Name: Sentetik Ölümcül Etkileşimleri Hedefleyen İlaç Kombinasyonlarını Tanımlamak için Veri Entegrasyonu İş Akışı (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-05-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 40 s
Description: Keşfedin, sentetik ölümcül etkileşimleri hedefleyen ilaç kombinasyonlarını tanımlamak için veri entegrasyonu iş akışını. Bu hesaplamalı yöntem, kanser tedavisinde yeni terapötik stratejiler geliştirmeye yardımcı olur.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Veri entegrasyonu iş akışının geliştirilmesine yönelik finansman, Hibe Anlaşması nu kapsamında Avrupa Topluluğu'nun Yedinci Çerçeve Programı'ndan alınmıştır. 279113 (OCTIPS). Bu yayındaki verilerin uyarlanması, Halk Bilimleri Yayınları Kütüphanesi ve Impact Journals, LLC tarafından nazikça onaylanmıştır.

<ol><li>Dobzhansky, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genetics+of+natural+populations%3B+recombination+and+variability+in+populations+of+Drosophila+pseudoobscura%5BTitle%5D)+AND+%22Genetics%22%5BJournal%5D)">Genetics of natural populations; recombination and variability in populations of Drosophila pseudoobscura.</a> Genetics. 31, 269-290 (1946).</li>
<li>Hartwell, L. H., Szankasi, P., Roberts, C. J., Murray, A. W., Friend, S. H. Integrating genetic approaches into the discovery of anticancer drugs. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aHartwell%2C+LH+%22Science%22">Science</a>. 278 (5340), New York, N.Y. 1064-1068 (1997).</li>
<li>D'Amours, D., Desnoyers, S., D'Silva, I., Poirier, G. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Poly%28ADP-ribosyl%29ation+reactions+in+the+regulation+of+nuclear+functions%5BTitle%5D)+AND+%22The+Biochemical+Journal%22%5BJournal%5D)">Poly(ADP-ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions.</a> The Biochemical Journal. 342 (2), 249-268 (1999).</li>
<li>Gudmundsdottir, K., Ashworth, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+roles+of+BRCA1+and+BRCA2+and+associated+proteins+in+the+maintenance+of+genomic+stability%5BTitle%5D)+AND+%22Oncogene%22%5BJournal%5D)">The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability.</a> Oncogene. 25 (43), 5864-5874 (2006).</li>
<li>Farmer, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Targeting+the+DNA+repair+defect+in+BRCA+mutant+cells+as+a+therapeutic+strategy%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.</a> Nature. 434 (7035), 917-921 (2005).</li>
<li>McCann, K. E., Hurvitz, S. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+the+use+of+PARP+inhibitor+therapy+for+breast+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Drugs+in+Context%22%5BJournal%5D)">Advances in the use of PARP inhibitor therapy for breast cancer.</a> Drugs in Context. 7, 212540(2018).</li>
<li>Franzese, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((PARP+inhibitors+in+ovarian+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Treatment+Reviews%22%5BJournal%5D)">PARP inhibitors in ovarian cancer.</a> Cancer Treatment Reviews. 73, 1-9 (2019).</li>
<li>Ashworth, A., Lord, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+therapies+for+cancer%3A+what%E2%80%99s+next+after+PARP+inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews.+Clinical+Oncology%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal therapies for cancer: what’s next after PARP inhibitors.</a> Nature Reviews. Clinical Oncology. 15 (9), 564-576 (2018).</li>
<li>Yu, B., Luo, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+genetic+screens+in+Ras+mutant+cancers%5BTitle%5D)+AND+%22The+Enzymes%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal genetic screens in Ras mutant cancers.</a> The Enzymes. 34, Pt B 201-219 (2013).</li>
<li>Thompson, J. M., Nguyen, Q. H., Singh, M., Razorenova, O. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Approaches+to+identifying+synthetic+lethal+interactions+in+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22The+Yale+Journal+of+Biology+and+Medicine%22%5BJournal%5D)">Approaches to identifying synthetic lethal interactions in cancer.</a> The Yale Journal of Biology and Medicine. 88 (2), 145-155 (2015).</li>
<li>Ruiz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Genome-wide+CRISPR+Screen+Identifies+CDC25A+as+a+Determinant+of+Sensitivity+to+ATR+Inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Cell%22%5BJournal%5D)">A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors.</a> Molecular Cell. 62 (2), 307-313 (2016).</li>
<li>Housden, B. E., Nicholson, H. E., Perrimon, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+Lethality+Screens+Using+RNAi+in+Combination+with+CRISPR-based+Knockout+in+Drosophila+Cells%5BTitle%5D)+AND+%22Bio-Protocol%22%5BJournal%5D)">Synthetic Lethality Screens Using RNAi in Combination with CRISPR-based Knockout in Drosophila Cells.</a> Bio-Protocol. 7 (3), (2017).</li>
<li>Blomen, V. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gene+essentiality+and+synthetic+lethality+in+haploid+human+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Gene essentiality and synthetic lethality in haploid human cells.</a> Science. 350 (6264), New York, N.Y. 1092-1096 (2015).</li>
<li>Forment, J. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genome-wide+genetic+screening+with+chemically+mutagenized+haploid+embryonic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Chemical+Biology%22%5BJournal%5D)">Genome-wide genetic screening with chemically mutagenized haploid embryonic stem cells.</a> Nature Chemical Biology. 13 (1), 12-14 (2017).</li>
<li>Wildenhain, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Prediction+of+Synergism+from+Chemical-Genetic+Interactions+by+Machine+Learning%5BTitle%5D)+AND+%22Cell+Systems%22%5BJournal%5D)">Prediction of Synergism from Chemical-Genetic Interactions by Machine Learning.</a> Cell Systems. 1 (6), 383-395 (2015).</li>
<li>Madhukar, N. S., Elemento, O., Pandey, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Prediction+of+Genetic+Interactions+Using+Machine+Learning+and+Network+Properties%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Bioengineering+and+Biotechnology%22%5BJournal%5D)">Prediction of Genetic Interactions Using Machine Learning and Network Properties.</a> Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 3, 172(2015).</li>
<li>Fechete, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+hubs+associated+with+vincristine+resistant+neuroblastoma%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+BioSystems%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal hubs associated with vincristine resistant neuroblastoma.</a> Molecular BioSystems. 7 (1), 200-214 (2011).</li>
<li>Oughtred, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+BioGRID+interaction+database%3A+2019+update%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The BioGRID interaction database: 2019 update.</a> Nucleic Acids Research. 47, D1 529-541 (2019).</li>
<li>Zeeberg, B. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mistaken+identifiers%3A+gene+name+errors+can+be+introduced+inadvertently+when+using+Excel+in+bioinformatics%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+bioinformatics%22%5BJournal%5D)">Mistaken identifiers: gene name errors can be introduced inadvertently when using Excel in bioinformatics.</a> BMC bioinformatics. 5, 80(2004).</li>
<li>Ziemann, M., Eren, Y., Gene El-Osta, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((name+errors+are+widespread+in+the+scientific+literature%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Biology%22%5BJournal%5D)">name errors are widespread in the scientific literature.</a> Genome Biology. 17 (1), 177(2016).</li>
<li>Kersey, P. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ensembl+Genomes+2018%3A+an+integrated+omics+infrastructure+for+non-vertebrate+species%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">Ensembl Genomes 2018: an integrated omics infrastructure for non-vertebrate species.</a> Nucleic Acids Research. 46, D1 802-808 (2018).</li>
<li>Wishart, D. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DrugBank+5.0%3A+a+major+update+to+the+DrugBank+database+for+2018%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018.</a> Nucleic Acids Research. 46, D1 1074-1082 (2018).</li>
<li>Chou, T. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+combination+studies+and+their+synergy+quantification+using+the+Chou-Talalay+method%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Research%22%5BJournal%5D)">Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method.</a> Cancer Research. 70 (2), 440-446 (2010).</li>
<li>Marhold, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethal+combinations+of+low-toxicity+drugs+for+breast+cancer+identified+in+silico+by+genetic+screens+in+yeast%5BTitle%5D)+AND+%22Oncotarget%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethal combinations of low-toxicity drugs for breast cancer identified in silico by genetic screens in yeast.</a> Oncotarget. 9 (91), 36379-36391 (2018).</li>
<li>Heinzel, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+lethality+guiding+selection+of+drug+combinations+in+ovarian+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22PloS+One%22%5BJournal%5D)">Synthetic lethality guiding selection of drug combinations in ovarian cancer.</a> PloS One. 14 (1), 0210859(2019).</li>
<li>Costanzo, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+genetic+landscape+of+a+cell%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">The genetic landscape of a cell.</a> Science. 327 (5964), 425-431 (2010).</li>
<li>Koh, J. L. Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DRYGIN%3A+a+database+of+quantitative+genetic+interaction+networks+in+yeast%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">DRYGIN: a database of quantitative genetic interaction networks in yeast.</a> Nucleic Acids Research. 38, 502-507 (2010).</li>
<li>Guo, J., Liu, H., Zheng, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((SynLethDB%3A+synthetic+lethality+database+toward+discovery+of+selective+and+sensitive+anticancer+drug+targets%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">SynLethDB: synthetic lethality database toward discovery of selective and sensitive anticancer drug targets.</a> Nucleic Acids Research. 44, 1011-1017 (2016).</li>
<li>NCBI Resource Coordinators. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Database+resources+of+the+National+Center+for+Biotechnology+Information%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">Database resources of the National Center for Biotechnology Information.</a> Nucleic Acids Research. 44 (1), 7-19 (2016).</li>
<li>Altenhoff, A. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+OMA+orthology+database+in+2018%3A+retrieving+evolutionary+relationships+among+all+domains+of+life+through+richer+web+and+programmatic+interfaces%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The OMA orthology database in 2018: retrieving evolutionary relationships among all domains of life through richer web and programmatic interfaces.</a> Nucleic Acids Research. 46 (1), 477-485 (2018).</li>
<li>Sonnhammer, E. L. L., Östlund, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((InParanoid+8%3A+orthology+analysis+between+273+proteomes%2C+mostly+eukaryotic%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">InParanoid 8: orthology analysis between 273 proteomes, mostly eukaryotic.</a> Nucleic Acids Research. 43, Database issue 234-239 (2015).</li>
<li>Li, Y. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Therapeutic+target+database+update+2018%3A+enriched+resource+for+facilitating+bench-to-clinic+research+of+targeted+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">Therapeutic target database update 2018: enriched resource for facilitating bench-to-clinic research of targeted therapeutics.</a> Nucleic Acids Research. 46 (1), 1121(2018).</li>
<li>Gaulton, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+ChEMBL+database+in+2017%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The ChEMBL database in 2017.</a> Nucleic Acids Research. 45 (1), 945-954 (2017).</li>
<li>Heinzel, A., Mühlberger, I., Fechete, R., Mayer, B., Perco, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+molecular+units+for+guiding+biomarker+panel+design%5BTitle%5D)+AND+%22Methods+in+Molecular+Biology%22%5BJournal%5D)">Functional molecular units for guiding biomarker panel design.</a> Methods in Molecular Biology. 1159 (12), 109-133 (2014).</li>
<li>Davis, A. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Comparative+Toxicogenomics+Database%3A+update+2019%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Research%22%5BJournal%5D)">The Comparative Toxicogenomics Database: update 2019.</a> Nucleic Acids Research. 47 (1), 948-954 (2019).</li>
<li>Piñero, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DisGeNET%3A+a+comprehensive+platform+integrating+information+on+human+disease-associated+genes+and+variants%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+acids+research%22%5BJournal%5D)">DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants.</a> Nucleic acids research. 45 (1), 833-839 (2017).</li>
</ol>

AH ve PP, temsili sonuçlar bölümünde sunulan sonuçlara yol açan analizleri gerçekleştirirken emergentec biyogelişim GmbH çalışanlarıydı. MM ve MK'nin açıklayacak bir şeyi yok.

Sentetik ölümcül etkileşimleri etkileyen ilaç kombinasyonlarını belirlemek için bir iş akışı özetledik. Bu iş akışı,(i) model organizmalardan sentetik öldürücü etkileşimler hakkındaki verileri, (ii) insan ortezlerinin bilgilerini, (iii) uyuşturucu hedef ilişkileri hakkında bilgileri, (iv) kanser bağlamında klinik çalışmalar hakkında ilaç bilgilerini ve (v) bilimsel literatürden çıkarılan ilaç hastalığı ve gen hastalığı derneklerinin bilgilerini kullanır. Konsolide bilgiler, incelenen belirli bir ilaç kombinasyonunun sent...

Sentetik öldürücülük, bir genin kaybının canlılığı etkilemediği, ancak her iki genin kaybının hücre ölümüne yol açtığı iki genin bir ilişkisini tanımlar. İlk olarak 1946 yılında Dobzhansky tarafından homozigot mutantlar yetiştirilerek drosophila'nın çeşitli fenotipleri analiz ederken tanımlanmıştır1. Kendileri de canlı olmasına rağmen canlı yavrular üretmeyen mutantlar, diğer bazı mutantlarla geçildiğinde ölümcül fenotipler sergileyerek sentetik öldürücülük teorisinin kurulmasına zemin hazırlamıştır. Hartwell ve meslektaşları, bu kavramın insanlarda kanser tedavisi için geçerli olabileceğini önesürdüler 2. Farmakolojik olarak kışkırtılmış sentetik öldürücülük, mutasyona uğramış genin sentetik ölümcül ortağının farmakolojik bir bileşik tarafından hedeflenebilir olduğu göz önüne alındığında, sadece bir mutasyona dayanabilir. Sentetik öldürücülüğün farmakolojik indüksiyonunu sağlayan ilk gen çifti BRCA (1/2) ve PARP1 idi. PARP1, DNA hasarı için bir sensör görevi görür ve çift ve tek DNA iplikçik kırılmaları, süpercoiller ve geçitler3bölgelerine bağlıdır. BRCA1 ve 2, homolog rekombinasyon4'teDNA çift iplikçik kırılmalarının onarımında önemli roller oynar. Çiftçi ve meslektaşları BRCA1/2 için eksik olan hücrelerin PARP inhibisyona duyarlı olduğuna dair bulgular yayınlarken, BRCA vahşi tip hücrelerinde sitotoksiklik gözlenmedi5. Sonuçta, BRCA eksikliği meme ve yumurtalık kanseri tedavisi için PARP inhibitörleri onaylanmıştır6,7. Ayrıca, farmakolojik bileşiklerin klinik onayına yol açan sentetik öldürücülük gen çiftleri çok beklenmektedir ve son kanser araştırma çabalarının önemli bir alanı8.
Sentetik ölümcül gen etkileşimleri meyve sinekleri, C. elegans ve maya2dahil olmak üzere birden fazla organizmada modellenmiştir. RNA paraziti ve CRISPR/CAS-library nakavtları da dahil olmak üzere çeşitli yaklaşımlar kullanılarak, son yıllarda yeni sentetik ölümcül gen çiftleri keşfedildi9,10,11. CRISPR/CAS ile birlikte RNAi'nin deneysel prosedürleri hakkında bir protokol yakın zamanda Housden ve meslektaşları tarafından yayınlandı12. Bu arada, araştırmacılar sentetik ölümcül etkileşimleri tanımlamak için haploid insan hücrelerinde büyük ekranlar da yaptılar13,14. Silikoda biyolojik ağ analizi ve makine öğrenimi gibi yöntemler de sentetik ölümcül etkileşimlerin keşfinde umut vaat etti15,16.
Gebe kalmak gerekirse, anti-tümör tedavisi bağlamında sentetik ölümcül etkileşimlerden yararlanmaya yönelik bir yaklaşım, tümör hücrelerindeki mutasyona uğramış veya işlevsel olmayan proteinleri tanımlamak ve sentetik ölümcül etkileşim ortaklarını terapötik müdahale için ilaç hedefleri vaat etmektir. Çoğu tümör tipinin heterojenliği nedeniyle, araştırmacılar sentetik öldürücü merkez proteinleri aramaya başladılar. Bu sentetik öldürücü göbekler, mutasyona uğramış ve bu nedenle tümör örneklerinde işlevsel olmayan veya önemli ölçüde küçültülen bir dizi sentetik ölümcül etkileşim ortağına sahiptir. Bu tür sentetik ölümcül merkezlerin ele alınması, örneğin vincristine dirençli nöroblastom17bağlamında gösterebileceği gibi, ilaç etkinliğini artırmada veya ilaç direncinin üstesinden gelmede söz verir. Sentetik ölümcül etkileşimler kavramını kullanarak ilaç tedavisini geliştirmek için ikinci bir yaklaşım, sentetik ölümcül etkileşimleri hedefleyen ilaç kombinasyonlarını tanımlamaktır. Bu, zaten onaylanmış tek anti-tümör tedavilerinin yeni kombinasyonlarına ve diğer hastalık alanlarındaki ilaçların onkoloji alanına yeniden yerleştirilmesine yol açabilir.
Bu makalede, sentetik ölümcül etkileşim çiftlerini hedefleyen ilaç kombinasyonlarının bir listesini vermek için adım adım bir prosedür sunuyoruz. Bu iş akışında, (i) BioGRID'den sentetik öldürücü etkileşimler ve (ii) Ensembl'den homolog genler hakkındaki bilgiler, (iii) DrugBank'ten uyuşturucu hedef çiftleri almak, (iv) ClinicalTrials.gov'den hastalık-ilaç ilişkileri oluşturmak ve (v) böylece sentetik ölümcül etkileşimleri ele alan bir dizi ilaç kombinasyonu oluşturmak. Son olarak temsili sonuçlar bölümünde yumurtalık ve meme kanseri bağlamında ilaç kombinasyonları sağlıyoruz.

<table><tbody><tr><td>BioGRID</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>thebiogrid.org</td></tr><tr><td>ClinicalTrials.gov</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>ClinicalTrials.gov</td></tr><tr><td>DrugBank</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>drugbank.ca</td></tr><tr><td>Ensembl BioMart</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>ensembl.org</td></tr><tr><td>alternatif hesaplama veritabanları için lütfen makaleye bakın</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>7-AAD</td><td>ebioscience</td><td>00-6993-50</td><td></td></tr><tr><td>AnnexinV-APC</td><td>BD Bioscience</td><td>550474</td><td></td></tr><tr><td>celecoxib</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>PZ0008-25MG</td><td></td></tr><tr><td>CellTiter-Blue Canlılık Testi</td><td>Promega</td><td>G8080</td><td></td></tr><tr><td>FACS Canto II</td><td>BD Bioscience</td><td>n/a</td><td></td></tr><tr><td>fetal sığır serumu</td><td>Fisher Scientific/Gibco</td><td></td><td></td>16000044</tr><tr><td>FloJo Yazılımı</td><td>FloJo LLC</td><td>V10</td><td></td></tr><tr><td>McCoy's 5a Orta Modifiye</td><td>Fisher Scientific / Gibco</td><td>16600082</td><td></td></tr><tr><td>penisilin G / streptomisin sülfat</td><td>Fisher Scientific / Gibco</td><td>15140122</td><td></td></tr><tr><td>SKBR-3 hücreleri</td><td>Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonu (ATCC)</td> <td>ATCC HTB-30</td><td></td></tr><tr><td>zoledronik asit</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>SML0223-50MG</td><td></td></tr> < <tr><td>güçlü> daha fazla malzeme veya ekipman istek üzerine sağlanacaktır< / güçlü></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

sentetik Ölümcül etkileşimleri hedefleyen İlaç kombinasyonlarını tanımlamak için veri entegrasyonu İş akışı

A Data Integration Workflow to Identify Drug Combinations Targeting Synthetic Lethal Interactions

İki genden birinin nakavtı hücre canlılığını etkilemediğinde iki gen arasında sentetik bir ölümcül etkileşim verilir, ancak her iki sentetik ölümcül etkileşimcinin de nakavtı hücre canlılığının kaybına veya hücre ölümüne yol açar. En iyi çalışılan sentetik öldürücü etkileşim BRCA1/2 ve PARP1 arasındadır ve PARP1 inhibitörleri klinik uygulamada BRCA1/2 mutasyona uğramış tümörlü hastaları tedavi etmek için kullanılmaktadır. Model organizmalarda ve haploid insan hücre hatlarında büyük genetik ekranlar, hepsi yeni tümör tedavilerinin geliştirilmesinde potansiyel ilgi hedefleri olan çok sayıda ek sentetik ölümcül etkileşim çiftinin tanımlanmasına yol açmıştır. Bir yaklaşım, ilgi tümöründe mutasyona uğramış veya önemli ölçüde küçültülen sentetik bir ölümcül interactor ile genleri terapötik olarak hedeflemektir. İkinci bir yaklaşım, sentetik ölümcül etkileşimleri ele alarak ilaç kombinasyonlarını formüle etmektir. Bu makalede, sentetik ölümcül etkileşimleri hedefleyen uyuşturucu kombinasyonlarını değerlendirmek ve tanımlamak için bir veri entegrasyonu iş akışı özetliyoruz. Sentetik ölümcül etkileşim çiftleri, homoloji haritalama kaynakları, özel veritabanlarından uyuşturucu hedef bağlantıları ve hastalık alanındaki klinik çalışmalarda araştırılan ilaçlar hakkında bilgilerden yararlanıyoruz. Grubumuzun yumurtalık ve meme kanseri bağlamında ilaç kombinasyonu değerlendirmesi üzerine yaptığı iki yeni çalışmanın temel bulgularını daha da vurguluyoruz.

Grubumuz son zamanlarda yumurtalık ve meme kanseri bağlamında sentetik ölümcül etkileşimleri hedefleyen ilaç kombinasyonlarını tanımlamak için bu yazıda tasvir edilen iş akışını uygulayan iki çalışma yayınlamıştır24,25. İlk çalışmada, şu anda geç evre klinik çalışmalarda (faz III ve IV) test edilen veya yumurtalık kanseri hastalarını sentetik ölümcül etkileşimler üzerindeki etkileri konusunda tedavi etmek için klinik uygulamada zaten kullanılan ilaç kombinasyonla...

Model organizmalarda büyük genetik ekranlar negatif genetik etkileşimlerin tanımlanmasına yol açmıştır. Burada, kanserde sentetik ölümcül etkileşimleri hedefleyen ilaç kombinasyonlarını tanımlamak için model organizmalardaki genetik ekranlardan elde edilen verileri kullanarak bir veri entegrasyonu iş akışını açıklıyoruz.

Sentetik Ölümcül Etkileşimleri Hedefleyen İlaç Kombinasyonlarını Tanımlamak için Veri Entegrasyonu İş Akışı

A synthetic lethal interaction between two genes is given when knock-out of either one of the two genes does not affect cell viability but knock-out of ...

İki gen arasındaki sentetik ölümcül etkileşim, her ikisinin de tek bir nakavtının hücre canlılığını etkilememesine karşın, her iki sentetik ölümcül ortağın da nakavtı hücre canlılığının kaybına veya hücre ölümüne yol açtığında ortaya çıkar. Heterojen veri kümelerinin birleştirilmesi, hücre çoğalmasını durdurmak amacıyla kanser gibi hastalıklarda ilaç kombinasyonları tarafından hedeflenebilecek sentetik ölümcül etkileşimlerin tanımlanmasına yol açabilir. Sentetik öldürücülük kavramı, hücre çoğalmasının söz konusu olduğu herhangi bir hastalık için ilgi çekicidir.Kansere gelince, BRCA mutasyona uğramış tümörlerde PARP inhibitörleri kullanılarak sentetik öldürücü gen etkileşimleri hedeflenmektedir. Bizimki gibi çabalar, kavramın diğer gen etkileşimleri ve kanser varlıkları için kullanımını genişletebilir. Laboratuvarımızda meme kanseri bağlamında sentetik öldürücü etkileşimleri hedefleyen hesaplamalı olarak tahmin edilen ilaç kombinasyonlarını test ettik.BioGRID'den veri alarak başlayın. Sekme2 formatında en son BioGRID etkileşim dosyasını indirmek için web tarayıcısını kullanın. Sütunları yalnızca sonraki çözümleme adımlarıyla ilgili olanları korumak için filtreleyin.Daha sonra, sente

a-data-integration-workflow-to-identify-drug-combinations-targeting

Research

JoVE Journal

Cancer Research

Kanser Araştırmaları

Burada, web tabanlı ilaç yeniden kullanım hipotezi oluşturma aracını kullanan bir protokolü açıklıyoruz: "RE:fine Drugs." Bu protokol, sorgu türü (gen, ilaç veya hastalık) düzeyinde ve/veya mevcut gelişmiş seçenekler aralığında kullanıcının tercihlerine göre değiştirilebilir.

&quot;RE: İnce ilaçlar kullanılması&quot; İlaç repurposing Hipotez Üretim Sistemi

Sinerjik uyuşturucu zor ve zaman alıcı ampirik olarak tanımlamak oluşur. Burada, belirlenmesi ve sinerjik küçük moleküller doğrulama yöntemi açıklanmaktadır.

Sinerjik uyuşturucu kombinasyonları örtüşme2 yöntemi tarafından yüksek üretilen iş tanımlaması

Bu protokol için Loewe additivity tabanlı ilaç etkileşimi ölçümleri yapmak ikili ve üçlü ilaç kombinasyonlarını anlatan.

Ölçü sinerji arasında pek çok uyuşturucu için köşegen yöntemi

Bu iletişim kuralı, antikanser bir antikor ve antineoplastic ilaçlar içinde Preklinik modelleri arasında synergism Chou ve Talalay birlikte Dizin denklemi kullanarak değerlendirmek açıklar.

Antikanser antikor etkinliğinin Antineoplastic uyuşturucu tarafından kullanılmasının muhtemelen: antikor-uyuşturucu Synergism kombinasyon Dizin denklem kullanılarak tespiti

Bir lentiviral shRNA havuzu kullanılarak yüksek verimli RNA girişimi (RNAi) taraması, malignitelerde terapötik olarak ilgili sentetik ölümcül hedefleri tespit etmek için bir araç olabilir. Akut miyeloid lösemide (AML) epigenetik efektörleri araştırmak için havuzlanmış bir shRNA tarama yaklaşımı sunuyoruz.

Bir İlaç Direnci Fenotipini Modüle Eden Faktörleri Tanımlamak için Havuzlanmış shRNA Kütüphanesi Taraması

Bu çalışma, melanom hücrelerinde uzun kodlamayan RNA'ları hedefleyen ikili bir CRISPRi sistemi sunmaktadır. Potansiyel terapötik stratejiler için kansere özgü lncRNA etkileşimlerini belirleyerek kombinatoryal gen yıkımı ve sentetik ölümcül taramayı mümkün kılar.

Kanser Hücrelerinde Kodlamayan RNA'lar Arasındaki Sentetik Ölümcül Etkileşimleri Hedeflemek için Çift CRISPR-Girişim Stratejisi

Bu iki dilli protokol, Polo benzeri Kinazlar 1'den 3'e (PLK1–3) ve veritabanı kaynaklı doğal moleküllerin Emilim, Dağılım, Metabolizma, Salgılama, Toksisite ve Stabilite (ADMET-S) özelliklerini değerlendiren hesaplamalı ilaç keşif iş akışı sağlar.

Amerikan İşaret Dili ve İngilizce'de Potansiyel PLK1 Inhibitörlerini Tanımlamak İçin İki Dilli Hesaplamalı İş Akışı

Klinik öncesi testlerden insan denemelerine geçiş yapan yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesi bilimsel bir önceliktir. Bu amaçla, burada, gen tükenmesinin kanser hücre hattı sferoidleri üzerindeki etkisini incelemek için işlevsel bir genomik yaklaşımı tanımlıyoruz, bu da insan kanserlerini in vivo olarak daha uygun bir şekilde modelliyor.

İşlevsel Genomik Tarama kullanılması Kanser Hücre Sfero Kültürleri Potansiyel Yeni İlaç Hedefleri Belirlemek İçin

Seçici etiketli floresan GnRH-I -II ve -III türevleri güvenilir izleme araçları ve bunların hücresel alımı miktarının vardır. Bu yazıda, görselleştirmek ölçmek ve çeşitli hücre hatlarında Bu GnRH konjugatların alım verimliliğini karşılaştırmak için deneyler getirmektedir.

In Vitro Görüntüleme ve floresan etiketli GnRH Analoglarının İlaç Hedefleme Etkinliğinin nicelleştirmesinde

Burada bir iletişim kuralı açıklamak yüksek üretilen iş RNAi tarama oncolytic virüs tedavisi geliştirmek için manipüle edilebilir ana hedefleri ortaya çıkarmak için istihdam için özellikle rhabodvirus ve vaksinia virüs tedavisi, ama -ebilmek var olmak diğer oncolytic için kolayca adapte virüs platformlar veya virüs çoğaltma genellikle modüle ana bilgisayar genler keşfetmek için.

Tedavi Oncolytic virusu modüle ana faktörleri tanımlamak için genom çapında RNAi tarama

Keşfedin, sentetik ölümcül etkileşimleri hedefleyen ilaç kombinasyonlarını tanımlamak için veri entegrasyonu iş akışını. Bu hesaplamalı yöntem, kanser tedavisinde yeni terapötik stratejiler geliştirmeye yardımcı olur.

Sentetik Ölümcül Etkileşimleri Hedefleyen İlaç Kombinasyonlarını Tanımlamak için Veri Entegrasyonu İş Akışı

Daha fazla video keşfet