut alevlenme izleme için en az bir yıllık takip verisi.

Dışlama kriterleri

(1) HRCT görüntüleme sırasında aktif akciğer enfeksiyonları (örneğin, zatürre veya tüberküloz); (2) Eşzamanlı akciğer kanseri; (3) Hava yolu anatomisi üzerinde potansiyel etkisi olan önceki torasik cerrahi; ve (4) Hareket artefaktları nedeniyle kritik klinik verilerin veya değersiz görüntülemenin eksikleşmesi. Bu kriterler uygulandıktan sonra, mukus tıkacı pozitif (MP) grubundan 47 hasta ve mukus tıkacı olmayan (NMP) grubundan 165 hastadan oluşan 212 hastalık son bir grup kaydedildi. Temsil eden HRCT görselleri Şekil 1'de gösterilmiştir. NMP grubundaki hastalar (n = 165) iç kontrol olarak hizmet vererek klinik özelliklerin, pulmoner fonksiyon indekslerinin ve laboratuvar biyobelirteçlerinin gruplar arasında istatistiksel karşılaştırılmasını mümkün kılmıştır. Tüm analizler, hipotez odaklı model geliştirmeyi desteklemek için bu iç kontrollü kohort üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Veri toplama

Veri çıkarımı yapılandırılmış, ardışık bir protokolü takip etti. Toplanan demografik değişkenler arasında yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI) ve sigara içme durumu bulunuyordu. Klinik öykü değişkenleri arasında KOAH süresi, akut alevleşme sıklığı ve eş hastalıklar yer alıyordu. Alınan spirometri parametreleri, FEV1%, FEV1'den zorunlu hayati kapasiteye (FVC), hayati kapasite (VC), zorunlu spirasyon akışı (FEF25–%75 pred), kalıntı hacmi (RV), Toplam akciğer kapasitesi (TLC) ve RV/TLC oranı dahil olmak üzere alındı. Laboratuvar indeksleri arasında serum toplam immünoglobulin E (IgE), 25-hidroksivitamin D(25(OH)D), serum kalsiyumu (Ca²⁺), fosfor, karbonhidrat antijeni (CA199) ve fraksiyonel solunma nitrik oksit (FeNO) ile ileten hava yolu nitrik oksit (CaNO) yer alıyordu. Komorbidite taraması sinüzit, astım, bronşektazi, mantar ve bakteriyel kolonizasyon ile kardiyovasküler ve metabolik hastalıkları içeriyordu. Tüm veriler hastanenin elektronik tıbbi kayıt (EMR) sisteminden alındı. HRCT görüntüleri, hastanenin fotoğraf arşivleme ve iletişim sistemi (PACS) arşivinden erişildi. Bu çalışmada kullanılan yazılım ve ekipman detayları Materyaller Tablosu'nda verilmiştir. Fiziksel reaktif veya laboratuvar materyalleri kullanılmamıştır; Tüm analizler mevcut klinik ve radyolojik veriler kullanılarak gerçekleştirildi. Tüm hasta verileri iki bağımsız araştırmacı tarafından incelendi. Eksik veriler, çok değişkenli analizlerde bozulmayı en aza indirmek için R'de uygulanan 'missForest' parametrik olmayan ödümzeleme yöntemiyle işlenmiştir.

Mukus tıkacı için HRCT tanı kriterleri

Tüm hastalar standart kurumsal görüntüleme protokolleriyle HRCT uygulandı. Mukus tıkaçları, yayımlanmış tanı kriterleriyle uyumlu olarak, en az iki bitişik eksenel dilimde görülen, bir hava yolu lümenini kaplayan tübüler veya dallanan yumuşak doku zayıflatma yapıları olarak tanımlanan eksenel BT dilimlerinde radyolojik olarak tanımlanmıştır. Yalnızca açıkça sınırlandırılmış, segmental veya alt segmental hava yolu opasiteleri, yumuşak dokuya benzer yumuşak doku zayıflaması olan ve yalnızca artefakt veya bronşektazi nedeniyle bağlanmayan vakalar, mukus-tıkaç pozitif olarak etiketlenmiştir. HRCT görüntüleme, aşağıdaki toplama parametreleriyle Siemens SOMATOM Definition AS (128-dilim) BT tarayıcısı kullanılarak gerçekleştirilmiştir: dilim kalınlığı 1,0 mm, yeniden yapılandırma aralığı 0,75 mm ve B70f yüksek çözünürlüklü çekirdeği kullanılmıştır. Görüntüler standart akciğer penceresi ayarlarında incelendi (pencere genişliği: 1600 Hounsfield birimi [HU]; Pencere seviyesi: 600 HU. 8 yılı aşkın deneyime sahip iki board sertifikalı torasik radyolog tüm taramaları bağımsız olarak inceledi. Yorumsal tutarsızlıkları olan vakalar uzlaşı tartışmasıyla çözüldü. Tanı kriterleri tüm vakalarda eşit şekilde uygulanarak sınıflandırma tutarlılığını sağladı.

Nomogram inşası, değerlendirmesi ve doğrulaması

Çok değişkenli lojistik regresyon sonuçlarına dayanarak KOAH hastalarında BT ile tespit edilen mukus tıkalarını tahmin etmek için bir nomogram geliştirilmiştir. Son model aşağıdaki bağımsız tahmin edicileri içeriyordu: bronşektazi, kronik rinosinüzit (CRS), akut alevlenmeler (AE), BMI, FEF25–%75 pred, RV/TLC oranı ve serum 25(OH)D seviyeleri. Her tahminciye yatay puan ölçeğinde bir puan verilir; Bireysel puanlar, çıktı olasılık ölçeğinde mukus tıkası varlığının tahmin edilen olasılığına karşılık gelen toplam puan elde etmek için toplanır. Nomogram, kalibrasyon eğrileri (AUC ve ROC) kullanılarak öngörücü doğruluk ve ayrımcılığı değerlendirmek için bootstrap yeniden örnekleme (1000 iterasyon) ile iç doğrulamaya tabi tutuldu.

İstatistiksel analizler

Tüm istatistiksel analizler R sürüm 4.1.2 ve IBM SPSS Statistics sürüm 25.0 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kategorik veriler sıklık ve yüzdeler olarak ifade edildi; gruplar arasındaki karşılaştırmalar uygun olduğunda ki-kare testi veya Fisher'ın tam testi kullanılarak yapıldı. Normal dağılımla sürekli veriler, ortalama ± standart sapma (SD) olarak ifade edildi ve bağımsız örnekler t-testi kullanılarak karşılaştırıldı; normalde dağılım olmayan sürekli veriler medyan (çeyreklerarası aralık (IQR) olarak ifade edildi ve Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. Tek değişkenli lojistik regresyon analizinde P < 0.1 olan değişkenler, modele dahil edildi ve bu da öngörücü model geliştirmedeki standart uygulamayla uyumludur. Kullanılan R paketleri "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" ve "missForest" idi. Nomogram yapısı, rms paketinden lrm ve nomogram fonksiyonları kullanılarak uygulanmıştır. ROC eğrileri ve AUC değerleri, pROC paketinden alınan roc ve auc fonksiyonları kullanılarak hesaplandı. Kalibrasyon eğrileri, RMS'deki kalibrasyon fonksiyonuyla oluşturuldu. Karar eğrisi analizi (DCA), rmda paketinden alınan karar eğrisi fonksiyonu kullanılarak gerçekleştirildi. Eksik veri emplemesi missForest fonksiyonu kullanılarak gerçekleştirildi. Bootstrap dahili doğrulama (1000 yineleme) önyükleme paketi kullanılarak gerçekleştirildi. Tekrarlanabilirliği sağlamak için analizin başında sabit rastgele bir tohum (set.seed[240708] uygulandı. < P-değeri istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi. Lojistik regresyon model formülü şöyleydi:

glm(mucus_status ~ bronşektazi + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, aile = "binim")

Results

Temel özellikler

Çalışma, 212 KOAH hastasından oluşan bir kohorttan oluşuyordu ve iki gruba ayrıldı: 47 mukus tıkaçlı (MP) ve 165 mukus tıkaçsız (NMP). Bu KOAH popülasyonunda mukus tıkalarının görülmesi %28,33 olarak bulundu. Tablo 1'de detaylandırılan istatistiksel analiz, MP ve NMP grupları arasında birkaç önemli ölçütte önemli farklılıklar tespit etmiştir. Bunlar arasında vücut kitle indeksi (BMI), akut alevleşmelerin sıklığı (AE), bronşektazi ve kronik rinosinüzit yaygınlığı, pulmoner hacmin %25–75'inde zorunlu ekspirator akış (FEF25–75pred), kalıntı hacmin toplam akciğer kapasitesine oranı (RV/TLC) ve serum karbonhidrat antijeni 199 (CA199) ve 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) seviyeleri yer alıyor; her biri 0,05'ten düşük P-değeri göstermektedir. MP grubundaki KOAH hastalarının AE, birleşik bronşektazi, sinüzit, mantar enfeksiyonu ve CA199 indeksi NMP grubuna göre (P < 0.05) anlamlı daha yüksek, BMI, FEF %25–75 ve RV/TLC (P < 0.05) ile aniden aniden daha düşüktü. Tablo 1 , KOAH kohortlarının temel demografik ve klinik özelliklerini sunarak, çalışma popülasyonuna dair ayrıntılı ve nicel bir genel bakış sunar. Bu tablo, KOAH hastaları arasında MP ve NMP grupları arasındaki klinik ve fizyolojik farklılıkları vurgulamak için hayati öneme sahiptir ve böylece daha fazla analiz ve klinik yorum için zemin hazırlamaktadır.

Univariate logistik regresyon analizi

Mukus tıkası oluşumunun potansiyel öngörücülerini belirlemek için, önce yukarıda açıklanan klinik ve radyolojik değişkenler için tek değişkenli lojistik regresyon analizleri yaptık. Birkaç faktör, P < 0.1 eşiğinde mukus tıkası varlığıyla ilişki gösterdi ve bu nedenle daha ileri değerlendirme için seçildi. Bu kapsayıcı kriter ilgili değişkenlerin erken hariç tutulmamasını sağladı. Bu aday tahminciler daha sonra ROC analizine ve çok değişkenli lojistik regresyona tabi tutularak nihai öngörücü modeli geliştirdi.

ROC analizi ve optimal cutoff değerleri

Bu çalışmada, mucoid impaction bağımlı değişken olarak tanımlanmıştır. Alıcı çalışma karakteristikli (ROC) eğrisi analizi için MP (Mucoid impaction pozitif) ve NMP (Mucoid impaction negatif) grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar gösteren sekiz değişken seçtik. Bu analizin sonuçları Tablo 2'de metodik olarak sunulmaktadır. Ayrıca, ROC eğrisi analizi kullanılarak bu değişkenler için optimal kesme değerleri belirlendi ve bulgular Tablo 3'te ayrıntılı şekilde belgelendi. Bu çalışmada, değişkenler için optimal kesme noktaları, tabloda detaylandırıldığı üzere maksimum Youden Endeksi kullanılarak belirlenmiştir. Mukus tıkası-pozitif durumu HRCT kriterlerine göre tanımlandı: bronşiyal lümende en az %50'sini kaplayan yumuşak doku yoğunluğu, en az iki ardışık eksenel dilimde bulunması ve artefakt veya sıvı yerine mukusla tutarlı olması belirtildi. Sürekli değişkenler (örneğin, FEF25–75, RV/TLC, vitamin D) için kesme değerleri ROC eğrisi analiziyle belirlendi. Her biri için optimal eşik Youden indeksi (hassasiyet + özgüllük – 1) kullanılarak belirlendi; bu endeksi, hassasiyeti ve özgüllüğü aynı anda en üst düzeye çıkaran eşik noktasını belirler. Bu, hassasiyeti ve özgüllüğü en üst düzeye çıkaran değeri belirler. Bu eşikler, değişkenleri çok değişkenli lojistik regresyon için ikili kategorilere dönüştürmek için kullanıldı.

MP'nin çok değişkenli lojistik regresyon analizi

Gelişmiş adımlı lojistik regresyon analizi yapıldı ve bağımlı değişken olarak mukus tıkacı bulundu. Analiz, bağımsız risk faktörlerini belirlemek için ikili tahminciler kullandı. Bu bulgular Tablo 4'te detaylandırılmıştır. Tek değişkenli analizde anlamlı değişkenler kullanılarak, çok değişkenli lojistik regresyon modeli istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar ortaya koydu. Analiz, KOAH hastalarında BT ile tespit edilen mukus tıkaları için birkaç bağımsız risk faktörünü tespit etti. Bunlar arasında bronşektazi, Olasılık Oranı (OR) ve %95 Güven Aralığı (CI) 13.699 (4.256, 44.1) idi; kronik rinosinüzit, ameliyat alanı %95 GA 7.291 (1.867, 28.467); vücut kitle indeksi, OR %95 CI 0.17 (0.053, 0.547); Zorunlu ekspirator akış tahmin edilen akciğer hacminin %25–75'inde (FEF25–75% pred), OR %95 CI 0.091 (0.027, 0.307); kalıntı hacm/toplam akciğer kapasitesi oranı (RV/TLC), OR %95 CI 0.144 (0.038, 0.541); ve serum 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) seviyeleri, OR %95 GA 0.042 (0.011, 0.151) (P < 0.05). Bu bulgular Tablo 5'te detaylandırılmıştır.

Nomogram değerlendirmesi

Bu çalışmada oluşturulan nomogram, çok değişkenli lojistik regresyon modelinin görsel bir çevirisidir ve bireyselleştirilmiş, yorumlanabilir bir risk tahmini aracı olarak hizmet vermektedir. Modeldeki her tahminciye yatay eksende bir nokta değeri atanır; Bu puanlar, mukus tıkası varlığının riskini gösteren bir olasılık ölçeğine eşlenen toplam puan elde edilir. Bu grafiksel arayüz, klinisyenlerin rutin olarak mevcut klinik ve görüntüleme verileriyle hastaya özgü riskleri tahmin etmesini sağlar. Bu yaklaşım, önerilen pulmoner embolizm nomogramı gibi daha önce doğrulanmış çerçeveleri takip eder. Şekil 1 , sütun çizgisi diyagramı modellemesini gösterirken, Şekil 2 , nomogram modelinde öngörücü özelliklerin göreceli etkisini görselleştirmek için oluşturulmuş bir sütun-çizgi diyagramını gösterir. Sütunlar bireysel risk faktörlerini (örneğin, bronşektazi, CRS, BMI) temsil ederken, çizgi yükseklikleri mukus tıkası varlığının tahmin edilen olasılığına katkı gücünü gösterir. Diyagram, özellik ağırlıklarının ve etkileşimlerinin yorumlanmasına yardımcı olur. Tüm değerler çok değişkenli lojistik regresyon çıktısından üretilmiştir. Hata çubukları veya ölçek çubukları uygulanabilir değildir; Şekil 3'te gösterilen doğrulama sonuçları, KOAH hastalarında mukus tıkalarının tahmin edilen ve gerçek oluşumları arasında anlamlı bir uyum olduğunu göstermektedir. Şekil 4'teki AUC, modelin doğruluğunu doğrular. Şekil 5'teki kalibrasyon eğrileriyle gösterilen desen, nomogramın klinik ortamda güvenilir öngörücü değerini vurgularken, Şekil 6 modelin güvenilirliğinin hassasiyet grafiki aracılığıyla doğruluğunu vurgular.

VERİ ERIŞILEBILIRLIĞI:

Bu çalışmanın bulgularını destekleyen tüm ilgili ham veriler Ek Tablo olarak sunulmuştur.

Şekil 1: Mukus tıp-pozitif (MP) grubundan bir KOAH hastasının temsil eden HRCT görüntüsü ve küçük hava yolu mukus tıkası durumunu göstermektedir. Sarı oklar, mutus tıkası oluşumuyla uyumlu olan bitişik eksenel diliklerde küçük hava yolu lümenlerini kaplayan tübüler yumuşak doku zayıflatma yapılarını gösterir. Görüntü, akciğer penceresi ayarlarına sahip Siemens SOMATOM Definition AS (128 dilim) BT tarayıcı kullanılarak alındı (genişlik: 1.600 HU; seviye: −600 HU). Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: KAH hastalarında CT tarafından tespit edilen küçük hava yolu mukus tıkalarını tahmin etmek için nomogram. Her tahminci, atanan bir nokta değeriyle yatay bir eksen üzerinde temsil edilir. Bireysel skorlar toplanarak toplam bir skor oluşturulur; bu skor çıktı ölçeğinde mukus tıkası varlığının tahmin edilen olasılığına eşlenir. Tahmin ediciler arasında: bronşektazi, kronik rinosinüzit (CRS), vücut kitle indeksi (BMI), FEF25–%75 pred, RV/TLC oranı ve serum 25(OH)D seviyeleri yer alıyordu. Tüm değerler çok değişkenli lojistik regresyon modelinden türetilmiştir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Nomogramın alıcı çalışma karakteristikası (ROC) eğrisi. Kırmızı eğri, modelin mukus tıkalı pozitif ve mukus tıkaç negatif KOAH hastalarını ayırt etme konusundaki ayırtıcı performansını göstermektedir. x ekseni yanlış pozitif oranı (1 − özgüllük), y ekseni ise gerçek pozitif oranı (hassasiyet) temsil eder. Çapraz referans çizgisi, ayırt etmeyen bir sınıflandırıcıyı temsil eder. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: Nomogramın iç doğrulanması için kalibrasyon eğrisi. x ekseni nomogram tarafından tahmin edilen olasılığı, y ekseni ise mukus tıkası varlığının gözlemlenen (gerçek) olasılığını temsil eder. Üç eğri gösterilir: Görünür (noktalı), Önyargılı (katı çizgi) ve İdeal (kesişmiş). Bootstrap iç doğrulama B = 1.000 tekrar (n = 212) ile gerçekleştirildi; ortalama mutlak hata = 0.035, tahmin edilen ve gözlemlenen olasılıklar arasında güçlü uyumu gösterir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5: Nomogram için karar eğrisi analizi (DCA). Net klinik fayda (y ekseni), üç strateji için yüksek risk eşik olasılıkları (x-ekseni) aralığına göre çizilir: nomogram (kırmızı), her şeyi tedavi (mavi) ve tedavi etmese (siyah). Nomogram, klinik olarak ilgili eşik aralığındaki varsayılan stratejilere kıyasla üstün net fayda göstermektedir. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 6: Nomogramın önyükleme doğrulamalı alıcı çalışma karakteristikası (ROC) eğrisi. Siyah eğri, ortalama ROC eğrisini temsil eder ve kırmızı hata çubukları 1.000 bootstrap yeniden örnekleme iterasyonundaki değişkenliği gösterir. Eğrinin altındaki alan (AUC = 0.9611; %95 CI: 0.9382–0.984) nomogramın yüksek ayırtıcı performansını ve öngörücü kararlılığını doğrular. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Değişken	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	P-değeri
Yaş (yıllar)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Erkek (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Kadın (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
BMI (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0.001
Hastalık süresi (aylar)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Sigara içmek (paket yılları)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE yılda ≥2 (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0.001
Solunum yetmezliği (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Bronşektazi (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0.001
Kronik rinosinüzit (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0.001
Mantar enfeksiyonu (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–%75	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0.001
Karavan/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0.001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0.001

Tablo 1: Çalışma kohortunun başlangıç klinik ve demografik özellikleri. Mukus tıka-pozitif (MP) ve mukus tıkaç-negatif (NMP) grupları arasında karşılaştırma. Veriler n (%), ortalama ± SD veya medyan (IQR) olarak uygun şekilde sunulur. Kısaltmalar: BMI, vücut kütlesi indeksi; AE, akut alevlenmeler; FEV1%, zorunlu spirasyon hacmi 1 saniyelik tahmin edilen yüzde; FEV1/FVC, FEV1'e zorunlu hayati kapasite oranı; FEF25–%75 pred, zorunlu ekspirasyon akışı %25–75 tahmin ediliyor. Kısaltmalar; RV = kalıntı hacm; TLC = toplam akciğer kapasitesi; RV/TLC = kalıntı hacim-toplam akciğer kapasitesi oranı; IgE = immünoglobulin E; 25(OH)D = 25-hidroksivitamin D; CA199 = karbonhidrat antijeni 199; FeNO = fraksiyonel solunmuş nitrik oksit; CaNO = hava yolu nitrik oksit ileten.

Değişken	AUC	%95 CI	P-değeri
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0.001
BMI	0.737	0.652–0.821	<0.001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0.001
Bronşektazi	0.736	0.651–0.820	<0.001
FEF25–%75	0.716	0.632–0.800	<0.001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Kronik rinosinüzit	0.619	0.522–0.716	0.013

Tablo 2: Aday tahmin değişkenleri için ROC analiz sonuçları. Eğri altı alan (AUC) değerleri, MP ve NMP grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farkları gösteren sekiz değişken için sunulmuştur; ayrıca %95 güven aralıkları, duyarlılık ve özgüllük vardır.

Değişken	Kesme Noktası	Hassasiyet	Özgüllük	Youden İndeksi
BMI	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–%75	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Bronşektazi	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Kronik rinosinüzit	0.5	0.383	0.855	0.238

Tablo 3: Sürekli tahmin ediciler için optimal kesme değerleri. Eşik değerleri, ROC eğrisi analizinden alınan Youden indeksi (hassasiyet + özgüllük − 1) ile belirlendi. Değişkenler, çok değişkenli lojistik regresyona girilmeden önce bu eşiklerde ikilileştirildi.

Değişken	VEYA	%95 CI	P-değeri
BMI	0.116	0.056–0.239	<0.001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0.001
FEF25–%75	0.201	0.099–0.406	<0.001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0.001
Bronşektazi	7.878	3.825–16.226	<0.001
AE	4.354	2.030–9.341	<0.001
Kronik rinosinüzit	3.647	1.757–7.568	0.001

Tablo 4: Aday tahmin edicilerin tek değişkenli lojistik regresyon analizi. Sonuçlar, %95 güven aralıkları (CI) ve karşılık gelen P-değerlerle oran oranları (OR) olarak sunulur. P < 0.1 olan değişkenler, çok değişkenli lojistik regresyon modeline dahil edilmek üzere seçildi.

Değişken	β	VEYA	%95 CI	P-değeri
Bronşektazi	2.617	13.699	4.256–44.100	<0.001
Kronik rinosinüzit	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
BMI	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–%75	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0.001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0.001

Tablo 5: BT ile tespit edilen mukus tıkaları için bağımsız risk faktörlerini belirleyen kademeli çok değişkenli lojistik regresyon analizi. Sonuçlar, %95 güven aralıkları (CI) ve P-değerleri ile olasılık oranları (OR) olarak sunulur. P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi.

Discussion

Bu çalışmada, hastanede yatan KOAH hastaları arasında BT ile tespit edilen mukus tıkası oluşumunun yaygınlığı %22,16 olup, önceki literatürde^{bildirilen tahminlerle uyumludur 27}. KOAH'ta mukus tıkaları, hızlandırılmış akciğer fonksiyon düşüşü, artan akut alevlenme sıklığı ve daha yüksek ölüm riski ile ilişkili oldukları için klinik olarak anlamlıdır²⁸. Buna rağmen, risk altındaki hastaları belirlemek için doğrulanmış bir öngörü aracı daha önce eksik durumdaydı. Bu analiz, bronşektazi, kronik rinosinüzit (CRS), BMI, FEF25–%75 pred, RV/TLC ve 25(OH)D'yi BT ile tespit edilen mukus tıkaları için bağımsız risk faktörleri olarak belirledi ve bunlar mükemmel ayırtıcı performansa sahip bir nomograma entegre edildi.

Bronşektazi, mukus tıkası oluşumuyla en güçlü bağımsız ilişkiyi gösterdi (OR = 13.70), bu da mukosiliyer boşluğu bozma ve mukus stazisini teşvik etme rolünde kanıtlanmış bir rol olarak gösterdi. Bu bulgular, bronşektazi-KOAH örtüşmesinin (BCO) küçük hava yolu tıkanıklığına yüksek yatkınlıkla belirgin bir klinik fenotip olarak^{kavramsallaştırılmasını desteklemektedir 29}. Bronşektazi, önceki bir çalışmada %24,5'te KOAH hastalarında radyolojik olarak tespit^{edildi 29} ve eşzamanlı hastalığı olan hastalarda hava hapsolması ve peribronşiyal duvar kalınlaşması dahil olmak üzere daha kapsamlı hava yolu tutulumu gösterdi. CRS'nin mukus tıkası riski ile bağımsız ilişkisi, üst ve alt hava yolu iltihap süreçlerinin mekanik olarak birbirine bağlı olduğu birleşik hava yolu hipotezini yansıtır. BMI ile ilgili olarak, düşük BMI ile akut KOAH alevlenmeleri nedeniyle hastaneye kaldırılan hastalarda balgam müsin ve nötrofil elastaz seviyeleri yüksekti; bu da özellikle ileri hastalıklarda besin eksikliğinin mukus aşırı sekreyasyonunu güçlendirebileceğini göstermektedir.

FEF25–%75 pred, küçük hava yolu tıkanıklığının hassas bir spirometrik belirtejidir ve mukus tıkası oluşumuyla ters ilişkisi, CT mukus impaktisyonunu azalmış küçük hava yolu ekspirator akışı ile ilişkilendiren yayımlanmış kanıtlarla^{tutarlıdır 30}. Kesitsel bir çalışma, KOAH hastalarında luminal mukus puanlama, akciğer fonksiyon parametreleri ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi arasında önemli bir korelasyon göstermiştir. 500 katılımcıyı içeren başka bir çalışmada BT mukus etkisinin %22 yaygınlığı bildirildi; kronik obstrüktif akciğer hastalığı (GOLD) evresinde hastalarda küresel girişimin arttığı ve daha yüksek sıkışma yükü ve daha düşük FEV1 ile FEF25–%75 değerleri gösterildi; dikkat çekici olarak, başlangıçta BT mukus tıkanıklığı olan hastaların %73'ü beş yıl sonra bunu korudu. Başka bir çalışma, FEV1'in KOAH (AECOPD) akut alevlenmeleri olan hastanede yatan hastalarda bağımsız olarak luminal mukus puanını öngördüğünü göstermiştir (R2 = 0.348, F = 18.960, P < 0.001)³¹. Yükselmiş RV/TLC, küçük hava yolu hastalığının fizyolojik bir sonucu olan gaz hapsedilmesini yansıtır ve mukus tıpı patogenezinde dinamik hiperenflasyonun rolünü^doğrular.

D vitamini, sitokin üretiminin düzenlenmesi, makrofaj fagositozunun artırılması ve inflamatuar yanıtların zayıflatılması gibi akciğer bağışıklık savunmasında kritik bir rol^{oynar 33}. Önceki çalışmalar, düşük serum 25(OH)D seviyeleri ile daha kötü akciğer^{fonksiyonu 34} veya KOAH^{şiddeti 35} arasında ilişki göstermiştir. MP grubundaki 25(OH)D seviyelerinin önemli ölçüde daha düşük olduğu bu bulgular, bu kanıt bütünüyle tutarlıdır ve D vitamini takviyesinin değiştirilebilir bir müdahale hedefi olarak potansiyel rolünü vurgulamaktadır. D vitamini eksikliği, artan solunum bakteri^{kolonizasyonu (36,37}), hücre içi ve ekstrahücre kalsiyum homeostazındaki değişiklikler nedeniyle siliyer klirensin bozulması ve solunum enfeksiyonuna karşı yüksek yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, hafif ve orta dereceli KOAH olan erkek hastalarda artan ölüm oranının, serum 25(OH)D^{seviyelerinin 38,39} anlamlı şekilde daha düşük olması ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

BODE indeksi (vücut kitle indeksi, hava akışı tıkanıklığı, nefes nafı, egzersiz kapasitesi) veya ADO skoru (yaş, nefes sikliği, hava akışı tıkanıklığı) gibi yerleşik KOAH prognostik araçların aksine—bunlar sistemik klinik parametreler ve spirometrik ölçümleri (spirometriden türetilen akciğer fonksiyonu indeksleri, FEV1, FVC ve türetilmiş oranlar dahil) kullanarak alevlenme riski veya ölüm gibi sonuçları tahmin eder—bu model özellikle küçük hava yolu mukus tıkalarının radyolojik varlığını hedefliyor. Bu, mevcut risk araçlarıyla ele alınmayan bağımsız klinik sonuçları olan belirgin bir patolojik özelliği temsil eder. Bu nomogram, KOAH popülasyonlarında hava yolu seviyesinde fenotipleme için ek değer sağlar. Daha fazla çok merkezli dış doğrulama ile model, yüksek riskli hastaları erken mukolitik tedavi, hava yolu temizleme tedavileri veya bronkoskopik müdahale için işaretlemek amacıyla radyoloji raporlama platformlarına veya elektronik sağlık kaydı (EHR) sistemlerine entegre edilebilir.

Bu çalışma ayrıca, serolojik, fonksiyonel, radyolojik ve klinik öykü olmak üzere birden fazla biyobelirteç alanının tek bir öngörücü çerçevede entegre edilmesinin değerini göstermektedir. Hayvan modeli farmakolojik çalışma, tetrandrinin aşırı MUC5AC üretimini anlamlı şekilde azalttığını ve lipopolisakkaritle indüklenen mukus hipersekretsiyon^{modeli 40'ta} TNF-α, IL-6, IL-8 ve IL-17A ekspresyonunu bastırdığını göstererek, aday tedavi yolları önermektedir. Kopenhag kohortundan alınan popülasyon düzeyindeki kanıtlar, bozuk akciğer fonksiyonu, kronik mukus hipersekreyonu ve hem tüm nedenlere bağlı hem de KOAH'ya özgü ölüm⁴¹ arasında güçlü bir ilişki kurdu; KOAH Genleri çalışması ise BT ile tespit edilen luminal tıkanıklığın hava akışı kısıtlılığı, düşmüş yaşam kalitesi ve emfizemoz^{fenotiplerle ilişkili olduğunu doğruladı.}

Sonuç olarak, bu çalışma bronşektazi, kronik rinosinüzit, BMI, FEF25–%75 pred, RV/TLC ve serum 25(OH)D'yi KAH hastalarında BT ile tespit edilen küçük hava yolu mukus tıkaları için bağımsız risk faktörleri olarak tanımlıyor ve yüksek tahmin doğruluğuna (AUC = 0.96), güçlü kalibrasyona ve kanıtlanmış klinik faydaya sahip doğrulanmış bir nomogram sunuyor. Model, çeşitli öngörücü alanların entegrasyonu, yorumlanabilir grafik formatı ve rutin olarak mevcut klinik verilere dayanmasıyla ayırt edilir. Bu teknoloji, bireyselleştirilmiş ve veri odaklı karar alma süreçlerini desteklemek için gelecekte KOAH bakım iş akışlarına ve EHR sistemlerine entegrasyon potansiyeli sunar.

Bu geriye dönük tek merkezli çalışma, doğası gereği gelen seçim yanlılığına maruz kalır ve nispeten küçük örneklem büyüklüğü (n = 212), alt grup analizleri için istatistiksel gücü sınırlar. Nomogram şu anda bağımsız hasta popülasyonları ve görüntüleme sistemleri arasında dış doğrulamadan yoksundur ve bu da geniş klinik benimseme için kritik bir ön koşuldur. Çalışma, tek bir Çin üçüncü sınıf merkezinde yürütüldü ve diğer etnik nüfuslara veya sağlık ortamlarına genellenebilirlik araştırma gerektiriyor. Gelecekteki çalışmalar, prospektif çok merkezli doğrulama yapmalı, tahmini performansı artırmak ve özellik seçimini otomatikleştirmek için makine öğrenimi yaklaşımlarını (rastgele ormanlar veya gradyan artırma gibi) dikkate almalı ve mukus tıkası dinamiklerini ve tedavi yanıtını zamanla izlemek için modelin uzunlamasına öngörü değerini değerlendirmelidir.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
HRCT Taramaları	Shenzhen İkinci Halk Hastanesi		KOAH hastalarında küçük hava yolu mukus tıkanıklığının teşhisinde kullanılır
SPSS 25.0 Yazılımı	1BM		Veri analizi için kullanılan istatistiksel yazılımlar, t-testleri ve lojistik regresyon dahil.
R Software (Paketler: mms, mstate, vb.)	R İstatistiksel Hesaplama Vakfı		İstatistiksel analiz ve model doğrulaması için, C-indeksinin hesaplanması da dahil olmak üzere kullanılır.
Elektronik Tıp Kayıt Sistemi	Shenzhen İkinci Halk Hastanesi		Hasta öyküsü ve tanı parametreleri dahil olmak üzere klinik ve laboratuvar değişkenleri için veri kaynağı.
Lojistik Regresyon Denklemi	Custom (SPSS ve R üzerinden uygulanan ile uygulanıyor)		KOAH hastalarında küçük hava yolu mukusu tıkanıklığıyla ilgili bağımsız risk faktörlerini taramak için kullanılır.