İnsan Eksik SKY Motor Fonksiyonu İlaç İndüklenmiş değişiklikler belirlememize • yöntemleri

Bu protokolün amacı, serotonerjik ilaçların uygulanmasının ardından eksik omurilik yaralanması olan bireylerdeki motor davranış değişikliklerini tanımlamaktır. Bunu başarmak için, başlangıç düzeyindeki klinik ölçümleri, alt ekstremite kuvvetini ve refleks davranışlarını değerlendirmek amacıyla standart değerlendirmeler yapılır; daha hassas ölçümler elde etmek için seçilen kas gruplarının kuvvet ve refleks fonksiyonlarının kantitatif statik değerlendirmeleri, özellikle peak volitional torques ve germe refleksi uyarılabilirliğinin spesifik incelemesiyle belirlenir. Ardından, treadmill ambülasyonu sırasında alt ekstremite kinematik paternlerini, kas aktivitesini, zamanlamayı ve metabolik verimliliği ölçmek için ek kantitatif dinamik değerlendirmeler gerçekleştirilir.

Son olarak, serotonerjik ilaçlar körlenmiş çapraz tasarımda uygulanır ve değerlendirmeler tekrarlanır. Bu translasyonel tıp yaklaşımı, serotonerjik ilaçların involunter güç refleksleri ve yürüme yeteneği üzerindeki etkilerini,不tam omurilik yaralanması olan bireylerde sistematik olarak değerlendirir. Omurilik yaralanması, yaralanmanın hemen ardından motor kontrolde derin eksikliklere yol açan, yıkıcı bir hastalık sürecidir.

Çoğu hasta için temel hedef, lezyonun distal tarafında hala kalıntı motor kontrolü bulunan, yani tam olmayan lezyona sahip bireylerde yürüme yetisinin yeniden kazanılmasıdır. Bu hedef ulaşılabilir olabilir. Hayvan modelleri, farmakolojik ajanların motor kontrolünün ve yürüme yeteneğinin iyileşmesini hızlandırmaya ve desteklemeye yardımcı olabileceğini göstermiştir.

Ancak, bu bulguların insanlara uyarlanması sınırlıdır. Laboratuvarımız, bu hayvan deneylerinden elde edilen bulguları, eksik omurilik yaralanması olan insanlara uyarlamaya çalışmaktadır. Farmakolojik ajanların, eksik spinal lezyonları olan bireylerde motor kontrolün ve yürüme yeteneğinin geri kazanılmasını destekleyip destekleyemeyeceği sorusuna yanıt aramayı hedefliyoruz.

I, kuadriseps ve hamstring kas gruplarının spastisitesi, kuadriseps spastisitesini değerlendirmek için modifiye Ashworth skalası kullanılarak belirlenir. Muayene eden kişi, diz eklemi etrafında yavaş ve hızlı pasif fleksiyon hareketleri uygular. Benzer şekilde, hamstring spastisitesini değerlendirmek için muayene eden kişi, diz eklemi etrafında yavaş ve hızlı pasif ekstansiyon hareketleri uygular.

Spastik refleksler, belirli kriterlere göre sıfırdan dörde kadar olan bir ölçekte derecelendirilir. Bu ham puanlar sıralı bir ölçeğe dönüştürülüp fleksör spazmların büyüklüğü veya süresi bilateral olarak toplanarak kompozit bir puan elde edilir. Ekstansör spazmlar ve klonus, spinal kord değerlendirme aracı kullanılarak nicelleştirilir.

Spastik refleksler için hastanın yanıtı, listelenen kriterlere göre derecelendirilir. Bacak içindeki ve bacaklar arasındaki skorların toplanmasıyla bileşik bir skor elde edilir. Bir bireyin kasları istemli olarak kasma yeteneği, Amerikan Omurilik Yaralanmaları Derneği (American Spinal Injury Association) kılavuzlarına dayalı alt ekstremite motor skoru kullanılarak değerlendirilir.

Eklem civarındaki kontraksiyonu sıfırdan beşe kadar olan bir ölçekte derecelendirmek için belirlenmiş kriterler kullanılır. L2, L3, L4, L5 ve S1 miyotomlarının bilateral olarak değerlendirilmesi ve skorların toplanmasıyla kompozit bir skor elde edilir. Refleks aktivitesi ve kuvvetteki klinik değerlendirmelerde görülen bu belirgin defisitlere rağmen, hasta vücut ağırlığı destekli koşu bandında adımlar atabilmektedir.

Ayrıca, hasta tekerlekli yürüteç yardımıyla yer üzerinde adım atabilmektedir. Hıza bağlı germe refleksini daha ayrıntılı olarak nicelleştirmek amacıyla, kas aktivitesini ölçmek için izokinetik dinamometri ile elektromiyografinin birleştirildiği bir sistem kullanılmaktadır.

Yüzey kayıt elektrotları tibialis anterior ve gastrocnemius medialis kaslarına yerleştirilir. Hastanın bacağı, altı serbestlik dereceli bir yük hücresine bağlı olan bir ayak plakasına sabitlenir ve ayak bileği eklem ekseni yük hücresinin merkeziyle hizalanır. Pasif veya yerçekimsel torklar, yavaş germe pertürbasyonlarından elde edilir.

Bu tork yanıtının bir refleks bileşeni içermediği varsayılır ve hızlı germelerden çıkarılır. Germe refleksi uyarılabilirliğini değerlendirmek amacıyla net refleks yanıtını hesaplamak için, hızla değişen uyarılabilirliği belirlemek üzere gevşemiş hastaya dorsifleksiyon veya plantar fleksiyon yönünde tekli veya çoklu germeler uygulanır. Saniyede 30, 60 ve 120 derece dahil olmak üzere çeşitli rotasyon hızları ölçülür.

Tork yanıtı; 200 hertz frekansında alçak geçiren filtre uygulanmış, 1000 hertz hızında örneklenmiş ve EMG verileriyle senkronize edilmiş tork sinyali kullanılarak nicelendirilir. Analizden önce, pasif ve yerçekimsel katkılardan kaynaklanan tork çıkarılır. Kasın yanıtı ise; 20 ila 450 hertz arasında bant geçiren filtre uygulanmış, 1000 hertz hızında örneklenmiş ve analizden önce tork verileriyle senkronize edilmiş EMG sinyali kullanılarak nicelendirilir.

Sinyal, dördüncü dereceden özyinelemeli Butterworth filtresi kullanılarak 10 hertz'de doğrultulur ve düzeltilir. Germe refleksi yanıtları, koşuldan torka ve EMG sinyallerine analiz edilir. Bu analizin birincil sonuç ölçümleri, hem pik torku hem de son germeyi takip eden uzamış kas aktivitesini içerir.

İzokinetik dinamometre, istemli kuvvetin hassas nicelendirmesini elde etmek için de kullanılır. Yüzeyel EMG'ler; rectus femoris, vastus lateralis, vastus medias ve medial hamstring dahil olmak üzere uyluğun dört kasına yerleştirilir. Hastanın alt bacağı, altı serbestlik dereceli bir yük hücresine bağlı olan bir dinamometre koluna sabitlenir.

Diz eklemi ekseni, yük hücresinin merkezine hizalanır. Hasta rahatlamış haldeyken, eklem çevresinde maksimal kuvvet uygulaması istenerek yönlendirilir. Maksimal istemli kuvvet üretimini sağlamak için, kasılma sırasında hastaya güçlü sözel teşvikler verilir.

Kasılma sırasında tork azalmaya başladığında, üçe beş inçlik kendinden yapışkanlı jel plak stimülasyon elektrotları aracılığıyla kuadrisepse süper maksimal bir stimülasyon uygulanır. Tork ve EMG sinyalleri, hıza bağlı germe refleksi değerlendirmelerinde olduğu gibi toplanır ve koşullandırılır. Maksimal tork ve ilgili EMG yanıtları, koşullandırılmış tork ve EMG sinyalleri kullanılarak çevrimdışı olarak değerlendirilir.

Ek olarak, istemli aktivasyondaki eksiklikler, merkezi aktivasyon oranı veya car kullanılarak değerlendirilir. Yürüme kapasitesini değerlendirmek için kademeli koşu bandı testi kullanılır. Denek, kademeli koşu bandı testini gerçekleştirmek amacıyla; yansıtıcı markırlar, yüzeyel EMG'ler, bir kalp atış hızı monitörü ve taşınabilir bir metabolik sistem dahil olmak üzere test ekipmanları ve bir güvenlik kemeri ile koşu bandına sabitlenir.

Başlangıç koşu bandı hızı 0,1 metre/saniye olarak ayarlanır ve hastanın maksimal hızı elde edilene kadar her iki dakikada bir 0,1 metre/saniye artırılır. Pik koşu bandı hızı, hastanın yürüyüş instabilitesi gelişmeden önce en az bir dakika boyunca yürüyebildiği en yüksek hız olarak tanımlanır. Koşu bandında yürüyüş sırasında kardiyovasküler sınırlamalara ulaşıldığında veya test gönüllü olarak sonlandırıldığında; hareket yakalama sistemi, EMG sistemi ve taşınabilir metabolik sistem kullanılarak çevrimdışı olarak çoklu ölçümler değerlendirilir.

Hareket yakalama verileri doğruluk için manuel olarak takip edilir ve analiz için en az 10 adım döngüsünden oluşan bir dönem seçilir. Yürüyüş döngüsü, topuk vuruşundan topuk vuruşuna kadar yüzdeye normalize edilir ve hem kalça hem de diz açıları için kübik spline kullanılarak interpole edilir. Her denek için yürüyüş döngüsü sırasındaki pik eklem açıları ve açısal ekskürsiyonlar belirlenir.

Eklem içi koordinasyon ölçümünün yanı sıra, temel odak noktası, kalça-diz açı grafikleri tutarlılığına bakılarak değerlendirilebilen sagital plandaki kalça ve diz kinematiklerinin koordinasyonudur. Eklem arası koordinasyonun tutarlılığını hesaplamak için ortalama uygunluk katsayısı kullanılır. Kalça-diz açı grafiği, vektör yönünün kosinüsünü ve işaretini tanımlamak için kullanılır.

Kalça ve diz açılarındaki değişim, her kareler arası aralık için vektör uzunluğuna göre normalize edilmiştir. Bu sinüs ve kosinüs değerleri, her karşılık gelen kare aralığı için tüm adım döngüleri boyunca ortalaması alınmıştır. Bu ortalama değerler kullanılarak, her kareler arası aralık için ortalama vektör uzunluğu hesaplanmıştır.

Tüm kareler arası aralıklar boyunca ortalama vektör uzunluğunun aritmetik ortalaması, sıfır ile bir arasında bir değer olacak ve yürüme döngüsü boyunca kalça ve diz çiftlerinin genel dağılımını temsil edecektir. Ambulasyon sırasında kas aktivitesini değerlendirmek için, EMG sinyallerinden elde edilen kas aktivite paternleri çevrimdışı olarak hareket yakalama verileriyle senkronize edilir, düzeltilmiş EMG sinyali yürüme döngüsü yüzdesine göre normalize edilir ve en az 10 adım arasında ortalaması alınır. Ambulasyon sırasında alt ekstremite kaslarının normatif açılma ve kapanma süreleri, sağlıklı kontrollerden oluşan bir veri tabanı kullanılarak belirlenir ve her bir kas için söz konusu kasın normatif açılma ve kapanma süreleri, denekten toplanan EMG sinyallerinin üzerine bindirilir.

EMG sinyali, normatif açık ve kapalı süreleri arasında entegre edilir. Spastisite indeksi, kapalı değerinin açık değerine bölünmesiyle belirlenir. Kademeli koşu bandı testi sırasındaki pik oksijen tüketimi, taşınabilir metabolik verilerin analiz için bir bilgisayara indirilmesinin ardından belirlenir.

Koşu bandı testi tamamlandığında, özellikle her iki dakikalık hız dönemi için VO O2 verilerinin son dakikasının ortalaması belirlenir ve sonuçlar her hız için grafiğe dökülür. İstemli hareketler tipik olarak primer motor korteksteki nöral sinyallerle başlatılır. Bu sinyaller, kortikospinal yol aracılığıyla merkezi patern jeneratörü de dahil olmak üzere spinal inter nöronlara iletilir ve spinal motor nöron seviyesinde birleşir.

Motor nöron kası doğrudan innerve eder ve kas kasılmasını sağlar. İradi hareketler aynı zamanda paralel beyin sapı omurilik veya bulbospinal yolları da aktive edebilir. Bu bulbospinal yolların işlevlerinden biri, nöromodülatörlerin, özellikle serotonin salınımı yoluyla spinal nöronların uyarılabilirliğini düzenlemektir ve omurilikteki eksik lezyonlar, kortikospinal yolların kesintiye uğraması nedeniyle tam istemli kontrol kaybıyla sonuçlanır.

Ek olarak, bulbo spinal yollardan gelen nöromodülatörlerin kısmen kaybı nedeniyle spinal devreler ve motor nöronun kendisi daha az uyarılabilir hale gelir. Bu birleşik değişiklikler, bu videonun ilk üç bölümünde gözlemlenen motor fonksiyon bozukluklarına katkıda bulunur. Hayvan modellerinde, serotonin veya analogları gibi nöromodülatörlerin doğrudan spinal korda uygulanması, bu spinal devreleri yeniden canlandırarak artmış motor çıktıya, artmış refleks aktivitesine ve iyileşmiş lokomotor kapasiteye yol açabilir.

Bu videonun son bölümünde, bu temel bilim çerçevesini insanlara nasıl uyarlamaya çalıştığımız gösterilecektir. Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çapraz bir tasarımda, seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin akut oral uygulamasının motor aktivite üzerindeki etkileri, motoru eksik omurilik yaralanması olan bireylerde değerlendirilmektedir. Modifiye Ashworth, spastik refleksler için omurilik değerlendirme aracı ve alt ekstremite motor skoru dahil olmak üzere klinik ölçümler, motoru eksik SCI olan bir bireyde SSRI'nın oral uygulanmasını takiben hem istemsiz refleks aktivitesinde hem de istemli kuvvet üretiminde bir artış olduğunu göstermektedir. Ayrıca, motor aktivitenin kantitatif statik ölçümleri, plantar fleksörlerin tekrarlayan gerilmelerine yanıt olarak artmış ve uzamış ayak bileği plantar fleksiyon torku ve EMG'sinin yanı sıra, artmış izometrik tork ve daha yüksek bir merkezi aktivasyon oranıyla belirtilen daha düşük bir aktivasyon açığı göstermektedir.

Bir CC kullanılarak ambulasyon sırasında kalça ve diz kinematiğinin motor aktivitesine ilişkin nicel dinamik ölçümler, SSRI ilaç kullanımının ardından artan bir tutarlılık ortaya koymaktadır. İlginç bir şekilde, ambulasyon sırasındaki alt ekstremite EMG aktivitesi, SSRI ilaç kullanımının ardından kas aktivitesinin uygunsuz zamanlamasında bir artış göstermektedir. Son olarak, ambulasyon sırasındaki metabolik parametreler, SSRI uygulaması sonrası dereceli koşu bandı testi sırasında oksijen tüketiminde mütevazı bir artış olduğunu ortaya koymaktadır.

Bu değişiklikler kronikleşmiş eksik SCI'lı bireylerde gözlemlense de, ön veriler subakut eksik SCI'daki değişikliklerin daha belirgin olabileceğini göstermektedir. Örneğin, SCI sonrası dördüncü ayındaki bir birey, ilaç tedavisi öncesinde fiziksel destek olmadan adım atamamaktadır. SSRI ilaç tedavisinden sonra, aynı birey klinik ve kantitatif değerlendirmeler aracılığıyla adım atabilmektedir.

Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin akut uygulamasının,不tam omurilik yaralanması olan bireylerde motor fonksiyonu ve yürüme yeteneğini iyileştirebildiğini gördük. Ancak, bu değişiklikleri kalıcı hale getirmek için uzun süreli eğitim gereklidir. Laboratuvarımızın güncel hedefi, motor fonksiyon ve yürüme yeteneğindeki bu iyileştirmeleri kalıcı kılmak için bu farmakolojik müdahaleleri yoğun fiziksel müdahalelerle birleştirmektir.