Randomize Kontrollü Klinik Çalışmanın Video Protokolü - Azaltılmış Dozlu Bleomisin ile Deri Metastazlarının Elektrokemoterapisi (BLESS Denemesi)

Summary

Bu protokol, yarım doz bleomisin ile elektrokemoterapinin (ECT) tümör kontrolü için standart rejimden daha düşük olup olmadığını inceleyen çift kör, randomize bir klinik çalışma protokolünü sunmaktadır. Protokol, standart yanıt değerlendirmesi, farmakokinetik analizler ve hasta tarafından bildirilen sonuçları entegre ederek klinik uygulamada doz optimizasyonunu destekler.

Abstract

Tedavi edilemez kanserli hastalarda deri metastazları, günlük yaşamı etkileyen ağrı, rahatsızlık ve duygusal sıkıntı yarattığı için önemli bir sorun oluşturur. Hem etkili hem de nazik tedavi seçeneklerini bulmak çok önemlidir. ECT böyle bir olasılık sunuyor. Burada, kısa ve yüksek voltajlı elektrik darbeleri doğrudan tümöre uygulanır, kısa süreliğine tümör hücreleri açılır ve kemoterapinin daha etkili girmesini sağlar ve kanser hücrelerini öldürür. Geleneksel olarak, hastalar damar yoluyla 15.000 IU/m2 bleomisin alır, ancak ortaya çıkan kanıtlar daha düşük dozun da daha az yan etkiye yol açarken aynı derecede etkili olabileceğini göstermektedir. Bu protokol, standart bleomisin dozunun yarısı olan EKT'nin, deri metastazı olan hastalarda tümör kontrolü için uygulanan geleneksel rejimden daha düşük olup olmadığını test eden devam eden çift kör, randomize klinik çalışmayı tanımlar. Makale, değişmiş Katı Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (mRECIST) kriterleri kullanılarak randomizasyon ve körleştirme prosedürlerini, tedavi öncesi değerlendirme, bleomisin hazırlama ve uygulama, elektrot yerleştirme, nabız iletimi ve yanıt değerlendirmesini açıklar. Üç aylık klinik yanıtın yanı sıra, protokol farmakokinetik kan örneklemesi ve hastalarla nitel görüşmeler içeriyor; böylece tedavi etkisinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini sağlamaktadır. İlk 15 kayıtlı hastanın başlangıç tümör özellikleri ve mRECIST'in nasıl uygulandığına dair bir örnek sunulmaktadır. Metodolojik titizliği sağlamak için kritik adımlar tartışılır; bunlar arasında standartlaştırılmış tümör ölçümleri, tutarlı elektrot konumlandırması ve birleşen veya kötü belirlenmiş tümörlerin önceden tanımlanmış yönetimi yer alır. Prosedürel iş akışını ve temel metodolojik hususları görsel olarak özetleyerek, bu makale EKT'de doz optimizasyonu için tekrarlanabilir bir çerçeve sunar. Klinik onkoloji uygulamalarında azaltılmış doz rejimlerinin gelecekteki uygulanmasını destekler.

Introduction

Deri metastazları, en yaygın olarak meme kanseri, kötü huylu melanom ve akciğer kanseri olan hastalarda gözlemlenen, ancak çok çeşitli primer tümörlerden kaynaklanabilecek ileri malignitenin rahatsız edici klinik bir^{göstergesidir 1}. Bu tanı gruplarındaki hastaların %0,7 ila %9'u deri metastazları geliştirir; bu durum genellikle kötü prognoz ve ciddi hastalık yüküyle ilişkilidir¹. Bu hastalar genellikle yoğun şekilde önceden tedavi edilir ve klinik olarak kırılgandır, bu da terapötik seçenekleri sınırlandırır. İlerlemiş hastalığı yansıtmanın yanı sıra, deri metastazları, görünür ve ilerleyici doğalarından dolayı ağrı, koku, ülserasyon ve psikolojik sıkıntı nedeniyle yaşam kalitesini önemli ölçüde^{düşürür 2,3}.

Bu nedenle, yerel tedavi yöntemleri semptom kontrolü ve yerel hastalık yönetiminde önemli bir rol oynar. Cerrahi ve radyoterapinin yanı sıra, EKT deri ve deri altı metastaz için yerleşik bir yerel tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmıştır. EKT, kemoterapi – en yaygın bleomisin – ile hücre zarının geçirgenliğini geçici olarak artıran kısa yüksek voltajlı elektrik darbelerinin verilmesiyle birleştirilir; böylece hücre içi ilaç alımını ve sitotoksisiteyi^{artırır 4}. Daha geniş literatürde, EKT giderek multidisipliner kanser bakımının değerli bir bileşeni olarak kabul edilmektedir; Avrupa yönergeleri ise çeşitli kökenli deri metastazları için tedavi seçeneği olarak^{önermektedir 5,6}. Lokalize yapısı, yüksek yanıt^{oranları 7} ve yaşam kalitesi faydaları nedeniyle, ECT özellikle sınırlı tedavi seçenekleri ve tekrarlayan tümörleri olan hastalar için uygun olabilir.

Azaltılmış dozlu bleomisini değerlendiren bu protokol, etkili lokal kontrol gerektiren ancak önceki tedaviler, eş hastalıklar veya ileri hastalık durumu nedeniyle sistemik toksisiteye açık olabilen çoklu deri metastazları olan hastalar için özellikle önemlidir. Bu tür hastalarda, etkinlik ve güvenlik arasındaki dengeyi optimize etmek kritik öneme sahiptir. Optimum ilaç dozlamasıyla ilgili sorular—örneğin bleomisin dozlarının etkinliği bozmadan azaltılıp azaltılamayacağı gibi—devam eden araştırmaların^{önemli bir alanı olarak kalmaya devam etmektedir} 8,9,10,11; çünkü sistemik maruziyetin azaltılması, hassas hastalar için güvenliği daha da artırabilir.

Bu protokol, EKT kullanılarak deri metastazlarının tedavisinde yarım doz bleomisinin standart dozdan daha düşük olup olmadığını araştıran randomize çift kör bir klinik çalışmayı tanımlar. Çalışma tasarımı Şekil 1'de gösterilmiştir. Ayrıca, protokol tümörlerde, normal cilt ve hasta kan örneklerinde bleomisinin farmakokinetik olarak nasıl değerlendirileceğini ve hastaların deri metastazlarıyla yaşama ve EKT tedavisi deneyimlerini incelemek için nitel görüşmelerin nasıl yapılacağını belirtiyor. Protokol, tedavi edilemez kanserli yaklaşık 55 hastadan yaklaşık 110 tümörü içermeyi hedefliyor ve daha^{önce 12} tümör detaylı olarak tanımlanmıştı. BLESS çalışmasının sonuçları Ek Tablo 1'de sunulmaktadır.

Şekil 1: BLESS denemesinin çalışma tasarımı. Bu rakam, rastgele kontrollü bir çalışma olan BLESS çalışmasının tasarımını özetlemektedir. Yaklaşık 110 tümörü temsil eden yaklaşık 55 palyatif hasta kayıt altına alınacak. Tümör boyutuna göre stratifikasyondan sonra, hastalar rastgele olarak tam bleomisin dozu veya yarım doz almak üzere ayrılır. Ana sonuç ölçütü, tedaviden üç ay sonra tümör yanıtıdır. On altı hasta ayrıca terapiden önce ve yaklaşık üç ay sonra yapılan niteliksel mülakatlara katılacaktır. Tedavi gününde, farmakokinetik analiz için kan ve doku örnekleri toplanır; daha önce Tolstrup ve ark. tarafından yayımlandığı gibi (2025)¹². Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Protocol

Çalışma, hem Danimarka İlaç Ajansı hem de Bölgesel Sağlık Araştırmaları Etik Komitesi'nden onay aldı (CTIS no. 2024-513360-25-00). Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik Uygulama (GCP) ilkelerine uygun olarak yürütülmekte ve Kopenhag'daki GCP Birimi tarafından denetlenmektedir. Uygun katılımcılar, aksi takdirde EKT için uygun olacak hastalardır; böylece çalışmaya katılım tedaviyle ilgili ek riskler getirmez. Yazılı bilgilendirilmiş onay zorunludur ve tüm katılımcılar Danimarka Hasta Tazminat Programı kapsamındadır. Bu videoya katılan hastalar dikkatlice bilgilendirilecek ve yazılı bilgilendirilmiş onay imzalayacaklardır.

1. Rastgeleleştirme ve kör etme

1. Hasta kaydı başlamadan önce çalışma ekibinden bağımsız olarak tahsis dizisini oluşturun.
2. Web tabanlı rastgeleleştirme hizmeti kullanın.
3. Her stratifikasyon grubunda on blok büyüklüğüyle blok randomizasyonu yapın: biri hastanın en büyük tümörü 3 cm ≤, diğeri ise hastanın en büyük tümörü 3 cm >.
4. Bir dizi randomizasyon zarfını hastane eczanesinde, bleomisinin üretildiği yerde saklayın.
   NOT: Bu, kör olmayan eczane personelinin çalışma ilacını rastgeleleştirme koduna göre hazırlayabilmesini sağlar.
5. İkinci mühürlü rastgeleleştirme zarflarını kontrollü erişimle güvenli bir yerde saklayın. Bu zarflara yalnızca acil bir gözüň açılması durumunda erişim izni verin.

2. Katılımcıların dahil edilmesi ve tedavi öncesi değerlendirmesi

1. Hastaları önceden belirlenmiş dahil etme ve dışlama kriterlerine göre^{taramak 12}. Ayrıntılı dahil etme ve hariç tutma kriterleri Ek Tablo 2'de sunulmaktadır.
2. Bilgilendirilmiş onay alın.
3. Rastgele bir sayı atamadan önce uygunluğu onaylayın.
4. Başlangıçta tüm görünür deri metastazlarını ölçün.
5. Hastaları en büyük deri metastazı (3 cm veya > 3 cm ≤ iki gruba ayırın).
6. Her hastaya, hem stratifikasyon grubuna hem de tedavi dağılışına (tam doz veya yarım doz bleomisin) karşılık gelen önceden oluşturulmuş bir randomizasyon numarası atayın.
7. Yanıt değerlendirmesi (başlangıç kaydı) için hasta başına en fazla yedi metastaz kaydedilmesi.
   NOT: Bir hastada yedi metastazdan fazla varsa, tüm metastazları tedavi edin; Ancak, yanıt değerlendirmesi için yedi metastaza kadar takip edin.
8. Her kayıtlı metastaza benzersiz bir tanımlama numarası atayın ve kural tabanlı ölçümlerle üç boyutta ölçün. Fotoğraf dokümantasyonu yapın.
   1. Uzunluk: Metastazın en büyük çapını en uzun eksenle hizalanmış bir cetvel kullanarak ölçün. Fotoğrafa ölçüm cihazını ekleyin.
   2. Genişlik: En uzun eksene dik en geniş çapı ölçün. Ölçüm cihazını içeren bir fotoğrafla belgeleyin.
   3. Yükseklik: Çevredeki cilt yüzeyinden metastazın en yüksek noktasına kadar olan yüksekliği ölçün.
9. Tüm ölçümleri bir çalışma formunda kaydedin.

3. Elektrokemoterapi ile tedavi

1. Bleomisin hazırlanması hastane eczanesinde yapılmalıdır.
   1. Üretici talimatlarına göre bleomisin tozunu steril suyla yeniden yapıp enjeksiyon için 3.000 IU/mL stok çözeltisi elde edin.
   2. Stok çözeltiyi %0,9 sodyum klorürle seyreltirerek nihai infüzyon hacmi 100 mL elde edilir.
      NOT: Tüm hastalar için, tam veya yarım bleomisin dozu hazırlanırsa hazırlansın, toplam infüzyon hacmini 100 mL olarak kalın.
   3. Kör etmeyi sürdürmek için infüzyon poşetinin sadece hasta kimliğiyle etiketlendiğinden emin olun.
      DIKKAT: Bleomisin, sitotoksik bir kemoterapötik ajandır. Uygun kişisel koruyucu ekipmanla hareket edin ve kurumsal sitotoksik ilaç kullanım kılavuzlarına uygun olarak sertifikalı biyolojik güvenlik dolabında hazırlanın. Kontamine malzemeleri sitotoksik atık olarak bertaraf^{etmek 13}.
2. Anestezi indüksiyonu
   1. Kurumsal standartlara göre genel anestezi başlatın. NOT: Klinik olarak belirtilmekte lokal anestezi uygulanabilir.
   2. Tedavi alanı baş ve boynu kapsa, uygun olduğunda spiral tüp kullanın.
   3. Spiralın oksijen oranı (FiO₂) %30'un altında olduğunda ve oksijen doygunluğu klinik olarak kabul edilebilir olduğunda bleomisin infüzyonunu başlatın.
      NOT: Oksijen maruziyeti ile bleomisin kaynaklı akciğer toksisitesi arasında bir ilişki bildirilmiştir; bu nedenle, düşük bir FiO₂¹⁴ önerilir.
3. Bleomisin infüzyonu
   1. Bleomisini damar içi 4–5 dakika boyunca verin. İnfuzyonun tam başlangıç ve tamamlanma zamanını kaydedin.
   2. Elektroporasyona başlamadan önce infüzyonu tamamladıktan sonra 8 dakika bekleyin.
4. Elektroporasyon
   1. Tümör boyutuna göre iğne elektrotları (lineer veya altıgen) seçin. 3 cm tümörler için > altıgen elektrotlar, 3 cm^4'ten ≤ tümörler için lineer elektrotlar kullanın.
   2. İğne elektrotunu harici darbe üreteçine bağlayın.
   3. Dış darbe üreteci kullanılarak tümüre elektrik darbeleri uygulanır (Şekil 2).
      NOT: Harici darbe üreteci, 1 kV/cm alan gücünde ve 1 kHz frekansta 0,1 ms sekiz kare dalga darbesi sunmalıdır.
   4. Tümörün tam kapanmasını ve 1 cm güvenlik marjını sağlamak için elektrodu gerektiğinde yeniden konumlandırın.
   5. Tedavi gerektiren her tümör için nabız uygulamasını tekrarlayın.
      DIKKAT: Elektrik darbelerini işlemek ve iletmek için harici darbe jeneratörü için tüm güvenlik yönergelerine uyun.
   6. Her tedavi edilen tümör için tedavi süresini, nabız süresini ve akımı kaydedin.

Şekil 2: Saç derisi tümörü için ameliyat dışı elektrokemoterapi prosedürü. Görüntü, hastanın genel anestezi altında olduğu ameliyathanede yapılan bir tedavi seansını gösteriyor. Tümör saç derisinde bulunur. Steril hazırlanma ve cerrahi alanın örtülmesi ile damar içi bleomisin verildikten sonra, tedavi eden doktor tümör dokusuna dik olarak steril bir altıgen elektrot yerleştirir. Elektrot, darbe üretetörüne bağlanır ve elektrik darbeleri, protokolde tanımlanan önceden tanımlanmış işlem parametrelerine göre iletilir. Tam tümör kapanmasını sağlamak için, elektrot sıralı olarak yeniden konumlandırılır ve tüm tümör alanı, 10 mm kenar dahil olduğu sürece, tedavi edilene kadar yeniden konumlandırılır. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

4. Biyolojik örneklerin toplanması

1. Kan örnekleri
   1. İşlem sırasında altı kez venöz kan örnekleri alın: Bleomisin infüzyonundan önce ve bleomisin infüzyonundan 5, 10, 20, 30 ve 40 dakika sonra.
   2. Kan örnekleme için ayrı bir periferik intravenöz kateter kullanın.
   3. Lityum heparin tüplerinde örnekler toplayın.
      DIKKAT: Bu, 15 örneklerdeki bleomisin konsantrasyonunun sonraki analizi için kritik öneme^sahiptir.
   4. Örnekleri doğrudan ışıktan koruyun ve santrifüjlenene kadar oda sıcaklığında (20 °C) saklayın.
      NOT: Bleomisin ışığa^{duyarlı 15}.
   5. Her koleksiyonun tam zamanını kaydedin.
   6. Son toplamadan sonra, 20 °C'de 10 dakika boyunca 2.000 x g sıcaklıkta santrifüj örnekleri alınır. Plazmayı 2 mL'lik tüplere aktarın ve daha fazla analiz yapılana kadar -80 °C'de depolayın.
2. Tümör biyopsileri
   1. İşlem sırasında tümör dokusundan beş kez 3 mm punch biyopsileri alın: bleomisin infüzyonundan önce ve bleomisin infüzyonundan 2, 4, 6 ve 8 dakika sonra (Şekil 3).
      NOT: Tutarlılık için aynı tümörden (≥10 mm çapında) tüm biyopsileri alın.
   2. Numuneleri hemen buz üzerine koyun ve ışıktan korun.
   3. Tam tahsilat sürelerini kaydet.
   4. Biyopsileri -80 °C dondurucuda sakla.
3. Normal cilt biyopsileri
   1. Bleomisin infüzyonundan önce ve bleomisin infüzyonundan 8 dakika sonra tümörden 2–3 cm mesafede bulunan normal deriden 3 mm punch biyopsileri toplayın.
   2. Tüm örnekleri buz üzerine koyun ve dondurucuya yönlendirilene kadar ışıktan koruyun.
   3. Biyopsileri -80 °C dondurucuda sakla.

Şekil 3: Ameliyathane kurulumu. Görüntü, işlem sırasında ameliyathaneyi gösteriyor. Ön planda, elektroporasyondan önce tümör biyopsisi yapılıyor. Arka planda elektroporatör ve ekran ekranı görünür. Aynı zamanda, tedavi eden doktor elektroporasyona başlamaya hazırlanıyor. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

5. Birincil uç nokta değerlendirmesi

1. Tedaviden üç ay sonra tümör yanıtı değerlendirin.
2. Tümör düzeyinde değerlendirme yaparak cetvel tabanlı ölçümler ve fotoğraf dokümantasyonu ile 2.7. bölümde açıklanır.
   NOT: Tümör yüzeyi bir kabuk veya kabuk ile kaplıysa, ölçümlere tüm alanı dahil edin.
3. Başlangıçta kaydedilen tüm tümörleri değerlendirin (hasta başına yedi tümöre kadar).
4. mRECIST^{kriterleri 16'yı} uygulayın.
   1. Tam yanıt (CR): lezyonun tam kayboluşu.
   2. Kısmi yanıt (PR): en büyük çapta en az %30 azalma.
   3. İlerleyici hastalık (PD): en büyük çapta en az %20 artış.
   4. Stabil hastalık (SD): PR veya PD kriterlerini karşılamayan değişiklikler.

6. Niteliksel röportajlar

1. Dahil edildiğinde, hastalara deri metastazları ve EKT ile ilgili deneyimleri ve beklentileri hakkında niteliksel mülakatlara katılmak isteyip istemediklerini sorun. Eğer dahil ediliyorsa, aşağıdakileri uygulayın.
2. Tedaviden önce yarı yapılandırılmış bir mülakat yapın. Önceden tanımlanmış, yarı yapılandırılmış bir mülakat rehberi kullanın.
   NOT: Görüşmeler telefonla, hastanın evinde veya tedavi merkezinde yapılabilir ve yaklaşık 1 saat sürebilir.
3. Tedaviden üç ay sonra, yukarıda tarif edildiği gibi ikinci mülakatı yapın.

7. Biyolojik örneklerin analizi

1. Önceden belirlenmiş^12˒15˒¹⁷ protokollerine göre biyolojik örnekleri bleomisin konsantrasyonu için hazırlayın ve analiz edin.
2. Bleomisin, ultra-yüksek performanslı sıvı kromatografi (UHPLC) ile (Şekil 4) ve quadrupol kütle spektrometrisi¹⁵ ile nicelendirilin.

Şekil 4: Biyolojik Örnek Toplama ve Bleomisin Nicelemesi için Zaman Çizelgesi ve Analitik İş Akışı. Şekil, işlem günü boyunca biyolojik örnek toplama zaman çizelgesini sunmaktadır. Plazma ve doku örnekleri, Ultra-Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografi (UHPLC) ile kütle spektrometrisi kullanılarak analiz edilecektir. Ölçülen bleomisin konsantrasyonları tümör hücre fraksiyonu, hasta yaşı, vücut yüzey alanı ve böbrek fonksiyonu parametreleriyle ilişkilendirilecektir; daha önce Tolstrup ve ark. tarafından yayımlandığı gibi (2025)¹². Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Results

Bu protokol, devam eden bir randomize çift kör klinik çalışmayı tanımladığı için, bleomisin dozuyla tümör yanıtına dair kesin sonuçlar şu anda mevcut değildir. Bunun yerine, bu bölüm ilk 15 kayıtlı hastanın ön gözlemlerini özetlemektedir: 13 kadın ve 2 erkek. Bu hastalar arasında ikisine kötü hutlu melanom teşhisi, üçü akciğer kanseri ve on kişiye meme kanseri teşhisi kondu. Başlangıç tümör özellikleri Tablo 1'de sunulmaktadır. mRECIST kriterlerine göre tümör ölçümleri ve yanıt değerlendirmesine bir örnek Şekil 5'te sunulmaktadır.

	N=52	%
Birincil tümör kökeni
Meme kanseri	38	73
Malign melanoma	10	19
Akciğer kanseri	4	8
Tümörlerin boyutu (uzunluk)
< 10 mm	7	13
10 – 19 mm	22	42
20 – 29 mm	10	19
30 – 59 mm	8	15
60 – 99 mm	2	4
> 100 mm	3	6
Daha önce radyasyona maruz kalmış
Evet/hayır	13/39	25
Önceki ECT
Evet/hayır	5/47	10
Tümör bölgesi
Baş/boyun	4	8
Göğüs	22	42
Karın	9	17
Geri	9	17
Üst topuklar	7	13
Alt topallıklar	1	2
Kanama
Evet/hayır	13/39	25
Sızan
Evet/hayır	10/42	19

Tablo 1: BLESS çalışmasına dahil edilen ilk 52 tümörün tümör özellikleri. Tablo, birincil tümör kökeni, tümör boyutu ve önceki elektroporasyon durumu gibi temel tümör özelliklerini sunmaktadır. Her kategorideki tümörlerin sayısı ve buna karşılık gelen yüzdesi gösterilir.

Şekil 5: mRECIST kriterleriyle temsil klinik yanıt değerlendirmesi. (A) 77 yaşında meme kanseri ve ön torasik duvar ile karın bölgesinde çoklu deri metastazı bulunan bir kadının başlangıç klinik sunumu. Görsel, sağ göğsün altında birkaç deri metastazı gösteriyor. Bu bölgedeki iki tümör, mRECIST kriterlerine göre yanıt değerlendirmesi için başlangıçta kaydedildi. Tümör 1 ölçümleri: en büyük çapı 20 mm; dik çapı 15 mm; kalınlığı 2 mm.
Tümör 2 ölçümleri: en büyük çapı 20 mm; dik çapı 14 mm; kalınlığı: 4 mm. (B) Tedavi sonrası takipte klinik görünüm. Daha önce tedavi edilen bölgelerde ölçülebilir tümör tespit edilmemektedir. Tedavi sonrası cilt değişiklikleri, kalınlaşma ve hiperpigmentasyon dahil, tedavi edilen alanda görünür. mRECIST kriterlerine göre, hasta kayıtlı tümörler için tam yanıt elde etti. Bu figürün daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Tablo 1: BLESS denemesinin son noktaları. BLESS çalışmasında değerlendirilen klinik ve analitik sonuc noktalarının genel bakışı; tedavi yanıtı sonuçları ve ilgili nesnel tanımlar dahil. Tablo, takip sırasında klinik yanıt ve diğer çalışma sonuc noktalarını belirlemek için kullanılan değerlendirme yöntemlerini, değerlendirme zaman puanlarını ve sonuç ölçümlerini özetlemektedir; daha önce Tolstrup ve ark. tarafından yayımlandığı gibi (2025)¹². Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Tablo 2: BLESS denemesinin dahil etme ve hariç tutma kriterleri. BLESS çalışmasında hasta seçimi için kullanılan uygunluk kriterleri. Tablo, çalışmaya katılım için gereken koşulları, demografik, klinik ve güvenlik hususlarını ve çalışmadan dışlanmasına yol açan faktörleri özetlemektedir; daha önce Tolstrup ve ark. tarafından yayımlandığı gibi (2025)¹². Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Discussion

Protokolün ayrıntılı bir tanımı daha önce^{yayımlanmıştır 12}. Bu protokol, çift kör, rastgele klinik çalışmanın görsel ve pratik bir genel bakışını, nitel röportajlar ve farmakokinetik analizlerin tanımını içermektedir. Prosedürel iş akışını ve kritik metodolojik adımları göstererek, video yazılı protokolü tamamlar ve tekrarlanabilirliği kolaylaştırır. Çalışma,^{ECT 12'nin} hem mekanizmalarını hem de klinik uygulamasını değerlendirmek için yapılandırılmış bir çerçeve sunmaktadır.

Protokoldeki birkaç adım, iki farklı bleomisin dozuyla uygulanan EKT'nin geçerli değerlendirilmesini sağlamak için kritiktir. Önemli adımlardan biri, tedavi yanıtı değerlendirildiğinde başlangıç ve üç aylık takipte standart tümör ölçümüdür. Bu heterojen hasta popülasyonundaki tümörler boyut, morfoloji ve anatomik konum açısından önemli ölçüde farklılık gösterir ve bu da tutarlı ölçümü zorlaştırabilir. Tamamen sınırlandırılmış tümörler önceden tanımlanmış, uzlaşmaya dayalı değerlendirme stratejileri gerektirir. Örneğin, birden fazla küçük tümör birleştiğinde, çalışma ekibi birleşen alanı tek bir tümör olarak ölçmeyi kabul etti. Tutarlılığı sağlamak ve gözlemci arası değişkenliği en aza indirmek için, tüm belirsiz durumlar çalışma ekibinde tartışılmalıdır. Ayrıca, yalnızca sınırlı sayıda eğitimli araştırmacı tümör ölçümleri yapar ve mümkün olduğunda, aynı araştırmacı her hasta için hem başlangıç hem de takip değerlendirmelerini yapar.

Bir diğer kritik prosedürel bileşen ise elektrot yerleştirmesidir; bu da elektrot uzunluğu seçimi ve işlem sırasında yeniden konumlandırma dahildir. Bu protokolde, elektrot yerleştirme, katılımdan önce hem çalışma protokolü hem de elektroporasyon teknikleri konusunda standartlaştırılmış talimatlar almış eğitimli plastik cerrahlar tarafından gerçekleştirilir. Bu yaklaşım prosedürel tutarlılığı teşvik etse de, özellikle iğne derinliği ve konumlandırma konusunda bireysel klinik yargı kaçınılmazdır. Tekrarlanabilirlik, tedavi eden cerrah sayısının bir veya iki özel operatörle sınırlandırılmasıyla daha da güçlendirilebilir.

Protokol sapmaları en yaygın olarak farmakokinetik analizler için prosedür içi kan örneklemesi sırasında görülür. Dahil edilen hastaların çoğu yoğun şekilde ön tedavi görmüş olup, önceki sistemik tedavi ve eş hastalıkları nedeniyle venöz erişimi zayıf olabilir. Sonuç olarak, önceden belirlenmiş tüm zaman noktalarında tam kan örneklemesi her zaman mümkün değildir. Bu sapmalar belgelenmiş ve farmakokinetik analizlerde dikkate alınmıştır.

Mevcut EKT^{protokolleri 4} ile karşılaştırıldığında, bu protokol azaltılmış dozlu bleomisin ile EKT'yi değerlendirmek için yapılandırılmış ve bütüncül bir yaklaşım sunar. Tümör yanıtını ölçmenin ötesinde, hasta odaklı sonuçlar ve farmakokinetik içgörülerin de dahil edilmesini sağlar; böylece klinik onkolojide EKT'nin optimize edilmesi için kanıt tabanını güçlendirir. Eğer inferior olmayan tümör kontrolü gösterilebiliyorsa, doz azaltılması, özellikle yaşlı veya çok morbid hastalar için tedavi süresini genişletebilir; toksisite riskini azaltarak tedavi etkinliğini zayıflatmadan.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Bandajlar			İşlemden sonra kanama/akıntı varsa tedavi edilen bölgeye uygulamak için kullanılır.
Bleomisin	Baxter
Santrifüj	Hettich	Universal 320R
Elektrot, altıgenli	IGEA	IG0E050
Electode, lineer	IGEA	IG0E080
Harici darbe üreteci	IGEA (Capri, İtalya)	EPS02	Cliniporator, 1 kV/cm alan gücünde ve 1 kHz  frekansta 0,1 msec hızında sekiz kare dalga darbesi sağlar;
Periferik intravenöz kateter			18-20 hat
Pipet			4-8 ml
Fotoğrafçılık cihazı			Doktümentasyon için
Hükümdar			Tümörü ölçmek için
Steril cerrahi cilt işaretleyicisi			Tümörü ölçmek için hastadan numune almak için;
Tüpler, 2 ml			Biyopsi ve plazma toplama için
Vacutainer, Li.hep., steril, 5ml			Kan toplama için
Mühürlü Zarf	Sealed Envelope Ltd. Londra, Birleşik Krallık	https://www.sealedenvelope.com	Rastgele izleme yazılımı - Tahsis dizisini oluşturmak için kullanılan web tabanlı rastgeleleştirme hizmeti