אינדוקציה של Anergy Alloantigen ספציפיים בתוך האדם תאים דם היקפיים mononuclear על ידי גירוי Alloantigen עם המצור Co-גירוי אותות

Summary

מאמר זה מתאר טכניקה פשוטה לגרום alloantigen ספציפי anergy בבני אדם בתאי הדם ההיקפיים mononuclear. הטכניקה ניתן ליישם קלינית כדי ליצור אי - alloreactive תאים התורם. עירוי של תאים אלה יכול לשפר את הכינון מחדש החיסון ולהפחית רעילות לאחר השתלה אלוגנאית גזע hematopoietic התא.

Abstract

Allogeneic hematopoietic בתאי גזע להשתלה (AHSCT) מציע את הסיכוי הטוב ביותר של תרופה עבור חולים רבים עם מחלות המטולוגיות מולד ונרכש. למרבה הצער, השתלת alloreactive T תאים התורם אשר לזהות נזק לרקמות החולה בריא יכול לגרום למחלת השתל נגד מארח (GVHD) ^1. אתגר אחד כדי AHSCT מוצלח הוא מניעת GVHD ללא פגיעה הקשורים של ההשפעות המיטיבות של T לתאי התורם, הכינון מחדש החיסונית במיוחד ומניעת הישנות. GVHD ניתן למנוע על ידי צמצום הלא ספציפית של תאים התורם T מ שתלי בתאי גזע או על ידי מתן החיסון תרופתי. למרבה הצער גישות אלו להגדיל את זיהום ומחלות הישנות ^2-4. אסטרטגיה חלופית היא סלקטיבית לרוקן alloreactive T תאים התורם לאחר allostimulation ידי אנטיגן תאים הנמען להציג (APC) לפני ההשתלה. בניסויים קליניים מוקדמים אלה אסטרטגיות allodepletion משופרת הכינון מחדש החיסונית לאחר HSCT HLA-GVHD תואמים ללא עודף ^{5, 6.} עם זאת, כמה טכניקות allodepletion דורשים המתמחה בייצור הנמען APC ^{6, 7} וגישות מסוימים עשויים להיות מחוץ היעד תופעות כולל דלדול של פתוגן ספציפי בתאי התורם T מסוג CD4 ו - ⁸ תאים T רגולטוריים ^9. אחת גישה חלופית היא איון של תאים T alloreactive התורם באמצעות אינדוקציה של hyporesponsiveness alloantigen ספציפיים. זו מושגת על ידי תאים התורם מגרה עם הנמען APC תוך מתן המצור של CD28 בתיווך שיתוף גירוי אותות ^10. גישה זו "alloanergization" מפחית alloreactivity על ידי 1-2 יומני תוך שמירה על הפתוגן ו גידולים הקשורים T אנטיגן התגובות תא במבחנה ¹¹ . האסטרטגיה הועסק בהצלחה 2 הושלם 1 מחקרים מתמשכים פיילוט קליני אשר alloanergized T לתאי התורם היו חדורים במהלך או לאחר HSCT HLA-תואמים והתוצאה היא מהירה ושיחזור החיסונית, זיהומים כמה GVHD אקוטי וכרוני פחות חמור מקבלי השליטה ההיסטורית של unmanipulated HLA-תואמים השתלה ^12. כאן אנו מתארים את פרוטוקול הנוכחי שלנו עבור הדור של כדוריות דם היקפיים mononuclear (PBMC) אשר היו alloanergized כדי PBMC HLA-תואמים ממריץ קשור. Alloanergization מושגת על ידי allostimulation בנוכחות נוגדנים חד שבטיים על ligands B7.1 ו B7.1 לחסום CD28 בתיווך costimulation. טכניקה זו אינה דורשת את ייצור המתמחה ממריץ APC והוא פשוט לביצוע, הדורש רק vivo יחיד קצרה יחסית לשעבר שלב הדגירה. ככזה, הגישה יכולה להיות סטנדרטית בקלות לשימוש קליני לייצר T התורם תאים עם alloreactivity מופחת אך שמירה על הפתוגן הספציפי חסינות להעברת המאמצת בסביבה של AHSCT הכינון מחדש כדי לשפר את החיסון ללא GVHD מוגזמת.

Protocol

Discussion