Summary
Denna enkla och mycket anpassningsbara systemanordning för inandning av högkoncentrationsgas (NO) kräver inte mekaniska ventiler, positivt tryck eller höga gasflöden. Vanliga medicinska förbrukningsvaror och en ombonad mask används för att säkert leverera INGEN gas till spontant andande ämnen.
Abstract
Kväveoxid (NO) administreras som gas för inandning för att inducera selektiv lungvasodilatation. Det är en säker terapi, med få potentiella risker även om den administreras vid hög koncentration. Inhalerad INGEN gas används rutinmässigt för att öka systemisk syresättning under olika sjukdomsförhållanden. Administrering av höga koncentrationer av NO utövar också en virucidal effekt in vitro. På grund av dess gynnsamma farmakodynamiska och säkerhetsprofiler, förtrogenheten i dess användning av kritiska vårdgivare och potentialen för en direkt virucidal effekt, används NO kliniskt hos patienter med coronavirussjukdom-2019 (COVID-19). Ändå är ingen anordning för närvarande tillgänglig för att enkelt administrera inhalerad NO vid koncentrationer över 80 delar per miljon (ppm) vid olika inspirerade syrefraktioner, utan behov av dedikerad, tung och dyr utrustning. Utvecklingen av en tillförlitlig, säker, billig, lätt och ventilatorfri lösning är avgörande, särskilt för tidig behandling av icke-intubererade patienter utanför intensivvårdsavdelningen (IVA) och i ett scenario med begränsade resurser. För att övervinna en sådan barriär utvecklades ett enkelt system för icke-invasiv NO-gasadministration upp till 250 ppm med hjälp av standard förbrukningsvaror och en rensningskammare. Metoden har visat sig vara säker och tillförlitlig när det gäller att leverera en specificerad NO-koncentration samtidigt som kvävedioxidnivåerna har begränsades. Detta dokument syftar till att ge kliniker och forskare nödvändig information om hur man monterar eller anpassar ett sådant system för forskningsändamål eller klinisk användning vid COVID-19 eller andra sjukdomar där INGEN administrering kan vara fördelaktig.
Introduction
INGEN inandningsbehandling används regelbundet som livräddande behandling i flera kliniska miljöer1,2,3. Förutom dess välkända lungvasodilatator effekt4, VISAR NO en bred antimikrobiell effekt mot bakterier5,virus6, ochsvampar 7, särskilt om de administreras vid höga koncentrationer (>100 ppm). Under utbrottet av svår akut respiratorisk sjukdom (SARS) 2003 visade NO potent antiviral aktivitet in vitro och visade terapeutisk effekt hos patienter infekterade med SARS-Coronavirus (SARS- CoV)9,10. Stammen från 2003 är strukturellt lik sars-cov-2, patogenen som är ansvarig för den nuvarande Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) pandemi11. Tre randomiserade kontrollerade kliniska prövningar pågår hos patienter med COVID-19 för att fastställa de potentiella fördelarna med att andas in högkoncentration INGEN gas för att förbättraresultaten 12,13,14. I en fjärde pågående studie undersöks profylaktisk inandning av höga koncentrationer av NO som en förebyggande åtgärd mot utvecklingen av COVID-19 hos vårdgivare som exponeras för SARS-CoV-2-positiva patienter15.
Utvecklingen av en effektiv och säker behandling av covid-19 är en prioritet för hälso- och sjukvården och forskarsamhället. För att undersöka administrering av NO-gas vid doser > 80 ppm hos icke-intuberat patienter och frivilliga sjukvårdspersonal blev behovet av att utveckla ett säkert och tillförlitligt icke-invasivt system uppenbart. Denna teknik syftar till att administrera höga NO koncentrationer vid olika fraktioner av inspirerat syre (FiO2)till spontant andas ämnen. Den metod som beskrivs här används för närvarande för forskningsändamål hos spontant andas COVID-19 patienter vid Massachusetts General Hospital (MGH)16,17. Enligt riktlinjerna från MGH: s human research ethics committee används det föreslagna systemet för närvarande för att genomföra en serie randomiserade kontrollerade studier för att studera följande effekter av höga koncentrationer av INGEN gas. För det första studeras effekten av 160 ppm INGEN gas hos icke-intubererade försökspersoner med lindrig-måttlig COVID-19, som tas in antingen vid akutmottagningen (IRB-protokoll #2020P001036)14 eller som slutenvårdspatienter (IRB-protokoll #2020P000786)18. För det andra undersöks högdos-NO:s roll för att förhindra sars-cov-2-infektion och utvecklingen av covid-19-symtom hos vårdgivare som rutinmässigt exponeras för SARS-CoV-2-positiva patienter (IRB-protokoll # 2020P000831)19.
Denna enkla enhet kan monteras med standard förbrukningsvaror rutinmässigt används för andningsbehandling. Den föreslagna apparaten är utformad för att icke-invasivt leverera en blandning av INGEN gas, medicinsk luft och syre (O2). Kvävedioxid (NO2)inandning minimeras för att minska risken för luftvägstoxicitet. Den nuvarandesäkerhetströskeln nr 2 som fastställts av American Conference of Government Industrial Hygienists är 3 ppm över ett 8-h tidsvägt genomsnitt, och 5 ppm är den kortsiktiga exponeringsgränsen. Omvänt rekommenderar Institutet för arbetarskydd 1 ppm som kortvarig exponeringsgräns20. Med tanke på det ökande intresset för hög dos INGEN gasbehandling, ger denna rapport den nödvändiga beskrivningen av denna nya enhet. Det förklarar hur man monterar sina komponenter för att leverera en hög koncentration av NO för forskningsändamål.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
OBS: Se materialförteckningen för de material som behövs för att montera leveranssystemet. Källor till medicinsk luft, O2, och NO-gaser bör också finnas tillgängliga på plats. Enheten har utvecklats för undersökningsanvändning i forskningsprotokoll som genomgick en rigorös granskning av den lokala institutionella granskningsnämnden (IRB). Leverantörer bör under inga omständigheter endast verka baserat på de indikationer som ingår i detta manuskript, montera och använda denna produkt utan att söka lämpligt institutionellt godkännande i förväg. Montera bitarna i följande ordning ( figur 1 ) från enhetens proximalaände.
1. Bygga patientgränssnittet
- Ta en ombonad, standard, icke-invasiv ventilation ansiktsmask av lämplig storlek för motivet.
- Anslut maskens inbyggda armbågsport till en högeffektiv partikelluft (hög hydrofobiskt bakteriellt/viralt filter, HEPA klass 13) genom filtret med ytterdiametern på 22 mm (O.D.) /15 mm innerdiameterkontakt (ID)./15 mm innerdiameter (I.D.) connector.
- (Valfritt) För att underlätta försökspersonens rörelse och minska risken för frånkoppling, tillsätt en 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm ID. (längd 5 cm-6,5 cm) flexibel patientkontakt för ett endotrakealt eller trakeostomirör mellan maskgränssnittet och HEPA-filtret.
OBS: Gör allt för att undvika läckage av maskgränssnittet. Enhetens "patientslut" kan också bestå av ett munstycke. Ett nosklämma måste läggas till i en sådan konfiguration.
2. Bygga Y-delen och förberedelsen av O2-tillförseln
- Ta en 22 mm till 22 mm och 15 F Y-bit kontakt med 7,6 mm portar. Skapa kretsens utspända och inandningsben på de två distala ändarna av Y-stycket genom två motsatta sinnen, lågbeständighet, 22 mm hane / kvinna, envägsventiler.
- Expiratorisk lem: Placera en enkelriktad ventilkontakt som endast tillåter ett proximalt till distalt flöde på ena änden av Y-delen och placera en enkelriktad ventilanslutning som endast tillåter ett proximalt till distalt flöde (pilen pekar nedåt).
- Inandningsben: Anslut i andra änden av Y-stycket en enkelriktad ventil som endast tillåter ett distalt till proximalt flöde (pilen pekar uppåt).
- Anslut den proximala änden av Y till HEPA-filtret.
- Använd standard, kinkbeständiga, vinylgasrör med universella adaptrar i båda ändarna och anslut O2-källan till Y-styckets inandningsben. Välj slangar av lämplig längd med tanke på avståndet mellan patienten och gaskällan.
OBS: Y-bitkontakten måste ha en provtagningsport på inandningsbenet. Om så inte är möjligt måste ytterligare en rak kontakt med en provtagningsport användas för att leverera O2.
3. Bygga och fästa rensningskammaren
- Anslut en 22 mm x 22 mm silikongummi, flexibel anslutningsadapter till den proximala änden av en asätares kammare (innerdiameter = 60 mm, intern längd = 53 mm, volym = 150 mL) innehållande 100 g kalciumhydroxid (Ca(OH)2).
- Fäst en 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm ID, 5 cm-6,5 cm, flexibelt, korrugerat rör på silikongummiadaptern.
- Anslut ytterligare 22 mm x 22 mm silikongummi, flexibel anslutningsadapter till asätarens distala ände.
- Tillsätt rensningskammaren och slangenheten i Y-bitens inandningsben med en 15 mm-22 mm tvåstegsadapter.
4. Bygga och fästa NO-reservoarsystemet
- Montera en 3-L latexfri andningsbehållare och en 90° ventilator armbågskontakt utan portar (22 mm ID x 22 mm).
- Anslut armbågens andra ände till den centrala öppningen av aerosol T-biten (horisontella portar 22 mm O.D., vertikal port 11 mm I.D./22 mm O.D.).
- Fäst T-biten i rensningskammarens distala ände genom att föra den framåt tills den passar silikongummikontakten tätt.
5. Bygga NO och medicinskt luftförsörjningssystem
- Bygg NO/air gas-försörjningssystemet genom att fästa två på varandra följande 15 mm O.D. x 15 mm ID/22 mm O.D. kontakter med 7,6 mm provtagningsportar och flip-top caps.
OBS: När locken har tagits bort fungerar samplingsåtkomsterna som gasinloppsportar. - Vid den distala änden av NO/lufttillförselsystemet, fäst en annan enkelriktad inandningsventil (pilen pekar uppåt).
- Anslut en 15/22 mm tvåstegsadapter i no/lufttillförselsystemets proximala ände.
- Anslut den proximala tvåstegsadaptern till det återstående fria inloppet på den gröna T-biten från NO-reservoarsystemet.
6. Fäst luft- och NO-gasflödesledningarna med hjälp av standard, kinkbeständiga, stjärnlumen vinylgasslangar för följande steg.
- Anslut medicinsk luft till den mest distala gasinloppsporten.
- Anslut INGEN gas från en 800 ppm medicinsk NO-tank (storlek AQ aluminiumcylindrar som innehåller 2239 L av 800 ppm NO-gas vid standardtemperatur och tryck, balanserad med kväve; levererad volym 2197 L) till nästa port nedströms.
OBS: Slangen måste vara av lämplig längd för att bekvämt nå gaskällorna. Olika tankar eller generatorer av NO kan användas som gaskällor.
7. Användning i spontant andande ämnen
- Ställ in luft, O2och INGET gasflöde enligt önskad FiO2- och NO-koncentration.
OBS: Rekommenderade flödeshastigheter för administrering av NO vid 80, 160 eller 250 ppm anges i tabell 1 (gäller endast 800 ppm cylindrar). - Placera den åtsittande masken i patientens ansikte, liknande en icke-invasiv ventilationsgränssnittsinställning.
- Starta inandningssessionen under önskad tid.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
En 33-årig andningsterapeut som arbetar på IVA vid MGH under ökningen av IVA-antagning för COVID-19 erbjöd sig att få NO som en del av studien som involverar vårdpersonal15,19. I studien testades effekten av 160 ppm NO som virucidalt medel, vilket förhindrade sjukdomsförekomst i lungor i riskzonen för virusförorening. Den första sessionen av inhalation profylax administrerades innan du startar en förskjutning genom den beskrivna enheten i 15 min. För forskningsändamål mättes koncentrationerna av inhalerat NO, NO2och O2 kontinuerligt. INGEN gas administrerades vid 3,5 L/min från en gastank på 800 ppm och blandades med luft med en flödeshastighet på 15 L/min och ett O2-flöde på 1 L/min för att upprätthålla en FiO2 vid 21%.
Den resulterande NO-koncentrationen var 160 ppm vid en total gasflödeshastighet på 19,5 L/min, mätt med tre standardflödesmätare på 15 L/min. Syremättnad (SpO2),methemoglobin (MetHb) och hjärtfrekvensen övervakades kontinuerligt. SpO2 var stabilt på cirka 97%. MetHb nådde en topp på 2,3% under NO-administrering innan det snabbt återgick till utgångsvärdet vid gasens suspension. Ämnet fick inga biverkningar under eller efter sessionen. NO-koncentrationen förblev stabil under hela inandningsperioden. NO2 nådde en topp på 0,77 ppm och låg därför säkert under den rekommenderade toxicitetströskeln. En representativ del av de inspelade spårningen av NO- och NO2-signaler visas i figur 2.
Figur 1: Grafisk representation av leveransenheten. De enskilda komponenterna anges i figuren, som namnet i texten och materialförteckningen. Systemet består av fyra huvuddelar: patientgränssnittet; Y-bit och syretillförsel; Rensningskammare. och NO-reservoarsystemet och NO och det medicinska lufttillförselsystemet. Förkortningar: HEPA = högeffektiv viss luft; NEJ = kväveoxid. Klicka här om du vill visa en större version av den här figuren.
Figur 2: Representativ spårning av NO- och NO2-koncentrationerna under 160 ppm INGEN inandning hos en frisk vårdpersonal. Förkortningar: NO = kväveoxid; NR2 = kvävedioxid; ppm = delar per miljon. Klicka här om du vill visa en större version av den här figuren.
| MålNR (ppm) | FiO2 (%) | Flödesinställning (L/min) | Uppmätt NO2 (ppm) | ||
| NEJ | O2 (på 2) | Luft | |||
| 80 | 21 | 1.67 | 1.28 | 15 | 0.32 |
| 30 | 1.89 | 3.28 | 15 | 0.32 | |
| 40 | 2.21 | 7.24 | 15 | 0.37 | |
| 160 | 21 | 3.87 | 1.78 | 15 | 0.81 |
| 30 | 4.38 | 4.31 | 15 | 1.05 | |
| 40 | 5.38 | 9.59 | 15 | 1.2 | |
| 250 | 21 | 6.99 | 2.1 | 15 | 1.57 |
| 30 | 9.1 | 7.3 | 15 | 2.35 | |
| 40 | 11.91 | 17.4 | 15 | 2.61 | |
Tabell 1: Inställning av NO, O2och luftgasflöden. Gas flödar för att leverera mål NO-koncentrationer vid varierande FiO2, mätt med en lungsimulator i ett bänkexperiment. NEJ, och O2 flöde (i L/min) var inställda på att erhålla mål NO inandning koncentration (80, 160 och 250 ppm) vid önskad FiO2 (21%, 30%, 40%). En konstant medicinsk luftflöde (15 L/min) användes i varje inställning. En allmänt tillgänglig 800 ppm NO cylinder balanserad med kväve användes. Förkortningar: L/min: L per minut; NEJ: Kväveoxid; NR2 = kvävedioxid; FiO2: Fraktion av inspirerat syre, O2: Syre; ppm: delar per miljon.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Med tanke på det ökande intresset för NO-gasbehandling för icke-intubererade patienter, inklusive de med COVID-198,beskriver den aktuella rapporten en ny anpassad enhet och hur man monterar sina komponenter för att leverera NO vid koncentrationer så höga som 250 ppm. Det föreslagna systemet är byggt av billiga förbrukningsvaror och levererar säkert en reproducerbar koncentration av INGEN gas hos spontant andas patienter. Enkel montering och användning, tillsammans med säkerhetsdata som publiceras någonannanstans 16,17, gör detta system till den idealiska förkroppsligandet för att administrera en hög NO-gaskoncentration vid varierande FiO2 hos icke-intubererade patienter. Den metod som beskrivs häri används för närvarande vid MGH för att undersöka effekten av höga koncentrationer av NO för att behandla, eller förhindra, COVID-1914,18,19. Metoden kan justeras baserat på den lokala tillgången på specifika förbrukningsvaror, som kan skilja sig i märke och storlek från de som beskrivs här. Icke desto mer måste några kritiska steg i protokollet följas.
Sekvensen för varje gasförsörjningsledning, reservoarpåsen och de enkelriktade ventilerna får inte ändras av någon anledning. Ett HEPA-filter måste också finnas, särskilt vid risk för infekterad spridning av bio-aerosoler till miljön. Luftläckor kan påverka leveransen av lämpliga NO-koncentrationer. Försiktighet bör iakttas för att använda lämpligt placerade ansiktsmasker och för att undvika frånkoppling när som helst i systemet. Tillgången till en asätare med minst den rapporterade mängden (100 g) Ca(OH)2 är också nödvändig för att förhindra ackumulering av NR2 och undvika salpetersyrabildning vid reaktion med vatten i lungorna. Ca(OH)2-asätaren är utformad för att genomgå en kemisk färgreaktion vid konsumtion och fungerar som en indikator på dess kvarvarande absorberande egenskaper. För att säkerställa asätarens effektivitet när det gäller attminska NO 2-nivåerna bör komponenten ändras när två tredjedelar av behållaren har bytt färg. Bänktester visade att NR2 låg kvar under 1 ppm under de första 60 min och aldrig överskred 1,3 ppm även efter 5 h exponering för 160 ppm NR17. Sessioner som är längre än fem timmar kräver sannolikt att asätaren ändras.
Om en cylinder används som en källa till INGEN gas måste hänsyn tas till den ursprungliga NO-koncentrationen i tanken, enligt tillverkarens uppgifter. Flödesinställningarna NO, air och O2 för en standard NO högtryckscylinder rapporteras (tabell 1). Användningen av cylindrar med olika gaskoncentrationer, eller alternativa NO-genereringsanordningar21,22,23, skulle påverka de flödesinställningar som krävs för att leverera gasblandningar med önskade NO- och O2-koncentrationer. NO späds ut i kväve som en balansgas i de flesta högtryckscylindrar. Ju högre NO-koncentrationen är, desto lägre är netto fio2 administreras till patienten om ingen kompletterande O2 tillsätts blandningen. Detta samspel mellan NO-koncentration och FiO2 måste övervägas, särskilt när NO administreras till en redan hypoxisk patient, eller vid bedömning av effekten av NO när det gäller syresättningsförbättring. Den resulterande SpO2-ökningen kan avtrubbas om FiO2 inte hålls konstant under INGEN administrering. Viktigt, om ingen kompletterande O2 administreras, en hypoxic blandning kan potentiellt genereras genom blandning av hög dos NO och luft.
NO har en mycket gynnsam säkerhetsprofil. Molekylens mycket korta halveringstid begränsar ytterligare de få potentiella biverkningarna. Methemoglobinemia är det viktigaste hotet, särskilt vid fastställandet av långvarig högdosexponering på grund av vilken MetHb-nivåerna alltid bör övervakas noggrant. MetHb bildas i blodet vid andning NO genom oxidation av järn som finns i cirkulerande hemoglobin. Mätningar kan erhållas genom snabb blodprov eller icke-invasivt genom SpMet % övervakning. Nivåer upp till 10% tolereras vanligtvis väl hos friska ämnen24. Hemodynamisk försämring kan sällan uppstå efter INGEN inandning. Rebound pulmonell hypertoni är en annan möjlig risk om den långvariga administreringen av NO plötsligt avbryts25. Anordningen kan modifieras för att vid behov provta gaskoncentrationer. En NO/NO2 provtagningsåtkomst (15 mm rak kontakt med port) kan placeras vid inandningsbenet före Y-stycket. För att säkert kunna tillsätta O2 i blandningen måste i så fall ytterligare 15 mm rak kontakt med en port placeras uppströms och användas som syreinlopp. Övervakning av de inspirerade gaskoncentrationerna av NO och NR2 är dock sannolikt inte kliniskt genomförbart på grund av tekniska svårigheter och behovet av särskild utrustning för att mäta ppm-nivåerna av dessa gaser vid sängen. Trots att man använder samma tank kan det förekomma små variationer i den administrerade koncentrationen jämfört med dem som rapporteras i tabell 1, baserat på patientens minutventilation. Dessutom tillåter standardgasrotametrar (0-15 L/min med en rostfri kulflott) inte steg mindre än 0,5 L. Tillgången till digitala flödesmätare med hög precision, liknande dem för inställningen som visas i tabell 1,skulle öka precisionen hos den dos som administreras.
Begränsningarna i den beskrivna metoden omfattar huvudsakligen de knappa uppgifter som för närvarande finns tillgängliga om den föreslagna enhetens mänskliga användning. Även om övertygande utför i bänk experiment och testning på frivilliga och patienter17, hittills, data baseras på erfarenhet begränsad till en enda center16. Operatörerna bör endast använda detta nya system och administrera högdos-NO om de redan har erfarenhet av användning av NO-gasbehandling för att behandla kritiskt sjuka patienter. Beroende på den lokala institutionella politiken och de avtal som gäller kan tankar eller andra NO-gaskällor vara utmanande att erhålla och använda som fritt justerbara gaskällor, utöver de begränsningar som de leveransanordningar som för närvarande finns tillgängliga på marknaden har infört. NO är en endogent producerad vasodilatator26. Dess administrering som gasbehandling är för närvarande godkänd av U.S. Food and Drug Administration "för behandling av termiska och närtida nyfödda med hypoxisk andningssvikt i samband med kliniska eller ekokardiografiska bevis på pulmonell hypertoni"27. Emellertid, NO används också rutinmässigt hos vuxna för pulmonell vasoreactivity testning28 och som räddningsbehandling hos hypoxemiska kritiskt sjuka patienter med eller utan pulmonell hypertoni2,29,30,31. Säkerheten och toleransen för en hög koncentration (160 ppm) av NO har konsekvent rapporterats i studier som behandlar läkemedlets virucidala, bakteriedödande och fungicida effekter5,6,7,27. För att administrera högdos-NO för forskningsändamål söktes IRB-godkännande ocherhölls 14,18,19,32.
Hittills är administrationen av inhalerad NO huvudsakligen beroende av gastankar och tillhörande skrymmande maskiner. Tankbaserade leveransanordningar är vanligtvis utformade för att administrera NO-gaskoncentrationer upp till 80 ppm. Kommersiellt tillgängliga system erbjuder programvarubaserade funktioner för att leverera en justerbar mängd NO baserat på det totala gasflödet som tillhandahålls patienten och önskad NO-koncentration. INGEN inandning kan kontinuerligt eller synkroniseras med patientens inspiration. Det är alltid möjligt att mäta no-, no2- och O2-koncentrationer genom en elektrokemisk sensorcell. Sådana dyra anordningar kan erbjuda tekniska och säkerhetsfördelar jämfört med den föreslagna konstruktionen. De är dock dyra och förekommer sällan i mer än ett fåtal enheter, som vanligtvis används inom utvalda IICUs hos intuberade patienter. Som ett resultat är tillgången till NO-behandling för patienter utanför IVA mycket begränsad, även vid stora institutioner. Dessutom tillåter majoriteten av de för närvarande marknadsförda produkterna inte att koncentrationer som är högre än 80 ppm inte kan bortse från märkningen. Inte överraskande är det med hjälp av för närvarande tillgängliga enheter praktiskt taget omöjligt att administrera NO i höga koncentrationer i stor skala i en begränsad resursmiljö, till exempel den som föreskrivs av en våg av patienter och brist på medicinska förnödenheter. Under sådana omständigheter är behovet av en enkel och billig, men ändå säker och öppen källkod, enhet för administrering av denna potentiellt fördelaktiga terapi avgörande.
Detta system kan implementeras i framtiden av fler utredare och kliniker för att säkert och tillförlitligt administrera NEJ på ett reproducerbart sätt i COVID-19 och andra sjukdomsstater för vilka INGA egenskaper kan vara fördelaktiga. I den beskrivna metoden är källan till NO vanligtvis en vanlig gastank. Andra NO-källor kan anpassas för att användas med detta leveranssystem, inklusive tanklösa enheter och generatorer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
får .B lönestöd från K23 HL128882/NHLBI NIH som huvudutredare för sitt arbete med hemolys och kväveoxid. tar.B emot teknik och enheter från iNO Therapeutics LLC, Praxair Inc., Masimo Corp. L.B. får ett bidrag från iNO Therapeutics LLC. A.F. och L.T. rapporterade medel från den tyska forskningsstiftelsen (DFG) F.I. 2429/1-1; TR1642/1-1. WMZ får ett bidrag från NHLBI B-BIC/NCAI (#U54HL119145), och han är i den vetenskapliga rådgivande styrelsen för Third Pole Inc., som har licensierat patent på elektrisk NO-generation från MGH. Alla andra författare har inget att deklarera.
Acknowledgments
Denna studie stöddes av Reginald Jenney Endowment Chair vid Harvard Medical School till L.B., av L.B. Sundry Funds vid MGH, och av laboratoriefonder från Anestesi Center for Critical Care Research vid Institutionen för anestesi, kritisk vård och smärtmedicin vid MGH.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
References
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239 (1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020).
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020).
- NO prevention of COVID-19 for healthcare providers. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020).
- 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC. , Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020).
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide - Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M.
- INO Therapeutics. INOMAX - nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA). , Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013).
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J.
- Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020).
