Summary
Dit eenvoudige en zeer aanpasbare systeemapparaat voor het inademen van stikstofmonoxidegas (NO) met hoge concentratie vereist geen mechanische ventilatoren, positieve druk of hoge gasstromen. Standaard medische verbruiksartikelen en een nauwsluitend masker worden gebruikt om veilig GEEN gas te leveren aan spontaan ademende proefpersonen.
Abstract
Stikstofmonoxide (NO) wordt toegediend als gas voor inademing om selectieve long vasodilatatie te induceren. Het is een veilige therapie, met weinig potentiële risico's, zelfs als het in hoge concentratie wordt toegediend. Ingeademd NO-gas wordt routinematig gebruikt om systemische oxygenatie in verschillende ziekteomstandigheden te verhogen. De toediening van hoge concentraties NO oefent ook in vitro een virucidaal effect uit. Vanwege de gunstige farmacodynamische en veiligheidsprofielen, de bekendheid met het gebruik ervan door kritische zorgverleners en het potentieel voor een direct virucidaal effect, wordt NO klinisch gebruikt bij patiënten met coronavirusziekte-2019 (COVID-19). Toch is er momenteel geen apparaat beschikbaar om ingeademde NO gemakkelijk toe te dienen bij concentraties hoger dan 80 delen per miljoen (ppm) bij verschillende geïnspireerde zuurstoffracties, zonder dat er speciale, zware en dure apparatuur nodig is. De ontwikkeling van een betrouwbare, veilige, goedkope, lichtgewicht en ventilatorvrije oplossing is cruciaal, met name voor de vroege behandeling van niet-geïntubeerde patiënten buiten de intensive care (IC) en in een scenario met beperkte middelen. Om een dergelijke barrière te overwinnen, werd een eenvoudig systeem voor de niet-invasieve NO-gastoediening tot 250 ppm ontwikkeld met behulp van standaard verbruiksartikelen en een opruimkamer. De methode is veilig en betrouwbaar gebleken bij het leveren van een gespecificeerde NO-concentratie en het beperken van stikstofdioxideniveaus. Dit artikel is bedoeld om clinici en onderzoekers te voorzien van de nodige informatie over hoe een dergelijk systeem te assembleren of aan te passen voor onderzoeksdoeleinden of klinisch gebruik bij COVID-19 of andere ziekten waarbij GEEN toediening gunstig kan zijn.
Introduction
In verschillende klinische omgevingen 1 ,2,3wordt regelmatig geen inhalatietherapie gebruikt als levensreddende behandeling . Naast het bekende pulmonale vaatverwijdende effect4vertoont NO een breed antimicrobieel effect tegen bacteriën5,virussen6en schimmels7, vooral als het in hoge concentraties wordt toegediend (>100 ppm). Tijdens de uitbraak van het Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) in 2003 vertoonde NO krachtige antivirale activiteit in vitro en toonde het therapeutische werkzaamheid aan bij patiënten die besmet waren met het SARS-Coronavirus (SARS-CoV)9,10. De stam van 2003 is structureel vergelijkbaar met SARS-Cov-2, de ziekteverwekker die verantwoordelijk is voor de huidige coronavirusziekte-2019 (COVID-19) pandemie11. Er lopen drie gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met COVID-19 om de potentiële voordelen van het inademen van no-gas met hoge concentratie te bepalen om de resultaten12,13,14te verbeteren . In een vierde lopende studie wordt de profylactische inhalatie van hoge concentraties NO onderzocht als preventieve maatregel tegen de ontwikkeling van COVID-19 bij zorgverleners die zijn blootgesteld aan SARS-CoV-2-positieve patiënten15.
De ontwikkeling van een effectieve en veilige behandeling van COVID-19 is een prioriteit voor de gezondheidszorg en wetenschappelijke gemeenschappen. Om de toediening van NO-gas bij doses > 80 ppm bij niet-geïntubeerde patiënten en vrijwillige gezondheidswerkers te onderzoeken, werd de noodzaak om een veilig en betrouwbaar niet-invasief systeem te ontwikkelen duidelijk. Deze techniek is bedoeld om hoge NO-concentraties toe te dienen bij verschillende fracties van geïnspireerde zuurstof (FiO2) aan spontaan ademende proefpersonen. De hier beschreven methodologie wordt momenteel gebruikt voor onderzoeksdoeleinden bij spontaan ademende COVID-19-patiënten in het Massachusetts General Hospital (MGH)16,17. Volgens de richtlijnen van de ethische commissie voor menselijk onderzoek van MGH wordt het voorgestelde systeem momenteel gebruikt om een reeks gerandomiseerde gecontroleerde proeven uit te voeren om de volgende effecten van hoge concentraties NO-gas te bestuderen. Ten eerste wordt het effect van 160 ppm NO-gas onderzocht bij niet-geïntubeerde personen met licht-matige COVID-19, toegelaten op de spoedeisende hulp (IRB-protocol #2020P001036)14 of als intramurale (IRB-protocol #2020P000786)18. Ten tweede wordt de rol van hoge dosis NO onderzocht om SARS-CoV-2-infectie en de ontwikkeling van COVID-19-symptomen bij zorgverleners die routinematig worden blootgesteld aan SARS-CoV-2-positieve patiënten (IRB-protocol nr. 2020P000831)19te voorkomen.
Dit eenvoudige apparaat kan worden geassembleerd met standaard verbruiksartikelen die routinematig worden gebruikt voor ademhalingstherapie. Het voorgestelde apparaat is ontworpen om niet-invasief een mengsel van GEEN gas, medische lucht en zuurstof (O2) af te leveren. Inademing van stikstofdioxide (NO2)wordt geminimaliseerd om het risico op toxiciteit van de luchtwegen te verminderen. De huidige no2 veiligheidsdrempel die door de Amerikaanse Conferentie van Overheids industriële hygiënisten wordt vastgesteld is 3 ppm over een tijdgewogen gemiddelde van 8 uur, en 5 ppm is de blootstellingslimiet op korte termijn. Omgekeerd beveelt het Nationaal Instituut voor veiligheid en gezondheid op het werk 1 ppm aan als kortdurende blootstellingslimiet20. Gezien de toenemende belangstelling voor hoge dosis NO-gastherapie, geeft dit rapport de nodige beschrijving van dit nieuwe apparaat. Het legt uit hoe de componenten te monteren om een hoge concentratie van NEE te leveren voor onderzoeksdoeleinden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
OPMERKING: Zie de tabel met materialen voor de materialen die nodig zijn om het leveringssysteem te monteren. Bronnen van medische lucht, O2en NO-gassen moeten ook ter plaatse beschikbaar zijn. Het apparaat is ontwikkeld voor onderzoeksgebruik in onderzoeksprotocollen die grondig zijn beoordeeld door de lokale Institutional Review Board (IRB). In geen geval mogen aanbieders uitsluitend werken op basis van de aanwijzingen in dit manuscript, het assembleren en gebruiken van dit hulpmiddel zonder voorafgaande passende goedkeuring van de institutionele regelgeving te vragen. Vanaf het proximale uiteinde van het apparaat monteert u de stukken in de volgende volgorde (Afbeelding 1).
1. Bouwen aan de patiëntinterface
- Neem een nauwsluitend, standaard, niet-invasief ventilatiemasker van de juiste grootte voor het onderwerp.
- Sluit de ingebouwde elleboogpoort van het masker aan op een hoogrenderende deeltjeslucht (zeer hydrofoob bacterieel/viraal filter, HEPA-klasse 13) filter door de 22 mm buitendiameter (O.D.) /15 mm binnendiameter (I.D.) connector.
- (Optioneel) Om de beweging van het onderwerp te vergemakkelijken en het risico op ontkoppeling te verminderen, voegt u een flexibele patiëntconnector van 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D. (lengte 5 cm-6,5 cm) toe voor een endotracheale of tracheostomiebuis tussen de maskerinterface en het HEPA-filter.
OPMERKING: Doe er alles aan om lekkage van de maskerinterface te voorkomen. Het "patiënteinde" van het apparaat kan ook uit een mondstuk bestaan. Een neusclip moet in een dergelijke configuratie worden toegevoegd.
2. Bouw van het Y-stuk en voorbereiding van de O2-voorziening
- Neem een 22 mm tot 22 mm en 15 F Y-delige connector met 7,6 mm poorten. Creëer de expiratoire en inspiratoire ledematen van het circuit op de twee distale uiteinden van het Y-stuk door middel van twee tegenovergestelde, lage weerstand, 22 mm man / vrouw, eenrichtingskleppen.
- Expiratoire ledemaat: Plaats aan het ene uiteinde van het Y-stuk de eenrichtingsklepconnector die alleen een proximale naar distale stroom mogelijk maakt (pijl die naar beneden wijst).
- Inspiratoire ledemaat: Sluit aan de andere kant van het Y-stuk een eenrichtingsklep aan die alleen een distale naar proximale stroom mogelijk maakt (pijl die naar boven wijst).
- Sluit het proximale uiteinde van de Y aan op het HEPA-filter.
- Sluit de O2-bron met behulp van standaard, knikbestendige, vinylgasslangen met universele adapters aan beide uiteinden aan op de inspiratoire ledemaat van het Y-stuk. Kies buizen van de juiste lengte, rekening houdend met de afstand tussen de patiënt en de bron van het gas.
OPMERKING: De Y-delige connector moet een bemonsteringspoort op de inspiratoire ledemaat hebben. Zo niet, dan moet een extra rechte connector met een bemonsteringspoort worden gebruikt om O2te leveren.
3. Bouwen en bevestigen van de opruimkamer
- Sluit een 22 mm x 22 mm siliconenrubber, flexibele connectoradapter aan op het proximale uiteinde van een graafkamer (inwendige diameter = 60 mm, inwendige lengte = 53 mm, volume = 150 ml) met 100 g calciumhydroxide (Ca(OH)2).
- Bevestig een 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D., 5 cm-6,5 cm, flexibele, golfkartonbuis aan de siliconen rubberen adapter.
- Sluit nog een 22 mm x 22 mm siliconenrubber, flexibele connectoradapter aan op het distale uiteinde van de aaseter.
- Voeg de opruimkamer en de buizenassemblage toe aan de inspiratoire ledemaat van het Y-stuk met behulp van een 15 mm-22 mm tweestapsadapter.
4. Bouwen en bevestigen van het NO reservoirsysteem
- Monteer een 3-L latexvrije ademreservoirzak en een 90° ventilatorelleboogconnector zonder poorten (22 mm ID x 22 mm).
- Sluit het andere uiteinde van de elleboog aan op de centrale opening van het T-stuk van de aerosol (horizontale poorten 22 mm O.D., verticale poort 11 mm I.D./22 mm O.D.).
- Bevestig het T-stuk aan het distale uiteinde van de opruimkamer door het op te rukken totdat het de siliconenrubberen connector stevig past.
5. Bouwen van het NO- en medische luchttoevoersysteem
- Bouw het NO/air gastoevoersysteem door twee opeenvolgende 15 mm O.D. x 15 mm I.D./22 mm O.D. connectoren te bevestigen met 7,6 mm bemonsteringspoorten en flip-top caps.
OPMERKING: Zodra de doppen zijn verwijderd, zullen de bemonsteringstoegangen functioneren als gasinlaatpoorten. - Bevestig aan het distale uiteinde van het NO/air-toevoersysteem nog een eenrichtings inspiratoire klep (pijl naar boven gericht).
- Sluit aan het proximale uiteinde van het NO/air-toevoersysteem een 15/22 mm tweestapsadapter aan.
- Sluit de proximale tweestapsadapter aan op de resterende vrije inlaat van het groene T-stuk uit het NO-reservoirsysteem.
6. Bevestig de lucht- en NO-gasstroomleidingen met behulp van standaard, knikbestendige, ster-lumen vinyl zuurstofgasslangen voor de volgende stappen.
- Sluit medische lucht aan op de meest distale gasinlaatpoort.
- Sluit NO-gas uit een 800 ppm medische NO-tank (aluminium cilinders van maat AQ met 2239 L van 800 ppm NO-gas bij standaardtemperatuur en -druk, gebalanceerd met stikstof; geleverd volume 2197 L) aan op de volgende poort stroomafwaarts.
OPMERKING: De slang moet van de juiste lengte zijn om de bronnen van de gassen comfortabel te bereiken. Verschillende tanks of generatoren van NO kunnen worden gebruikt als gasbronnen.
7. Gebruik bij spontaan ademende proefpersonen
- Stel de lucht, O2en NO gasstroom in volgens de gewenste FiO2 en NO concentratie.
OPMERKING: De aanbevolen debieten voor het toedienen van NO bij 80, 160 of 250 ppm zijn vermeld in tabel 1 (alleen van toepassing op cilinders van 800 ppm). - Plaats het nauwsluitende masker op het gezicht van de patiënt, vergelijkbaar met een niet-invasieve beademingsinterfaceopstelling.
- Start de inhalatiesessie voor de gewenste duur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Een 33-jarige ademhalingstherapeut die op de IC van MGH werkte tijdens de piek van de opname op de IC voor COVID-19 bood zich aan om NEE te ontvangen als onderdeel van het onderzoek met gezondheidswerkers15,19. De studie testte de werkzaamheid van 160 ppm NO als virucidaal middel, waardoor het voorkomen van ziekten in longen met een risico op virale besmetting werd voorkomen. De eerste sessie van de inhalatieprofylaxe werd toegediend voordat gedurende 15 minuten een shift door het beschreven apparaat werd gestart. Voor onderzoeksdoeleinden werden continu concentraties ingeademd NO, NO2en O2 gemeten. Er werd GEEN gas toegediend bij 3,5 L/min uit een gastank van 800 ppm en gemengd met lucht bij een debiet van 15 L/min en een O2-debiet van 1 L/min om een FiO 2 op21% te houden.
De resulterende NO-concentratie was 160 ppm bij een totaal gasdebiet van 19,5 L/min, gemeten door drie standaard 15 L/min flowmeters. Zuurstofverzadiging (SpO2),methemoglobine (MetHb) en hartslag werden continu gecontroleerd. SpO2 bleef stabiel op ongeveer 97%. MetHb piekte op 2,3% tijdens NO-toediening voordat het snel terugkeerde naar de uitgangswaarde na suspensie van het gas. Het onderwerp ondervond geen bijwerkingen tijdens of na de sessie. De NO-concentratie bleef gedurende de gehele inademingsperiode stabiel. NO2 piekte bij 0,77 ppm en lag daarom veilig onder de aanbevolen toxiciteitsdrempel. Figuur2 toont een representatief deel van de geregistreerde traceerbeelden van NO - en NO 2-signalen.
Figuur 1: Grafische weergave van het leveringsapparaat. De afzonderlijke componenten worden aangegeven in de afbeelding, zoals aangegeven in de tekst en de tabel met materialen. Het systeem bestaat uit vier belangrijke onderdelen: de patiëntinterface; Y-stuk en zuurstoftoevoer; opruimkamer; en het NO-reservoirsysteem en het NO- en medische luchttoevoersysteem. Afkortingen: HEPA = high-efficiency particular air; NO = stikstofmonoxide. Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
Figuur 2: Representatieve tracering van NO- en NO2-concentraties tijdens de 160 ppm NO-inhalatie bij een gezonde gezondheidswerker. Afkortingen: NO = stikstofmonoxide; NR.2 = stikstofdioxide; ppm = delen per miljoen. Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
| Doelnr. (ppm) | FiO2 (%) | Stroominstelling (L/min) | Gemeten NO2 (ppm) | ||
| NEE | O2 | Lucht | |||
| 80 | 21 | 1.67 | 1.28 | 15 | 0.32 |
| 30 | 1.89 | 3.28 | 15 | 0.32 | |
| 40 | 2.21 | 7.24 | 15 | 0.37 | |
| 160 | 21 | 3.87 | 1.78 | 15 | 0.81 |
| 30 | 4.38 | 4.31 | 15 | 1.05 | |
| 40 | 5.38 | 9.59 | 15 | 1.2 | |
| 250 | 21 | 6.99 | 2.1 | 15 | 1.57 |
| 30 | 9.1 | 7.3 | 15 | 2.35 | |
| 40 | 11.91 | 17.4 | 15 | 2.61 | |
Tabel 1: Opstelling van NO, O2en luchtgasstromen. Gasstromen om doel NO-concentraties te leveren bij verschillende FiO2, zoals gemeten met een longsimulator in een bankexperiment. NO en O2 flow (in L/min) werden ingesteld om een beoogde NO inspiratoire concentratie (80, 160 en 250 ppm) te verkrijgen bij de gewenste FiO2 (21%, 30%, 40%). In elke instelling werd een constant medisch luchtdebiet (15 L/min) gebruikt. Er werd een algemeen verkrijgde 800 ppm NO cilinder met stikstof gebruikt. Afkortingen: L/min: L per min; NEE: Stikstofmonoxide; NR.2 = stikstofdioxide; FiO2: Fractie geïnspireerde zuurstof, O2: Zuurstof; ppm: delen per miljoen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Gezien de toenemende belangstelling voor NO-gastherapie voor niet-geïntubeerde patiënten, inclusief patiënten met COVID-198,beschrijft dit rapport een nieuw aangepast apparaat en hoe de componenten ervan kunnen worden geassembleerd om NO te leveren bij concentraties tot 250 ppm. Het voorgestelde systeem is opgebouwd uit goedkope verbruiksartikelen en levert veilig een reproduceerbare concentratie NO-gas bij spontaan ademende patiënten. Het gemak van montage en gebruik, samen met de elders gepubliceerde veiligheidsgegevens16,17, maakt dit systeem de ideale belichaming om een hoge NO-gasconcentratie toe te dienen bij variërende FiO2 bij niet-geïntubeerde patiënten. De hierin beschreven methodologie wordt momenteel bij MGH gebruikt om het effect van hoge concentraties NO te onderzoeken om COVID-1914 , 18 , 19te behandelen of te voorkomen. De methode kan worden aangepast op basis van de lokale beschikbaarheid van specifieke verbruiksartikelen, die qua merk en grootte kunnen verschillen van de hier beschreven. Desondanks moeten enkele kritische stappen van het protocol worden gevolgd.
De volgorde van elke gastoevoerleiding, de reservoirzak en de eenrichtingskleppen mogen om welke reden dan ook niet worden gewijzigd. Er moet ook een HEPA-filter aanwezig zijn, met name in geval van een risico van besmette verspreiding van bio-aerosolen naar het milieu. Luchtlekken kunnen van invloed zijn op de levering van geschikte NO-concentraties. Er moet op worden toegewezen dat gezichtsmaskers op de juiste plaats en grootte worden gebruikt en dat de ontkoppeling op elk punt van het systeem wordt voorkomen. De beschikbaarheid van een aaseterkamer met ten minste de gerapporteerde hoeveelheid (100 g) Ca(OH)2 is ook essentieel om de accumulatie van NO2 te voorkomen en salpeterzuurvorming te voorkomen bij reactie met water in de longen. De Ca(OH)2-aaseter is ontworpen om bij consumptie een chemische kleurstofreactie te ondergaan en functioneert als een indicator van de resterende absorberende eigenschappen. Om de efficiëntie van de aaseter bij het verminderen van NO2-niveaus te garanderen, moet het onderdeel worden gewijzigd wanneer tweederde van de bus van kleur is veranderd. Uit banktests is gebleken dat NO2 de eerste 60 minuten onder de 1 ppm bleef en nooit meer dan 1,3 ppm, zelfs niet na 5 uur blootstelling aan 160 ppm NO17. Sessies langer dan vijf uur vereisen waarschijnlijk dat de aaseter wordt gewijzigd.
In het geval dat een cilinder wordt gebruikt als een bron van NO-gas, moet aandacht worden besteed aan de inheemse NO-concentratie in de tank, zoals gemeld door de fabrikant. De NO-, lucht- en O 2-debietinstellingen voor een standaard NO-hogedrukcilinder worden gerapporteerd (Tabel 1). Het gebruik van cilinders met verschillende gasconcentraties, of alternatieve NO-opwekkingsinrichtingen21,22,23, zou van invloed zijn op de stroominstellingen die nodig zijn om gasmengsels met de gewenste NO- en O2-concentraties te leveren. NO wordt in de meeste hogedrukcilinders verdund in stikstof als balansgas. Hoe hoger de NO-concentratie, hoe lager de netto FiO2 die aan de patiënt wordt toegediend als er geen aanvullende O2 aan het mengsel wordt toegevoegd. Dit samenspel tussen NO-concentratie en FiO2 moet worden overwogen, vooral wanneer NO wordt toegediend aan een reeds hypoxische patiënt, of bij het beoordelen van de werkzaamheid van NO in termen van oxygenatieverbetering. De resulterende SpO2-verhoging kan worden afgezwakt als FiO2 niet constant wordt gehouden tijdens NO-toediening. Belangrijk is dat als er geen aanvullende O2 wordt toegediend, een hypoxisch mengsel mogelijk kan worden gegenereerd door het mengen van hoge dosis NO en lucht.
NO heeft een zeer gunstig veiligheidsprofiel. De zeer korte halfwaardetijd van het molecuul beperkt de weinige potentiële nadelige effecten verder. Methemoglobinemie is de belangrijkste bedreiging, met name bij langdurige blootstelling aan hoge doses, waardoor de MetHb-spiegels altijd nauwlettend moeten worden gevolgd. MetHb wordt gevormd in het bloed bij het inademen van NO door de oxidatie van ijzer aanwezig in circulerende hemoglobine. Metingen kunnen worden verkregen door middel van snelle bloedonderzoeken of niet-invasief door middel van SpMet % monitoring. Niveaus tot 10% worden meestal goed verdragen bij gezonde proefpersonen24. Hemodynamische achteruitgang kan zelden optreden na NO-inademing. Rebound pulmonale hypertensie is een ander mogelijk risico als de langdurige toediening van NO abrupt wordt onderbroken25. Het apparaat kan indien nodig worden aangepast om gasconcentraties te bemonsteren. Een NO/NO2 sampling access (15 mm rechte connector met poort) kan op de inspiratoire ledemaat worden geplaatst, vóór het Y-stuk. Om O2 veilig aan het mengsel toe te voegen, moet in dat geval een extra rechte connector van 15 mm met een poort stroomopwaarts worden geplaatst en als zuurstofinlaat worden gebruikt. Het monitoren van de geïnspireerde gasconcentraties van NO en NO2 is echter hoogstwaarschijnlijk niet klinisch haalbaar vanwege technische problemen en de noodzaak van speciale apparatuur om de ppm-niveaus van deze gassen aan het bed te meten. Ondanks het gebruik van dezelfde tank kunnen lichte variaties in de toegediende concentratie optreden, vergeleken met die gerapporteerd in tabel 1, op basis van de minieme beademing van de patiënt. Bovendien staan standaard gasrotameters (0-15 L/min met een roestvrijstalen kogelvlotter) geen stappen toe die kleiner zijn dan 0,5 L. De beschikbaarheid van zeer nauwkeurige digitale flowmeters, vergelijkbaar met die voor de opstelling in tabel 1,zou de nauwkeurigheid van de toegediende dosis vergroten.
De beperkingen van de beschreven methodologie omvatten voornamelijk de schaarse gegevens die momenteel beschikbaar zijn over het menselijk gebruik van het voorgestelde apparaat. Hoewel overtuigend presterend in bench-experimenten en testen op vrijwilligers en patiënten17, zijn gegevens tot op heden gebaseerd op ervaring die beperkt is tot één centrum16. Exploitanten dienen zich alleen bezig te houden met het gebruik van dit nieuwe systeem en het toedienen van hoge dosis NO als zij reeds ervaring hebben met het gebruik van NO-gastherapie voor de behandeling van ernstig zieke patiënten. Afhankelijk van het lokale institutionele beleid en de geldende overeenkomsten kunnen tanks of andere NO-gasbronnen een uitdaging zijn om vrij instelbare gasbronnen te verkrijgen en te gebruiken, buiten de beperkingen die worden opgelegd door de leveringsapparatuur die momenteel op de markt verkrijgbaar is. NO is een endogene vaatverwijdende26. De toediening ervan als gastherapie is momenteel goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration "voor de behandeling van term en near-term neonaten met hypoxisch ademhalingsfalen geassocieerd met klinisch of echocardiografisch bewijs van pulmonale hypertensie"27. NO wordt echter ook routinematig gebruikt bij volwassenen voor pulmonale vasoreactiviteitstests28 en als reddingstherapie bij hypoxemische ernstig zieke patiënten met of zonder pulmonale hypertensie2,29,30,31. De veiligheid en tolerantie van een hoge concentratie (160 ppm) NO zijn consistent gerapporteerd in studies die de virucidale, bacteriedodende en fungicide effecten van het geneesmiddel aanpakken5,6,7,27. Om hoge dosis NO voor onderzoeksdoeleinden toe te dienen , werd IRB-goedkeuring gevraagd en verkregen14,18,19,32.
Tot op heden is de toediening van ingeademde NO voornamelijk afhankelijk van gastanks en bijbehorende omvangrijke machines. Tankgebaseerde afgifteapparaten zijn meestal ontworpen om GEEN gasconcentraties tot 80 ppm toe te dienen. In de handel verkrijgbare systemen bieden softwaregebaseerde mogelijkheden om een instelbare hoeveelheid NO te leveren op basis van de totale gasstroom die aan de patiënt wordt geleverd en de gewenste NO-concentratie. Geen inademing kan continu of gesynchroniseerd worden met de inspiratie van de patiënt. Het meten van NO, NO2 en O2 concentraties via een elektrochemische sensorcel is altijd mogelijk. Dergelijke dure apparaten kunnen technische en veiligheidsvoordelen bieden in vergelijking met de voorgestelde constructie. Ze zijn echter duur en zelden aanwezig in meer dan een paar eenheden en worden over het algemeen gebruikt binnen geselecteerde ICU's bij geïntubeerde patiënten. Hierdoor is de beschikbaarheid van NO-therapie voor patiënten buiten de IC zeer beperkt, zelfs bij grote instellingen. Bovendien staan de meeste momenteel op de markt gebrachte apparaten de off-label toediening van concentraties hoger dan 80 ppm niet toe. Het is niet verwonderlijk dat het met de momenteel beschikbare apparaten vrijwel onmogelijk is om NO in hoge concentraties op grote schaal toe te dienen in een omgeving met beperkte middelen, zoals die welke wordt voorgeschreven door een toename van patiënten en een tekort aan medische benodigdheden. Onder dergelijke omstandigheden is de behoefte aan een eenvoudig en goedkoop, maar veilig en open-source apparaat voor de toediening van deze potentieel gunstige therapie van cruciaal belang.
Dit systeem kan in de toekomst door meer onderzoekers en clinici worden geïmplementeerd om NO veilig en betrouwbaar op reproduceerbare wijze toe te dienen in COVID-19 en andere ziektetoestanden waarvoor GEEN eigenschappen gunstig kunnen zijn. In de beschreven methodologie is de bron van NO meestal een standaard gastank. Andere NO-bronnen kunnen worden aangepast om te worden gebruikt met dit leveringssysteem, inclusief tankloze apparaten en generatoren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
L.B. ontvangt salarisondersteuning van K23 HL128882/NHLBI NIH als hoofdonderzoeker voor zijn werk op het het werk op het het werk op hemolyse en stikstofmonoxide. L.B. ontvangt technologieën en apparaten van iNO Therapeutics LLC, Praxair Inc., Masimo Corp. L.B. ontvangt een subsidie van iNO Therapeutics LLC. A.F. en L.T. rapporteerden fondsen van de German Research Foundation (DFG) F.I. 2429/1-1; Tr1642/1-1. WMZ ontvangt een subsidie van NHLBI B-BIC/NCAI (#U54HL119145) en zit in de wetenschappelijke adviesraad van Third Pole Inc., die patenten op elektrische NO-generatie van MGH heeft verkregen. Alle andere auteurs hebben niets te verklaren.
Acknowledgments
Deze studie werd ondersteund door de Reginald Jenney Endowment Chair aan de Harvard Medical School aan L.B., door L.B. Sundry Funds bij MGH en door laboratoriumfondsen van het Anesthesia Center for Critical Care Research van de afdeling Anesthesie, Critical Care and Pain Medicine bij MGH.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
References
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239 (1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020).
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020).
- NO prevention of COVID-19 for healthcare providers. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020).
- 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC. , Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020).
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide - Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M.
- INO Therapeutics. INOMAX - nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA). , Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013).
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J.
- Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020).
