Summary
这种简单且适应性强的系统设备用于吸入高浓度一氧化氮 （NO） 气体，不需要机械呼吸机、正压或高气体流动。标准医疗耗材和贴合面膜用于安全地向自发呼吸的受试者输送无气体。
Abstract
一氧化氮（NO）被作为吸入气体管理，以诱导选择性肺血管化。这是一种安全的治疗方法，即使高浓度地进行治疗，也几乎没有潜在的风险。吸入的无气体通常用于在不同的疾病条件下增加全身氧合。高浓度NO的管理在体外也起到恶毒的作用。由于其有利的药理动力学和安全配置文件，关键护理提供者熟悉其使用情况，以及潜在的直接病毒效应，NO临床上用于冠状病毒性疾病-2019（COVID-19）患者。然而，目前没有设备能够轻松地在各种受启发的氧气分数中浓度超过百万分之 80（ppm）的浓度下轻松管理吸入的 NO，而不需要专用、重型和昂贵的设备。开发可靠、安全、廉价、轻便和无呼吸机的解决方案至关重要，特别是对于在重症监护室 （ICU） 之外和资源有限的情况下对非受管患者进行早期治疗至关重要。为了克服这一障碍，利用标准耗材和清扫室开发了一个非侵入性无气管理系统，最高可达 250 ppm。该方法已被证明在降低二氧化氮含量的同时，在提供指定的无浓度方面是安全可靠的。本文旨在为临床医生和研究人员提供必要的信息，说明如何组装或调整该系统，用于研究目的或在COVID-19或其他疾病中临床使用，而无管理可能有益。
Introduction
在几个临床环境中，没有吸入疗法经常被用作救命疗法。。。除了其众所周知的肺吸附剂效应4外，NO还对细菌5、病毒6和真菌7表现出广泛的抗菌作用，特别是在高浓度（>100ppm）下施用。8在二零零三年严重急性呼吸系统综合症（SARS）爆发期间，NO在体外显示有效的抗病毒活性，并显示感染SARS-科罗纳病毒（SARS-CoV）9、10的病人有疗效。2003年病毒株在结构上与SARS-Cov-2相似，SARS-Cov-2是导致目前冠状病毒性疾病-2019（COVID-19）大流行11的病原体。在COVID-19患者中，正在进行三项随机对照临床试验，以确定呼吸高浓度无气体的潜在益处，以改善结果12、13、14。在第四项正在进行的研究中，正在研究高浓度NO的预防吸入，作为预防接触SARS-CoV-2阳性患者的卫生保健提供者COVID-19发展的预防措施。
为COVID-19开发有效和安全的治疗是医疗保健和科学界的优先事项。为了调查非受管患者和志愿医护人员的剂量>80ppm的无毒气体的施用情况，开发一个安全可靠的非侵入性系统的必要性变得显而易见。这项技术旨在对自发呼吸的受试者管理不同成分的受启发氧（FiO2）的高无浓度。这里描述的方法目前用于研究目的，在马萨诸塞州总医院（MGH）16，17自发呼吸COVID-19患者。根据MGH人类研究伦理委员会的指导方针，目前建议的系统用于进行一系列随机对照试验，以研究高浓度无气体的以下影响。首先，在轻度COVID-19的非受管受试者中，正在研究160ppm无气体的影响，该受试者要么在急诊部（IRB协议#2020P001036）14中被录取，要么作为住院病人（IRB协议#2020P000786）18。第二，正在审查高剂量NO的作用，以防止SARS-CoV-2感染和COVID-19症状的发展，在卫生保健提供者经常暴露在SARS-CoV-2阳性患者（IRB协议#2020P000831）19。
这种简单的设备可以组装与标准耗材，通常用于呼吸治疗。拟议的仪器旨在非侵入性地提供无气体、医用空气和氧气（O2）的混合物。将二氧化氮（NO2）吸入降至最低，以降低气道毒性的风险。美国政府工业卫生会议设定的当前 NO2 安全阈值比 8 小时时间加权平均值高 3 ppm，5 ppm 是短期暴露限制。相反，国家职业安全与健康研究所建议将1ppm作为短期接触限制20。鉴于人们对高剂量无毒气体疗法的兴趣日益浓厚，本报告对这种新设备作了必要的描述。它解释了如何组装其组件，以提供高浓度的 NO 用于研究目的。
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Protocol
注：请参阅组装交付系统所需的材料材料表。医疗空气、O2和无气体的来源也应在现场提供。该装置已开发用于研究协议中的调查，并经过当地机构审查委员会（IRB）的严格审查。在任何情况下，提供商都不应仅根据本手稿中包含的指示进行运营，在未事先获得适当机构监管批准的情况下组装和使用此设备。从设备的近端开始，按以下顺序组装件件（图1）。
1. 构建患者界面
- 采取舒适，标准，非侵入性通风面罩的适当大小为主体。
- 通过 22 mm 外径（O.D.） 将面罩内置的肘部端口与高效颗粒空气（高疏水细菌/病毒过滤器、HEPA 13 类）过滤器连接起来/15毫米内径（I.D.）连接器。
- （可选）为了方便受试者的运动并降低断开风险，请在面罩界面和 HEPA 过滤器之间添加一个 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D. （长度 5 厘米-6.5 厘米）的柔性患者连接器，用于内窥镜或气管切除管。
注意：尽一切努力避免口罩界面泄漏。设备的"病人端"也可以由喉舌组成。必须在这样的配置中添加鼻夹。
2. 构建 Y 件和 O2 供应的准备
- 使用 22 mm 至 22 mm 和 15 F Y 件连接器，端口为 7.6 mm。通过两个相反感、低阻力、22 mm 的男性/女性单向阀，在 Y 片的两端创建电路的过期和吸气四肢。
- 过期肢体：在 Y 片的一端，放置单向阀连接器，仅允许近端到离心流（箭头指向向下）。
- 吸气肢体：在Y片的另一端，连接单向阀门，只允许从近端流动（箭头指向向上）。
- 将 Y 的近端连接到 HEPA 过滤器。
- 使用标准、耐扭结的乙烯基气管，两端配有通用适配器，将 O2 源与 Y 件的吸气肢体连接起来。考虑到患者与气体来源之间的距离，选择适当长度的管子。
注：Y 件连接器必须在吸气肢体上有一个采样端口。如果没有，必须使用带有采样端口的附加直连接器来提供 O2。
3. 建造和连接清扫室
- 将 22 mm x 22 mm 硅橡胶、柔性连接器适配器连接到清除室的近端（内部直径 = 60 mm，内部长度 = 53 mm，体积 = 150mL），其中含有 100 克氢氧化钙 （Ca（OH）2）。
- 在硅橡胶适配器上附加 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D.，5 厘米-6.5 厘米，灵活的波纹管。
- 将另外 22 mm x 22 mm 硅橡胶、柔性连接器适配器连接到寻冷器的外端。
- 使用 15 mm-22 mm 两步适配器将清理室和管子组件添加到 Y 件的吸气肢体中。
4. 建造和连接无水库系统
- 组装一个3-L无乳胶呼吸储液池袋和一个90°呼吸机肘部连接器没有端口（22毫米ID x 22毫米）。
- 将肘部的另一端连接到气溶胶 T 件的中央开口（水平端口 22 mm O.D.，垂直端口 11 mm I.D./22 mm O.D.）。
- 将 T 件连接到清理室的离心端，推进它，直到它紧贴硅橡胶连接器。
5. 建立无空调和医用空气供应系统
- 通过连续连接两个 15 mm O.D. x 15 mm I.D./22 mm O.D. 连接器，并配有 7.6 mm 采样端口和翻转盖，构建 NO/空气气体供应系统。
注：一旦取下盖子，取样通道将用作气体入口端口。 - 在 NO/空气供应系统的正端，附加另一个单向吸气阀（指向向上的箭头）。
- 在 NO/空气供应系统的近端，连接 15/22 mm 两步适配器。
- 将近两步适配器与 NO 储层系统中剩余的绿色 T 件自由入口连接起来。
6. 使用标准、抗扭结、星光乙烯基氧管，连接空气和无气体流管，以达到以下步骤。
- 将医用空气连接到最致命的气体入口端口。
- 将 800 ppm 医用级 NO 油箱（尺寸 AQ 铝制气缸，在标准温度和压力下含有 2239 L 的 800 ppm 无气，与氮气平衡;输送体积 2197 L）中的无气体连接到下游的下一个港口。
注：管子必须长度适当，才能舒适地到达气体源。不同的储罐或NO发电机可以用作天然气来源。
7. 用于自发呼吸受试者
- 根据所需的 FiO2和无浓度设置空气、O2 和无气体流。
注：在 表 1 中列出了在 80、160 或 250 ppm 下管理 NO 的建议流量率（仅适用于 800 ppm 气缸）。 - 将紧贴面罩放在患者脸上，类似于非侵入性通风接口设置。
- 在所需的持续时间内开始吸入会话。
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Representative Results
一名33岁的呼吸治疗师在MGHICU工作期间，ICU的COVID-19的入院人数激增，自愿接受NO，作为涉及15，19名医护人员的试验的一部分。试验测试了160ppm的NO作为毒剂的疗效，从而防止了肺部疾病的发生，从而面临病毒污染的风险。吸入预防的第一个会话在开始通过描述的设备换班 15 分钟之前进行了管理。出于研究目的，连续测量吸入的NO、NO2和O2的浓度。800 ppm 气罐的 3.5 L/min 没有气体，与空气混合的流量为 15 L/min，O2流量为 1 L/min，以保持 FiO2的 21%。
由此产生的无浓度为 160 ppm，总气体流量为 19.5 L/min，按三个标准 15 L/min 流量计测量。氧气饱和度（SpO2）、甲基红蛋白（MetHb）和心率不断监测。SpO2保持稳定在 97% 左右。MetHb 在没有管理期间达到 2.3% 的峰值， 然后在暂停使用天然气后迅速恢复到基线值。在会议期间或会后，该主题没有遇到任何副作用。在整个吸入期间，NO浓度保持稳定。NO2在 0.77 ppm 达到峰值，因此安全低于建议的毒性阈值。图2中描绘了记录的NO和NO2信号追踪的代表性部分。
图1： 交付设备的图形表示。 单个组件在图中表示，如文本和 材料表中所述。该系统由四个主要部分组成：患者界面：Y件和氧气供应;清理室;和无水库系统和无和医疗空气供应系统。缩写：HEPA = 高效特殊空气;否 = 一氧化氮。 请单击此处查看此图的较大版本。
图2：在健康医护人员160ppm无吸入期间，对NO和NO2 浓度的代表性追踪。 缩写：无 = 一氧化氮;NO2 = 二氧化氮;ppm = 百万分之一。 请单击此处查看此图的较大版本。
| 目标否（ppm） | 菲奥2 （%） | 流量设置（L/分钟） | 测量号2 （ppm） | ||
| 不 | O2 | 空气 | |||
| 80 | 21 | 1.67 | 1.28 | 15 | 0.32 |
| 30 | 1.89 | 3.28 | 15 | 0.32 | |
| 40 | 2.21 | 7.24 | 15 | 0.37 | |
| 160 | 21 | 3.87 | 1.78 | 15 | 0.81 |
| 30 | 4.38 | 4.31 | 15 | 1.05 | |
| 40 | 5.38 | 9.59 | 15 | 1.2 | |
| 250 | 21 | 6.99 | 2.1 | 15 | 1.57 |
| 30 | 9.1 | 7.3 | 15 | 2.35 | |
| 40 | 11.91 | 17.4 | 15 | 2.61 | |
表1：设置NO、O2和气流。气体流动，以提供目标无浓度在不同的FiO2，测量与肺模拟器在板凳实验。NO 和 O 2 流量（在 L/min 中）设置为在所需的 FiO 2（21%、30%、40%）时获得目标无吸气浓度（80、160 和250 ppm）。每个设置都使用恒定的医疗气流速 （15 L/min）。使用了常用的 800 ppm NO 气缸，该气缸与氮气平衡。缩写：L/min：每分钟L：否：一氧化氮;NO2 = 二氧化氮;菲奥2：灵感氧的分数，O2：氧气：ppm： 百万分之一。
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Discussion
鉴于对无管注射患者（包括COVID-198患者）的无气体治疗的兴趣日益浓厚，本报告描述了一种新型的定制设备，以及如何组装其组件，以高达250ppm的浓度提供NO。拟议的系统由廉价的消耗品构建，并安全地在自发呼吸的患者中提供可重复浓度的无气体。组装和使用的便利性，加上其他地方公布的安全数据16，17，使该系统的理想体现，以管理高无气体浓度在不同的FiO2在非受管患者。此处描述的方法目前在 MGH 中用于研究高浓度的 NO 用于治疗或预防 COVID-1914、18、19的影响。该方法可以根据特定耗材的本地可用性进行调整，这些耗材的品牌和尺寸可能与此处描述的有所不同。然而，必须遵循议定书的一些关键步骤。
不得以任何理由更改每个供气管线、储气袋和单向阀的顺序。还必须存在 HEPA 过滤器，尤其是在任何感染生物气溶胶扩散到环境中的风险的情况下。空气泄漏可能会影响适当无浓度的输送。应小心使用位置适当和大小的面罩，并避免在系统的任何位置断开连接。提供至少报告量（100克）的Ca（OH）2的清道夫室对于防止NO 2的积累和避免在肺部水反应时产生硝酸也至关重要。Ca （OH）2清道夫设计用于在食用时发生化学染料反应，作为其剩余吸湿性能的指标。为了确保拾荒者降低 NO2水平的效率，当三分之二的罐子变色时，应更改组件。长凳测试显示，NO2在前60分钟保持在1ppm以下，即使在接触160ppm NO175小时后也从未超过1.3ppm。超过五个小时的会话可能需要更改清除者。
如果气缸被用作无气体来源，则必须注意制造商报告的油箱中的本地 NO 浓度。报告了标准 NO 高压气缸的 NO、空气和 O2流量设置（表 1）。使用不同气体浓度的气瓶，或替代的NO生成装置21，22，23，将影响输送气体混合物所需的流量设置与所需的NO和O2浓度。在大多数高压气瓶中，NO 被稀释为氮气作为平衡气体。NO 浓度越高，如果混合物中未添加补充 O2，则给患者施用的净 FiO2就越低。必须考虑 NO 浓度和 FiO2之间的这种相互作用，尤其是当 NO 给已经缺氧的患者施用时，或者在评估 NO 在氧化改善方面的功效时。如果 FiO2在 NO 管理期间保持不变，则由此产生的 SpO2增加可能会变钝。重要的是，如果没有补充O2的施用，低氧混合物可能通过混合高剂量NO和空气产生。
NO 具有非常有利的安全配置文件。分子非常短的半衰时间进一步限制了少数潜在的不利影响。甲基血红蛋白血症是最重要的威胁，特别是在长期高剂量暴露的环境中，因此应始终密切监测 MetHb 水平。甲基甲基蛋白通过循环血红蛋白中存在的铁的氧化在呼吸时在血液中形成。测量可以通过快速血液测试或非侵入性通过SpMet%监测获得。在健康受试者中，高达10%的水平通常被很好地耐受。不吸入后，血液机能恶化很少发生。反弹肺高血压是另一个可能的风险，如果长期管理NO突然中断25。如果需要，可以修改该设备以采样气体浓度。NO/NO2 采样通道（带端口的 15 毫米直连接器）可放置在吸气肢体前，然后放置在 Y 件之前。在这种情况下，要安全地将 O2 添加到混合中，必须将额外的 15 mm 直连接器放置在上游并用作氧气入口。然而，由于技术困难和需要专用设备来测量床边这些气体的ppm水平，监测NO和NO2 的启发气体浓度在临床上很可能不可行。尽管使用同一罐，但根据患者的微小通气情况，与 表1中报告的浓度相比，施用浓度可能会略有变化。此外，标准气体轮回计（0-15 L/min 不锈钢球浮动）不允许增量小于 0.5 L。高精度数字流量计的可用性，类似于 表1所示的设置，将增加施用剂量的精度。
所述方法的局限性主要包括目前关于拟议设备人为使用的稀缺数据。虽然令人信服地在板凳实验和测试志愿者和病人17，到目前为止，数据是基于经验仅限于一个单一的中心16。只有在已经经历过使用无毒气疗法治疗危重病人的情况下，经营者才应参与使用这种新型系统和管理高剂量NO。根据当地现有的体制政策和协议，除了目前市场上可用的输送设备施加的限制之外，储罐或其他无气源可能难以获得和使用作为可自由调节的气源。NO是内源性生产的血管吸附剂26。其作为气体疗法的管理目前被美国食品和药物管理局批准"用于治疗与临床或超声心动图肺高血压相关缺氧性呼吸衰竭的短期和短期新生儿"27。然而，NO也经常用于成人肺血管活性测试28和作为抢救治疗的低氧危重病人有或没有肺高血压2，29，30，31。在研究中，高浓度（160ppm）的NO的安全性和耐受性一直被报道在研究处理药物的毒性，杀菌剂和杀菌剂效果5，6，7，27。为了管理高剂量NO的研究目的，IRB的批准被寻求，并获得了14，18，19，32。
迄今为止，吸入NO的管理主要依靠气罐和相关笨重的机械。基于油箱的输送设备通常设计用于管理高达 80 ppm 的无气体浓度。商业上可用的系统提供基于软件的功能，根据提供给患者的气体总流量和所需的 NO 浓度提供可调节的 NO 量。任何吸入都不能与患者的灵感持续或同步。通过电化学传感器单元测量 NO、NO2 和 O2 浓度始终是可能的。与拟议的施工相比，这种昂贵的设备可能提供技术和安全优势。然而，它们价格昂贵，很少出现在多个单位，通常用于选定的ICUS在管管患者。因此，即使在大型机构，ICU以外的患者也只能获得无治疗。此外，目前销售的大多数设备不允许对浓度高于 80 ppm 的脱标签管理。毫不奇怪，通过现有设备，在资源有限的情况下，几乎不可能大规模地大规模地管理NO，例如病人激增和医疗用品短缺所要求的NO。在这种情况下，需要一种简单、廉价、安全且开源的设备来管理这种潜在的有益疗法至关重要。
今后，更多的调查人员和临床医生可能会实施这一系统，以便在COVID-19和其他无特性可能有益的疾病状态以可重复的方式安全可靠地管理NO。在描述的方法中，NO 的来源通常是标准油箱。其他无源可以调整用于此交付系统，包括无油箱设备和发电机。
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Disclosures
L.B获得K23 HL128882/NHLBI NIH的薪资支持，作为他关于溶血和一氧化氮工作的主要调查员。L.B从iNO治疗有限责任公司、Praxair公司、马西莫公司L.B接收来自iNO治疗有限责任公司的技术和设备。A.F.和L.T.报告了来自德国研究基金会（DFG）F.I.2429/1-1的资金：TR1642/1-1。WMZ 获得 NHLBI B-BIC/NCAI （#U54HL119145）的资助，他是第三极公司的科学顾问委员会成员，该顾问委员会已获得 MGH 的无电发电专利。所有其他作者都没有什么可申报的。
Acknowledgments
这项研究得到了哈佛医学院雷金纳德·詹尼捐赠主席对L.B的支持，得到了L.B医学部的杂物基金的支持，以及MGH麻醉、重症监护和疼痛医学部麻醉中心重症监护研究中心的实验室基金的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
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