Summary
この原稿は、それらの適応および不適応表現型をモデル化するために重度の右心室圧過負荷を発症させるための外科的技術および実験的アプローチを説明する。
Abstract
肺高血圧症(PH)における代償不全の右心室不全(RVF)は致命的であり、治療選択肢は限られている。PHの新規治療薬の開発および試験には、肺血管抵抗およびRVFの増加の臨床的に関連する大型動物モデルが必要である。この原稿では、左肺動脈(PA)結紮と主PA閉塞を利用する以前に発表されたオウジPH-RVFモデルの最新の開発について説明します。PH-RVFのこのモデルは、疾患の重症度だけでなくRVの表現型応答も制御するための汎用性の高いプラットフォームです。
成体羊(60〜80kg)は、左PA(LPA)結紮、メインPAカフの配置、およびRV圧力モニタの挿入を受けた。PAカフおよびRV圧力モニタを皮下ポートに接続した。被験者は、RV圧、PAカフ圧、および混合静脈血ガス(SvO2)の逐次測定で、9週間にわたって週に2回進行性PAバンディングを受けた。このモデルの開始時および終点において、心室機能および寸法を心エコー検査を用いて評価した。12匹の動物被験者の代表的なグループにおいて、RV平均および収縮期血圧は、それぞれ第1週の28±5および57±7mmHgから、第9週までに44±7および93±18mmHg(平均±標準偏差)に増加した。心エコー検査は、PH-RVFの特徴的な所見、特にRV拡張、壁厚の増加、および中隔ボーイングを実証した。SvO2およびPAカフ圧の縦方向の傾向は、PAバンディングの速度を滴定して、さまざまなRV表現型を惹起することができることを示している。より速いPAバンディング戦略は、RV代償不全を示すSvO2<65%の急激な減少をもたらしたが、より遅く、よりペースの速い戦略は、生理学的SvO2の70%〜80%の維持をもたらした。加速戦略を経験した1匹の動物は、9週目までに数リットルの胸水と腹水を発症しました。この慢性PH-RVFモデルは、分子メカニズムの研究、診断バイオマーカーの開発、およびPHからのRV適応および不適応を管理するための治療革新を可能にするための貴重なツールを提供する。
Introduction
代償不全右心室(RV)不全は、肺高血圧症(PH)患者の罹患率および死亡率の主な原因である。RV障害は、PH患者の入院の50%以上の原因であり、この患者集団における一般的な死因である1,2。PHの現在の医学的治療は一時的対策を提供することができるが、それらは疾患の進行を逆転させるものではない。したがって、唯一の長期治療は肺移植です。PHおよびRVFに対する新規の医学的治療および介入を探求および試験するためには、疾患の複雑な病態生理を再現するために臨床的に関連する動物モデルが必要である。特に、RV機能を改善するためにPH患者のためのRV標的治療薬を開発することは大きな臨床的ニーズがある。今日まで、PHおよびRV機能障害に関するほとんどの公表された動物研究は、マウスおよびラットなどの小型哺乳類に依存していた3。一方、異常な後負荷からの疾患およびRV病態生理を研究するための大型動物モデルはほんの一握りしかなかった4,5,6,7。加えて、以前に発表された大型動物モデルのいずれも、補償されたRV不全表現型と非代償性のRV障害表現型を差動的に導く疾患重症度の制御滴定のための実験手順の記述を含まない。疾患メカニズムを研究し、PHおよびRVFの新規診断および治療法を開発、試験、および臨床実践に翻訳するために、様々な程度の補償を伴う急性および慢性RV不全を誘導するために滴定することができるPHの動物モデルが必要である。大型動物におけるこのようなモデルは、機械的循環支援装置の開発に特に価値がある8。
ここでは、成体羊における左肺動脈(PA)結紮および進行性主PAバンディングを用いた慢性の大型動物PH−RVFモデルが提示されている9、10。左PA(LPA)の結紮は肺血管抵抗を増加させ、PA容量を減少させる11,12。漸進的なPAバンディングアプローチは、疾患の重症度およびRV適応の正確な滴定を可能にする。このプラットフォームはまた、RV代償不全に向けた疾患進行の縦断的調査のために容易に利用することができる。このモデルを実行するために必要な手順とプロセスは、PHおよびRVFの新しい治療法を開発するための大型動物プラットフォームに関心のある研究者のためのリソースとして提示されています。
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Protocol
ヴァンダービルト大学医療センターの施設動物ケアおよび使用委員会は、このプロトコルを承認しました。記載された手順は、実験 動物の世話と使用のための米国国立研究評議会のガイド、第8版に従って実施されました。実験手順の概要とタイムラインを 図1に示します。補足表1は、羊の性別、体重、品種、羊の出所、および再現性の目的に役立つ可能性のあるその他の関連情報を記載しています。
1.手術の1日前、動物の準備
- 動物のルーメンを解凍するための外科的処置の前に24〜40時間食物を控えてください。
- 処置の12時間前に、50μg/hのフェンタニルパッチを羊の背甲の剪断された領域に塗布する。パッチ適用前に、クロルヘキシジンで領域を洗浄し、ラノリン油残留物を除去してください。弾性管状包帯でパッチを覆い、保護します。
2.手術当日、準備室での術前工程
- チレタミン/ゾラゼパムを筋肉内投与(2.2~5mg/kg)し、イソフルラン1%~3%をフェイスマスクを介して80~100%の酸素と混合して麻酔を誘導します。
- 羊を仰臥位で準備テーブルの上に置き、足を固定します。
- 10 mm 気管内チューブで挿管し、ボリュームコントロールモード(一回換気量、TV = 10 mL/kg、呼吸数、RR = 15 呼吸/分)で機械的換気を開始します。
- 以下に詳述するように、羊の首から上腹部までの手術野を剃ります。
- 羊の前頸部を剃り、頸静脈の上にある皮膚を露出させて中心静脈カテーテル法を行います(ステップ3.7参照)。
- 開胸術に備えて前側胸部を両側に剃ります(ステップ4.1参照)。
- 胴体の左側を胸から背中まで(すなわち、被験者を仰臥位に置いた状態でテーブルが許す限り背側)に、そして乳房から後腹部まで尾側に剃り、皮下ポートの移植に備えて剃る(ステップ4.12-4.15参照)。
- 耳介動脈に20G血管カテーテルを挿入し、動脈圧モニタリングと血液ガスサンプリングを行います。
- ルーメン減圧のために内径3/8 "-1/2"のシリコーンチューブを置きます。口腔胃管は、処置全体を通してルーメンに留まる。
- 動物を術前準備室から手術室に輸送する。
3.手術日、手術室での術前ステップ
- 羊を手術室の人工呼吸器に再接続し、ステップ2.3で同じ設定で換気を続けます(イソフルラン1%-3%、テレビ= 10mL/kg、RR = 毎分15呼吸)
- パルス酸素濃度計(SpO2)、動脈血圧、温度、潮汐終端カプノグラフ、心電図(ECG)センサーを麻酔薬モニターに接続します。
- バイタルサインのセンサーを動物に接続します。
- パルスオキシメーターを動物の舌の上に置きます。
- 温度プローブを直腸に入れます。
- 3ピン心電図プローブを接続する:赤いリードを左後肢に、白いリードを右前脚に、黒いリードを左前脚に置きます。
- 三方活栓の雄ルアー端を耳介動脈血管カテーテルに接続し、反対側の雌ルアー端を圧力トランスデューサに接続して、適切なサイズの圧力チューブを使用して動脈ラインモニタリングを行います。
- 探触子を手術台のレベルに合わせます。
- 探触子の三方活栓を開きます。
- バイタルモニターのメインノブをスクロールして動脈血圧チャンネルを強調表示し、ノブを押してチャンネルを選択します。
- 探触子をゼロにするには、 ZERO IBP を選択します。
- カプノグラフィーモニターラインのオスルアー接続を人工呼吸器チューブのメスルアー接続に接続して、潮汐終部CO2を監視します。
- 連続流体投与および変力性または昇圧剤サポート用のIVポンプをセットアップします。
- IV投与セットで生理食塩水バッグ上の中隔を穿孔する。こぼれを防ぐために、バッグに穴を開ける前にIVチューブがクランプされていることを確認してください。
- IV投与セットチューブをIVローラーポンプに合わせ、フィットさせ、ポンプに指定された方向が流体投与の方向と一致するかどうかを確認します。
メモ: IV 管理セットが IV ポンプと互換性があることを確認します。 - ポンプの電源を入れ、 PRIME を指定してライン内のすべての空気を除去します。
- 手術手順のために羊を配置します。
- 仰臥位から、羊を部分的な右側方褥瘡の位置に回転させます。
- 右前足を下に固定し、左前足を引っ込めながら、ロープまたは非外傷性ストラップでセファラッドと横方向を固定します。
- 心室解剖学および機能のベースライン評価のために経胸部心エコー検査を行う。超音波検査は、主肺動脈と左肺動脈の両方への外科的アクセスを容易にする最適な肋間腔を決定するのにも有用である。
- 石鹸またはスクラブブラシを使用して、汚れやその他の汚染物質のない手術場を清掃してください。クロルヘキシジンまたはベタジン溶液で首と胸を準備し、無菌の方法で手術野をドレープする。
- 超音波ガイダンスまたは解剖学的ランドマークを使用して、ファインダー針または血管瘤を使用して左または右内頸静脈にアクセスします。セルディンガー技術を使用して、7フレンチの三重管腔中心静脈カテーテルを内頸静脈に挿入し、静脈内アクセスおよび中心静脈圧モニタリングを行う。
- 近位ポートは圧力モニタリングに、遠位ポートは流体および薬物投与に使用します。
- 20mg / kgのセファゾリンおよび5mg / kgのエンロフロキサシンを静脈内投与する。処置中に2〜4時間ごとにセファゾリンの投与を繰り返す。
- 手術前の予圧を増強するために、通常の生理食塩水の500mLボーラスを投与する。15mL / kg / hの静脈内流体速度の維持を開始する。
4. 手術方法
- 左4番目の肋間腔で筋肉温存ミニ開胸術(長さ<8cm)を行い、縦隔露出を得る。術後の回復を促進するためにミニ開胸術を選択してください。
- 皮膚を分割した後、基礎となる筋肉(大胸筋)をその繊維に沿って縦方向に分割し、肋間腔にわずかに斜めに走る。自己保持リトラクターを配置して筋肉層を広げ、胸壁を露出させます。
- 選択した肋間腔でセラタス前部と下層の肋間筋を分割し、肋骨にすぐにセファラドが留まるように注意してください。
- 胸膜腔に入り、胸骨の不注意な肋骨骨折または脱臼を防ぐために、脊椎に向かって後部および胸骨に向かって前内側に肋間筋を完全に放出し続ける。乳房血管の内側への傷害を避ける。
- 自己保持リトラクターを配置して、リブスペースと上にある軟部組織を開きます。小型または中型のフィノキエットリトラクターを使用して肋骨を分離し、Tuffierリトラクター(5cmリトラクターブレード)を使用して肋間腔内のフィノキエットに垂直に座り、肋間腔内の軟部組織を後退させて露出を改善する。
- それを傷つけることなく、静脈神経に心膜前部を切開し、2-0シルク縫合糸で心膜井戸を作り、メインPAとRVを露出させます。
- 曝露を評価し、適切な肋間腔が入力されていることを確認する。理想的には、近位PAおよび左心房付属器は切開部の真下に容易に見え、主PAおよびLPAの両方への曝露を提供するために最適な肋間腔が選択されていることを示唆している。
- 被ばくがメインPAとLPAの両方に安全に到達するには不十分であると考えられる場合は、操作に必要なすべてのステップを達成するために追加の肋間スペースを開くことを躊躇しないでください。ただし、これは適切な切開選択では必要ありません。
- メインPAの周りを解剖し、臍帯テープで隔離します。最終的なオクルーダの配置とPAフロープローブをメインPA上でできるだけ遠位に配置するための適切な後郭清を確保します。
- 滅菌フロープローブを滅菌フィールド上の水または生理食塩水の入ったボウルに入れて、データ収集ソフトウェアを校正します。もう一方の端の電気プラグを非滅菌指定者に引き渡して、プローブをメーターに接続します。
- PAフロープローブとメーターの接続と校正の詳細については、補足文書を参照してください。
- PAフロープローブの溝に多量の滅菌超音波ゲルを塗布する。
- シリコーンライナーをPAフロープローブの溝に嵌め込み、ライナーに超音波ゲルの追加層を塗布します。
- PAフロープローブをPA上に置き、流量計とデータ集録インタフェースでPA流量の読み取り値を集録します。
- PAフロープローブの配置は、左心室前負荷および平均動脈圧を低下させることができるPAの部分的な閉塞を引き起こし得る。PAフロー取得中の血行動態に細心の注意を払ってください。
- 流量計の画面をチェックして、PAフロー信号の強度が5バールであることを確認します。メーターに表示されるバールが5本未満の場合は、フロープローブとメインPAが適切に接触していることを確認してください。必要に応じて追加の超音波ゲルを塗布します。
- 滅菌フロープローブを滅菌フィールド上の水または生理食塩水の入ったボウルに入れて、データ収集ソフトウェアを校正します。もう一方の端の電気プラグを非滅菌指定者に引き渡して、プローブをメーターに接続します。
- LPAの心膜内解剖を完了し、臍帯テープで囲む。
- 左心房付属器の尾側収縮のために、小さなスポンジスティックまたは薄い可鍛性リトラクターを使用してください。
注:LPAへの曝露は、左心房付属器の尾側収縮、主PAのセファラッド収縮、およびLPAが心膜を出る場所のすぐ前方の心膜の側方収縮によって促進される。
- 左心房付属器の尾側収縮のために、小さなスポンジスティックまたは薄い可鍛性リトラクターを使用してください。
- メインPAの周りに頑丈なシリコーン血管オクルーダを置きます(図2A、B、円)。オクルーダのサイズは、PAの直径に基づいて調整することができます。フィット感がぴったりと収まっていることを確認してください。キースの針に0シルク縫合糸を使用して、血管オクルーダの端部をUステッチで固定します。メインPAの周囲に固定されたら、オクルーダをメインPAに沿って遠位にスライドさせます。
- 近位メインPAを1/2インチのペンローズドレインで囲み、解剖を容易にし、その後の再手術時にフロープローブを配置するためのスペースを確保します。ペンローズドレインをPAの周りにゆるやかにフィットするようにトリミングし、実行中の4-0プロリーン縫合糸でペンローズをそれ自体に固定します(図2B)。
- RV圧力を監視するためのRV圧力ラインを確立します(図2B、白矢印)。
- RV 流出管のない壁の RV 圧力ラインの位置を選択します。5-0のモノフィラメント、非吸収性ポリプロピレン財布ストリング縫合糸を、選択した場所を囲むプレジェットで配置し、血管スネアを座らせる。滅菌手術用手袋からプレジェットを作ります。
- RV圧力ラインを準備します:心筋を通る挿入を容易にするために、滅菌36インチ圧力チューブの雄端を30°の角度で切断します。2-0シルクタイを使用して、RV内の配置に最適な深さで圧力ラインをマークします。
- 11枚刃のメスを使用して、以前に配置した財布ひも縫合糸内のRVOTフリーウォールで小さな心臓切除を行います。手動圧力で出血を制御するか、財布の紐縫合糸のスネアを締め付けます。
注:このステップでRVフリーウォールのベースライン生検を取得し、財布ひも縫合糸内のRV組織をサンプリングします。この生検部位は、RV圧力ラインのエントリポイントとして役立つことができます。 - 圧力チューブの切断端を挿入し、RV 流出管 (RVOT) に固定します。財布のひもを縛り、財布のひもを圧力チューブに固定して圧力ラインを固定します。
- 追加の圧力チューブをRVOT圧力ラインに接続して、RVOTチューブを延長します。
- 追加の圧力チューブを非滅菌指定者に手渡して、チューブを圧力トランスデューサに接続し、ベースラインRV圧力の測定を監視します。圧力変換器は次のように設定します。
- IV投与セットのオスルアー端をトランスデューサのメスルアー端に接続します。
- 圧力チューブのメスルアー端をトランスデューサのオスルアー端に接続します。
- IV投与セットをヘパリン処理生理食塩水バッグ(2IU/mL)にスパイクする。
- 生理食塩水バッグを圧力バッグに収め、ゲージに示されているように圧力バッグを250-300mmHgにポンプで送ります。
- 探触子のバルブを離してラインを完全にプライミングし、適切な脱気を確保します。
- 探触子校正の補足方法に従ってください。
- LPAの周りを慎重に解剖した後、臍テープで囲みます。臍帯テープを縛ってLPAを取り付けます。ライゲーションに対する動物の血行動態応答は、研究に関連する場合は注意してください。LPA ライゲーション時に発生するデッドスペース換気の増加を補うために、分換気量を増やします。これらの人工呼吸器の調整は、呼吸性アシドーシスを緩和します。
- 最大3 mLの生理食塩水をメインPAオクルーダにゆっくりと注入し、RVOT圧力ラインからのRV圧力を監視しながら漏れがないことを確認します。RV応答が確認されたら、点眼生理食塩水を撤回する。
- RVOT圧力ラインとPAオクルーダーチューブを胸部から胸部開胸部の1つ下の肋間腔から取り出します。
- 羊の左背甲の筋膜層に沿って、無菌野内で可能な限り脊椎に向かって後方まで2つの皮下ポケットを形成する。これらは、留置ポートのサイトとして機能します(図2C)。
- 胸部チューブプーラーを使用して、RVOT圧力ラインとオクルーダチューブを胸部切開部から左背甲門部位までトンネルします。
- オクルーダチューブとRV圧力ラインの両方をポートのバーブ接続に固定します。オクルーダと圧力チューブをポートコネクタの周りに固定し、追加のネクタイを付けます。付属の有刺鉄線コネクタ継手を使用して、接続を保護します(図1C)。ポートをあらかじめ形成された皮下ポケットに収めます。
- ポートの移動を防ぐために、3-0ポリプロピレン縫合糸で縁の周りの3つの場所にポートを固定します。皮下組織、真皮、および皮膚をポリグラクチン910縫合糸で層状に再近似する。ポートの経皮的アクセスによる圧力測定値を再確認します。RVOT ポートを 5 mL (1000 IU/mL、5000 単位) のヘパリンナトリウムで洗い流します。
- 別の切開部を通して左胸腔に16フレンチ胸部チューブを置き、それを皮膚に固定し、-20cm・H2Oの圧力で閉じた胸部チューブ排液ユニットに接続する。
- 術後鎮痛のために肋間神経ブロック(0.5-1mg / kgブピバカイン)を投与する。
- 8の数字、#2ポリグラクチン910縫合糸で開胸術を閉じます。#0ポリグラクチン910を走らせて胸筋層を閉じます。#2-0ポリグラクチン910縫合糸を走らせて皮下組織を閉じ、皮膚をホチキス止めします。
- 動物を背側リカンブルに再配置し、口腔胃管を取り外してから、イソフルランを中止する。
- 動脈血pHが7.35、pCO2 が55mmHg>まで機械的換気と支持療法<続けます。
- 動物が自発的に呼吸し、頭を持ち上げ、気管内チューブを噛んだら、抜管する。完全な麻酔薬の回復の前に胸管を取り外します。胸管切開部を閉じるためにUステッチを結びます。
- 麻酔の回復を監視しながら動物をケージに移します。羊が動かないまま、補助酸素(フェイスマスクで3-5 L/分)が常に利用可能であることを確認してください。最初の4時間は1時間ごと、次の24時間は8時間ごと、その後は1日1回、バイタルサインを監視します。
5. 術後回復
- 開胸術とポート移植部位を毎日監視して、感染の兆候がないか確認します。長時間作用型抗生物質(セフチオフール、筋肉内5mg / kg)を処置後24時間以内に、その後3〜4日ごとに1週間投与する。
- フェンタニルパッチを術後に合計72時間継続する。その後、動物が痛みの徴候(すなわち、歯ぎしり、心拍数の上昇)を示し続ける場合は、追加の鎮痛薬(例えば、メロキシカム、筋肉内に1日1回1mg/kg)を提供する。
- 手術の10〜14日後、または獣医スタッフの推奨に従って、外部縫合糸および皮膚のステープルを除去してください。
- 動物が管状ドレッシングを使用して周囲の構造物に対してポートサイトをこすったりこすったりすることからポートサイトを保護するようにします(図2D)。
6.慢性PAバンディング(9 - 10週間)
- 羊を小さな囲いに移す。移植されたポートの周りの余分なウールをせん断します。
- 剃った部分を70%イソプロピルアルコールできれいにしてください。局所麻酔薬用の局所リドカインスプレーを適用する。
- RVおよびオクルーダカフ圧力を監視するために、2つの圧力トランスデューサを準備します(図3A)。
- 両方の探触子の場合:圧力チューブの雌ルアー端(36インチ以上)を探触子のオスルアー端に接続します。圧力チューブのオスルアー端を、三方活栓のメスルアー接続の1つに接続します。最後に、22Gのフーバー針をその三方活栓の雄のルアー端に接続します。
- RV圧力トランスデューサの場合:ヘパリン処理生理食塩水バッグ(2IU/mL)を吊り下げ、IV投与セットでバッグを穿刺し、IV投与セットのオスルアー接続をRV圧力トランスデューサのメスルアー接続に接続します。次いで、生理食塩水バッグ(例えば、加圧バッグ)を加圧する。
- オクルーダ探触子の場合:探触子と圧力管を完全にプライムします。圧力トランスデューサのメスルアー端にオスのルアーキャップを装着して、カフ液がトランスデューサに漏れないようにします。
- 適切なケーブルまたはアダプタを使用して、両方のトランスデューサをデータ集録ハードウェアに接続します。
- 補足ファイル1で指定されているように探触子を校正します。
- ソフトウェアウィンドウの右上にある[ 開始 ]をクリックして、RVおよびPAカフ圧力波形を400Hzでキャプチャするためのデータ収集ソフトウェアの記録を開始します。
- 港に入港する前に、アシスタントに動物を軽く拘束してもらいます。RV圧力トランスデューサからRVポートにフーバーニードルを挿入します。10 mLのシリンジを三方活栓に取り付け、RVポートからシリンジに血液を戻してみます(図3B)。
- シリンジを引き戻すのが難しい場合は、まずRVポートに5〜10mLの生理食塩水を注入して閉塞源を取り除きます。
- 目詰まりが続く場合は、2mgの組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)を線溶剤としてポートに点眼し、一晩放置する。翌日にチェックを入れて、tPA を吸引してください。
- RV圧力ラインが確立されたら、PAカフトランスデューサからフーバーニードルを接続します。
- RVおよびPAカフ圧力の開始値をキャプチャします(図3C)。以前の測定値からの劇的な変更に注意してください。
- PAカフおよび/またはRV圧力が前の読み取り値から大幅に低下した場合、PAカフが漏れている兆候である可能性があります。
- PAカフの波形を調べることによって、PAカフ漏れの別の明白な兆候を観察してください。平均PAカフ圧力が識別可能な速度で低下する場合、カフが漏れている可能性が高いです。
メモ:圧力トランスデューサ、チューブ、活栓のすべてのルアー接続が締め付けられていることを再確認してください。PAカフからの高度に加圧された流体含有量は、逆流し、緩いルアー接続から漏れる可能性があります。- PAカフが漏れている場合は、漏れの程度を判断します。漏れ率が遅い場合、より頻繁なバンディング戦略は漏れを克服し、疾患モデルを引き続き有効にすることができます。
- RVとカフの圧力に注意を払いながら、3%の高張生理食塩水をオクルーダポートにゆっくりと注入します。
- 所望のPH疾患の重症度およびRV表現型に基づいて注射の量を調整する。カフ圧を毎週100〜150mmHg増加させることは、適応補償RV表現型を開発するための合理的な標的である。
- カフ圧のより急速な上昇(週あたり>250mmHg)は、脱補償RV表現型を生じる可能性が高い。
- PAカフを所望の量まで膨らませたら、ヒューバーニードルをカフポートから取り外します。
- RVポートから血液サンプルを取得します。
- RVポートから10mLの血液を滅菌方法で吸引し、脇に置いておく。
- 吸引シリンジの代わりに新しいシリンジを置き、総血液量の7.5%の毎週の採血制限を超えずに、必要なだけ血液を吸引します。
- 吸引血液で元のシリンジを再接続し、RVポートから戻します。
- 圧力トランスデューサのバルブレバーを引いて、ヘパリン化生理食塩水を生理食塩水バッグからRVポートに流します。ライン全体が透明で無色になるまでフラッシングを続けます。
- RV ポートを 10 mL の生理食塩水で洗い流します。次に、さらに5 mL の 1000 U/mL のヘパリンナトリウムでポートをフラッシュします。
- 手順 6.1 ~ 6.12 を 1 ~ 4 日ごとに 9 ~ 10 週間繰り返します。
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Representative Results
12頭の羊の代表的なグループは、様々な程度のPH-RVFを発症するためのこのモデルの有効性を示すために使用される。これらのヒツジのうち、平均PAカフ圧は、第1週の32±20mmHgから、第9週の1002±429mmHgに増加した。これにより、RV平均圧および収縮期圧は、それぞれ1週目の28±5および57±7mmHgから、9週目までに44±7および93±18mmHgに増加した。さらに、PAカフ圧プロファイルを混合静脈酸素飽和度(SvO2)に重ね合わせ、疾患表現型の微調整におけるモデルの有効性を実証した(図4)。具体的には、より速いPAバンディングは、SvO2のより急速な減少をもたらした。対照的に、より緩やかなPAバンディング戦略を経験した人々は、70%〜80%の間のSvO2の生理学的範囲を維持した。進行性PAバンディングの9週間後に取得された代表的な経胸部心エコー図は、圧力過負荷によるRV拡張および中隔屈曲を示す(補足ビデオ1)。以前に発表された症例報告10では、このモデルは、胸水および腹部腹水につながる末期RV不全を誘発するためにも使用することができる。
(A)慢性肺高血圧症(PH)右心室不全(RVF)モデルの実験タイムラインと、提案されたデータ取得戦略。(b)慢性肺高血圧症(PH)右心室不全(RVF)モデルの基礎を確立するための最初の生存手術のための模式図。主肺動脈(PA)オクルーダを移植し、左肺動脈(LPA)を結紮し、右心室流出管(RVOT)に圧力チューブを配置する。最後に、RVOTとPAの両方のカフ圧力ラインがそれぞれのポートに接続され、どちらも再発アクセスとモニタリングのために皮下に埋め込まれています。(C)PA袖口、皮下ポート、有刺鉄線接続を保護するためのプラスチック継手の写真。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:卵肺高血圧症(PH)モデルを確立するための重要な外科的ステップの写真。 (a)主肺動脈(PA)の単離およびPAカフ(円)の移植。(B)移植PAカフ(円形)、ペンローズチューブ(星形)、および右心室流出管(RVOT)圧力チューブ(白い三角形)。(C)RVOTおよびPAカフ用のポートの皮下移植。(D)移植されたポートを保護するために羊の体の周りに取り付けられた管状ドレッシングとフォームパッド。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:慢性肺動脈(PA)バンディングに対する実験的アプローチ。 (A)右心室(RV)およびPAカフ圧値を測定および調整するための圧力トランスデューサを設定するための回路図。(B)RV流出管(RVOT)およびPAカフポートにアクセスする様子を写真で描いた写真。(C)RVおよびPAカフ圧力の代表的な圧力トレース。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4:肺動脈(PA)のカフ圧および対応する混合静脈酸素飽和度(SvO2)。肺動脈(PA)カフ圧と対応する混合静脈酸素飽和度(SvO2)との間の縦方向の傾向は、PAバンディング戦略に基づく右心室表現型における分化を示す。カラープロファイルは、より緩やかなバンディング戦略を受けた被験者と比較して、より迅速なPAバンディング戦略を経験した被験者間でかなり異なる。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
補足ビデオ1:健康なベースライン状態と肺高血圧症後右心室不全(PH-RVF)疾患モデルとの間の代表的な経胸部心エコー図。 PH-RVFモデルは、RVの拡張および肥大、および中隔の弓なりを含む疾患の主要な特徴を要約する。 このビデオをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル1:データ集録のセットアップとキャリブレーションの手順。 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
| 源 | ノーブルライフサイエンス、ウッドバイン、メリーランド州 |
| 性 | 去勢された男性または女性 |
| 濾す | ドーセットクロス |
| 重量 | 領収書時に55-70kg |
| ダイエット | 毎日3ポンドのペレット。ティモシー干し草は、提供された飼料袋に与えられ、1日2回まで充填 |
| ライトサイクル | 光サイクル12/12時間の明暗期間;特に断りのない限り、午前6時に点灯、午後6時に消灯 |
| 住宅条件 | 羊は個々に、またはペアで飼育されます。ハウジングエンクロージャーは、施設管理者が特に指定しない限り、幅 6.3 フィート x 5.7 フィート (35.4 平方フィート) です。必要に応じて、複数のエンクロージャを接続して床面積を増やすことができます。ゴムマットは、動物ケア技術者が受領すると、すべての羊に提供されます。マットは毎週消毒されています。 |
補足表1:このプラットフォームの動物主題に関する関連情報。
| ケース/イベント | N (%) |
| トータル | 28 (100) |
| 合併症なし | 22 (78) |
| 感染、早期終了 | 1 (4) |
| 埋め込みポートの妥協 | 2 (7) |
| 移植された肺動脈袖口の妥協 | 2 (7) |
| モデル終了時のRV補正解除 | 1 (4) |
補足表2:ヒツジ肺高血圧症モデル中の合併症。
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Discussion
提示されたPH-RVFモデルは、調査の目標に合うように、様々なレベルの疾患重症度を確実に誘導することができる。この疾患モデルを誘導するために、2つの異なるアプローチが併用される。第1に、LPAライゲーションは、肺血管抵抗を増加させ、PA容量11、12を減少させる働きをし、それによって、既に増加したRV後負荷状態での慢性モデルの出発点を確立する。次に、PAカフの移植およびその漸進的な膨張は、PH−RVFの標的表現型を開発するのに役立つ。PAカフ圧とその変化率を制御することで、SvO2の維持または減少のいずれかによって実証される、補償または補償解除RVを差動的に作成することができます(図4)。 週に250-300 mmHgの袖口圧力を上げることによって、羊は5-6週間前後に代償不全の初期の兆候を示し始めるでしょう。一方、カフ圧を週に100〜150mmHg増加させると、9週間の期間全体にわたってより適応性の高いプロファイルが可能になります。
慢性PHおよびRVFの大型動物モデルはほとんど文献に存在しない。ヒツジの肺動脈塞栓術は、最も広範囲に報告され、議論されています4,5。しかし、このアプローチは死亡率が高く、投与頻度とビーズサイズに応じて86%4以上ですが、RV血行動態と機能のわずかな変化しかもたらしません。一方、提示されたモデルは、手続き的に関連する死亡を最小限に抑えながら、はるかに広い範囲のRV圧力過負荷を誘発することができる。このPH-RVFモデルのために死亡した1匹の動物は、数リットルの胸水と腹水を発症し10、ヒト13、14、15および大型動物における右心不全の臨床的および研究的知見と相関していました16。これらの徴候は、左心不全の証拠なしに観察された。したがって、このモデルは、滴定可能な病態生理学を産生する能力を有する臨床的に翻訳可能な大型動物プラットフォームとして役立つことができる。
このモデルの実行には、いくつかの注目すべき課題があります。第一に、左ミニ開胸術を用いると術後の好都合な回復が容易になるが、メインPAとLPAの両方の同時外科的曝露は、この低侵襲切開を介して技術的に困難である。最適な肋間腔を選択することは不可欠であり、超音波検査は有用なガイドとなり得る。PA分岐部は、ヒトの解剖学と比較してより遠位および後部であり、LPAの結紮をこの手順の最も困難なステップにする。結紮は肺血管抵抗を増加させ、PA容量を減少させるための重要なステップとして役立つが、メインPAバンディング単独で十分に高いRV圧力を達成することは可能である。
留置口の感染および港湾部位の創傷脱臼は、対処が困難であり、壊滅的な合併症につながる可能性がある。この肺高血圧症モデルでは、感染症は心肺の妥協、虚脱、および早期死亡を引き起こす急性代謝侮辱である可能性があります。滅菌技術、細心の注意を払った皮膚閉鎖、および港湾部位保護のための高い基準は、これらの発生の発生率および影響を著しく制限する。
袖口の破裂は、RV圧力の低下につながる可能性のあるモデルの特定の問題です。まれですが、この問題は以前に観察されています。この問題には、いくつかの予防的および是正的な手順があります。まず、縫合糸でPAの周りに固定しながら、袖口を穿刺しないように注意する必要があります。胸を閉じる前に袖口をテストすると、最初の操作の終了時にその完全性が保証されます。次に、PAカフサイズは、メインPA直径サイズに基づいて選択する必要があります。袖口が漏れた場合は、漏れの大きさを評価することが重要です。PAバンドのより頻繁な膨張が漏れの速度を克服することができる場合、モデルは依然として中程度のPH-RVFを達成することができるが、PH-RVFの所望の重症度を誘発しなくなる可能性がある。
我々の経験では、このモデルの全体的な成功率は78%(補足表2)ですが、合併症のほとんどはこれらの試験の前半にありました。13人の被験者のより最近のコホートは100%の成功率を示しており、これはこのモデルが再現可能であり、十分な経験で合併症がないことを示唆している。
最後に、提示された動物モデルの重要な科学的限界は、肺動脈性高血圧症の重要な特徴、すなわち肺血管リモデリングを伝えないことである。したがって、このモデルは、肺血管系のみに焦点を当てた治療法を開発および試験するための理想的なプラットフォームではありません。代わりに、RVの機能不全および異常なRV後負荷による障害を研究するための効果的なプラットフォームである。PHにおける患者の転帰は、主にRV機能によって駆動され、好ましい転帰は、このRV機能の保存と関連している17。このモデルはPHのすべての側面を捉えているわけではありませんが、RVFにつながる分子経路を理解し、RVFを改善するためのRV標的治療薬を開発するための貴重なモデルです。
LPAライゲーションおよびメインインクリメンタルPAバンディングモデルは、PHに続発するRVFの複雑な病態生理を首尾よく再現することができる。このモデルは、RV上のPHに対する適応応答と不適応応答を区別し、RVFにおける重要な応答経路を解明し、RVFを治療するための治療革新を可能にする新しい診断バイオマーカーを開発するための実験プラットフォームを研究者に提供する。
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Disclosures
著者らは、開示する利益相反はありません。
Acknowledgments
この研究は、国立衛生研究所R01HL140231によって資金提供されました。私たちは、畜産と獣医のケアのために動物ケア部門に感謝します。SR Light LaboratoryとそのスタッフであるJamie Adcock、Susan Fultz、Codi VanRooyen、José Diazに、大型動物の手術に関する献身的な技術サポートに感謝します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.9% Sodium Chloride Irrigation Pour Bottle by Baxter Healthcare, 1000 mL | Medline | BHL2F7124 | Surgical Disposable |
| 0.25% Bupivacaine | Hospira Inc | 0409-1160-18 | Medication, Intra-Operative |
| 0.9% Normal Saline, 1000 mL | Baxter Healthcare Corp | 0338-0049-04 | Medication, Intra-Operative |
| 0.9% Normal Saline, 500 mL | Baxter Healthcare Corp., | 0338-0049-03 | Medication, Chronic PH |
| 16 mm Heavy Duty Occluder with actuating tubing | Access Technologies | OC-16HD | Surgical Disposable |
| 3-mL Skin Prep Applicator | Medline | MDF260400 | Surgical Disposable |
| 70% isopropyl alcohol prep pads | Medline | MDS090670 | Disposable, Chronic PH |
| Adhesive bandage tape | Patterson Veterinary | 07-835-7776 | Disposable, Chronic PH |
| Adson forceps | V. Mueller | NL1400 | Surgical Instrument |
| Allis tissue forceps | V. Mueller | CH1560 | Surgical Instrument |
| Aortic clamp, straight (bainbridge forceps) | V. Mueller | SU6001 | Surgical Instrument |
| Backhaus towel forceps | V. Mueller | SU2900 | Surgical Instrument |
| Bags, Infusion: Nonsterile Novaplus Infusion Bag, 500 mL | Medline | TCV4005H | Disposable, Chronic PH |
| Berry sternal needle holder | V. Mueller | CH2540 | Surgical Instrument |
| Blades, Electrode: Electrode Blade, 6.5", with 0.24 cm Shaft | Medline | VALE15516 | Surgical Disposable |
| Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #10 | Medline | B-D371210 | Surgical Disposable |
| Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #11 | Medline | B-D371211 | Surgical Disposable |
| Blades: Stainless-Steel Sterile Surgical Blade, Size #15 | Medline | B-D371215 | Surgical Disposable |
| BNC Male to BNC Male Cable | Digi-Key | 415-0198-036 | Equipment |
| Castroviejo needle holder | V. Mueller | CH8589 | Surgical Instrument |
| Cefazolin | Apotex Corp | 60505-6142-0 | Medication, Intra-Operative |
| Ceftiofur Crystalline Free Acid | Zoetis Inc | 54771-5223-1 | Medication, Post-Operative |
| Chest Drain, with Dry Suction, Adult-Pediatric | Medline | DEKA6000LFH | Surgical Disposable |
| Chest tube passer | V. Mueller | CH04189 | Surgical Instrument |
| COnfidence Flowprobes for Research (PAU-Series) | Transonic | 24PAU | Equipment, Perivascular Flow Probe |
| Cooley tangential occlusion clamp | V. Mueller | CH6572 | Surgical Instrument |
| Data Acquisition Hardware | ADInstruments | PowerLab 16/30 | Equipment |
| DeBakey Aorta clamp | V. Mueller | CH7247 | Surgical Instrument |
| DeBakey multi-purpose clamp | V. Mueller | CH7276 | Surgical Instrument |
| Debakey tissue forceps, 12’’ | V. Mueller | CH5906 | Surgical Instrument |
| Debakey vascular tissue forceps 7 3/4’’ | V. Mueller | CH5902 | Surgical Instrument |
| Debakey vascular tissue forceps, 9’’ | V. Mueller | CH5904 | Surgical Instrument |
| Electrosurgical Generator | Covidien | Force FX-C | Equipment |
| Endotracheal Tube, 10mm | Patterson Veterinary | 07-882-9008 | Surgical Disposable |
| Enrofloxacin | Norbrook Laboratories Limited | 55529-152-05 | Medication, Intra-Operative |
| Fentanyl Transdermal Patch | Apotex Corp | 60505-7007-2 | Medication, Pre-Operative |
| Ferris smith tissue forceps | V. Mueller | SU2510 | Surgical Instrument |
| Finochietto rib spreaders, large | V. Mueller | CH1220-1 | Surgical Instrument |
| Finochietto rib spreaders, medium | V. Mueller | CH1215-1 | Surgical Instrument |
| Flexsteel ribbon retractor, 1” x 13” | V. Mueller | SU3340 | Surgical Instrument |
| Flexsteel ribbon retractor, 2” x 13” | V. Mueller | SU3346 | Surgical Instrument |
| Foerster sponge forceps, curved | V. Mueller | GL660 | Surgical Instrument |
| Gauze Sponges: Sterile X-ray Compatible Gauze Sponges, 16-Ply, 4" x 4" | Medline | PRM21430LFH | Surgical Disposable |
| Gerald-DeBakey forceps | V. Mueller | CH04242 | Surgical Instrument |
| Glassman Allis | V. Mueller | SU6152 | Surgical Instrument |
| Halsted mosquito forceps | V. Mueller | SU2702 | Surgical Instrument |
| Harken clamp | V. Mueller | CH6462 | Surgical Instrument |
| Heat Therapy Pump | Gaymar/Stryker | TP-400 | Equipment |
| Heparin | Fresenius Kabi, | 63323-540-31 | Medication, Chronic PH |
| Hospira Primary IV Sets, 80" | Patterson Veterinary | 07-835-0123 | Surgical Disposable |
| Hypertonic saline 3% | Baxter Healthcare Corp., | 0338-0054-03 | Medication, Chronic PH |
| Hypodermic Needle with Bevel and Regular Wall, 20 G x 1" | Medline | B-D305175Z | Disposable, Chronic PH |
| Interface Cable, Edwards LifeScience Transducer to ADInstruments Bridge Amplifier | Fogg System | 0395-2434 | Equipment |
| Intravenous Infusion Pump | Heska | Vet/IV 2.2 Infusion Pump | Equipment |
| Isoflurane | Patterson Veterinary | 14043-704-06 | Medication, Pre-Operative |
| Kantrowitz thoracic clamp, 9-1/2” | V. Mueller | CH1722 | Surgical Instrument |
| Kelly hemostats | V. Mueller | 88-0314 | Surgical Instrument |
| Lidocaine HCl, 2.46% | PRN Pharmacal, | 49427-434-04 | Medication, Chronic PH |
| Ligaclip Multiple-Clip Appliers by Ethicon | Medline | ETHMCS20 | Surgical Disposable |
| Loop, Vessel, Mini, Red, 2/pk, Sterile | Medline | DYNJVL12 | Surgical Disposable |
| Lorna non-perforating towel forceps | V. Mueller | SU2937 | Surgical Instrument |
| Mayo dissecting scissors, curved | V. Mueller | SU1826 | Surgical Instrument |
| Mayo dissecting scissors, straight | V. Mueller | SU1821 | Surgical Instrument |
| Medipore Dress-It Pre-Cut Dressing Covers by 3M | Medline | MMM2955Z | Surgical Disposable |
| Meloxicam | Patterson Veterinary | 14043-909-10 | Medication, Post-Operative |
| Mixter thoracic forceps, 9” | V. Mueller | CH1730-003 | Surgical Instrument |
| Mosquito hemostats | V. Mueller | 88-0301 | Surgical Instrument |
| Multi-Channel Research Consoles | Transonic | T402/T403 | Equipment, Perivascular Flow Meter |
| Multi-Lumen Central Venous Catheterization Kits | Medline | ARW45703XP1AH | Surgical Disposable |
| Multi-Parameter Vital Signs Monitor | Smiths Medical | SurgiVet Advisor 3 | Equipment |
| Needles: Hypodermic Needle with Regular Bevel, Sterile, 18 G x 1.5" | Medline | B-D305185Z | Surgical Disposable |
| No. 3 knife handle | V. Mueller | SU1403-001 | Surgical Instrument |
| No. 7 knife handle | V. Mueller | SU1407 | Surgical Instrument |
| Non-Vented Male Luer Cap | Qosina | 13614 | Disposable, Chronic PH |
| Octal Bridge Amplifier | ADInstruments | FE228 | Equipment |
| Ophthalmic Ointment | Akorn Animal Health | 59399-162-35 | Medication, Pre-Operative |
| Penrose Tubing, 6 mm x 46 cm, 11 mm Flat | Medline | SWD514604H | Surgical Disposable |
| Perma-Hand Black Braided Silk: 2-0 SH Taperpoint Needle, Control Release, 30" | Medline | ETHD8552 | Surgical Disposable |
| Perma-Hand Suture, Black Braided, Size 0, 6 x 30” | Medline | ETHA306H | Surgical Disposable |
| Perma-Hand Suture, Black Braided, Size 4-0, 12 x 30" | Medline | ETHA303H | Surgical Disposable |
| Phenylephrine | West-Ward | 0641-6142-25 | Medication, Intra-Operative |
| Polyhesive Cordless Patient Return Electrodes, Adult | Medline | SWDE7509 | Surgical Disposable |
| Port-A-Cath Huber Needle, Straight, 22 G x 1-1/2" | Medline | AAKM21200724 | Disposable, Chronic PH |
| PROLENE Monofilament Suture, Blue, Size 4-0, 36", Double Arm, RB-1 Needle | Medline | ETHD7143 | Surgical Disposable |
| PROLENE Polypropylene Monofilament Suture, Blue, Double-Armed, RB-1 Needle, Size 5-0, 24" | Medline | ETH8555H | Surgical Disposable |
| Regional Block Needles, 22-gauge | Medline | B-D408348Z | Surgical Disposable |
| Schnidt tonsil artery forceps | V. Mueller | M01700 | Surgical Instrument |
| Skin staple extractor | Medline | CND3031 | Disposable, Chronic PH |
| Skin stapler 35 wide, with counter | Medline | STAPLER35W | Surgical Disposable |
| Sphygmomanometer | Patterson Veterinary | 07-815-0464 | Equipment |
| Sponge bowl | V. Mueller | GE-75 | Surgical Instrument |
| Sponge, Lap: X-Ray Detectable Sterile Lap Sponge, 18" x 18", 5/Pack | Medline | MDS241518HH | Surgical Disposable |
| Sponge, Peanut: X-Ray Detectable Sterile Peanut Sponge, Small, 3/8" | Medline | MDS72038 | Surgical Disposable |
| Sterile Disposable Deluxe OR Towel, Blue, 17'' x 27'', 2/Pack | Medline | MDT2168202 | Surgical Disposable |
| Sterile Luer-Lock Syringe, 3 mL | Medline | SYR103010Z | Disposable, Chronic PH |
| Sterile Luer-Lock Syringe, 5 mL | Medline | SYR105010Z | Disposable, Chronic PH |
| Sterile Surgical Equipment Probe Covers | Medline | DYNJE5930 | Surgical Disposable |
| Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSI | Medline | DYNJSC301 | Surgical Disposable |
| Stopcock: 3-Way Stopcock with Handle in OFF Position, Rotating Adaptor Male Collar Fitting, 45 PSI | Medline | DYNJSC301 | Disposable, Chronic PH |
| Subcutaneous Port with 5-French Connector and Blue Boot | Access Technologies | CP2AC-5NC | Surgical Disposable |
| Super cut metzenbaum dissecting scissors | V. Mueller | CH2032-S | Surgical Instrument |
| Super cut nelson-metzenbaum dissecting scissors | V. Mueller | CH2025-S | Surgical Instrument |
| Syringes: Sterile Luer-Lock Syringe, 10 mL | Medline | SYR110010Z | Surgical Disposable |
| Thoracic Catheter, Straight, 28 Fr x 20" | Medline | SWD570549H | Surgical Disposable |
| Three-quarter surgical drape | Medline | DYNJP2414H | Surgical Disposable |
| Tiletamine + Zolazepam | Zoetis Inc | 54771-9050-1 | Medication, Pre-Operative |
| TourniKwik Tourniquet Set with Four 7.5" Bronze-Colored Tubes and 1 Snare, 12 French | Medline | CVR79013 | Surgical Disposable |
| Transducer clip | Edwards LifeScience | TCLIP05 | Equipment |
| Trigger Aneroid Gauge (Sphygmomanometer) | Patterson Veterinary | 07-815-0464 | Equipment |
| TruWave Disposable Pressure Transducer Kits by Edwards Lifesciences | Medline | VSYPX260 | Surgical Disposable and Chronic PH |
| TS420 Perivascular Flow Module | Transonic | TS420 | Equipment, Perivascular Flow Meter |
| Tubing, Suction: Sterile Universal Suction Tubing with Straight Ribbed Connectors, 1/4" x 12' | Medline | OR612 | Surgical Disposable |
| Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72" L | Medline | DYNJPMTBG72MF | Surgical Disposable |
| Tubing: Pressure Monitoring Tubing with Fixed Male Luer Lock and Female Fitting, Low Pressure, 72" L | Medline | DYNJPMTBG72MF | Disposable, Chronic PH |
| Tubular Elastic Dressing Retainer | Medline | DERGL711 | Disposable, Chronic PH |
| Tuffier rib retractor | V. Mueller | CD1101 | Surgical Instrument |
| Tygon E-3603 Flexible Tubings | Fisher Scientific | 14-171-227 | Surgical Disposable |
| U.S.A retractor | V. Mueller | SU3660 | Surgical Instrument |
| Umbilical Tape, Cotton, 3-Strand, 1/8 x 36" | Medline | ETHU12TH | Surgical Disposable |
| Valleylab Button Switch Pencil | Medline | VALE2516H | Surgical Disposable |
| Vanderbilt deep vessel forceps | V. Mueller | CH1687 | Surgical Instrument |
| Veterinary Anesthesia Machine | Midmark | Matrx VMC | Equipment |
| Veterinary Anesthesia Ventilator | Hallowell EMC | Model 2000 | Equipment |
| Vicryl: Undyed Coated Vicryl 0 CT-1 36" Suture | Medline | ETHVCP946H | Surgical Disposable |
| Vicryl: Undyed Coated Vicryl 2 TP-1 Taper 54" Suture | Medline | ETHVCP880T | Surgical Disposable |
| Vicryl: Undyed Coated Vicryl 2-0 CT-1 18" Suture | Medline | ETHVCP739D | Surgical Disposable |
| Vital crile-wood needle holder, 10-3/8” | V. Mueller | CH2427 | Surgical Instrument |
| Vital mayo-hegar needle holder, 7-1/4” | V. Mueller | CH2417 | Surgical Instrument |
| Vital metzenbaum dissecting scissors, 14’’ | V. Mueller | CH2009 | Surgical Instrument |
| Vital metzenbaum dissecting scissors, 9” | V. Mueller | CH2006 | Surgical Instrument |
| Vital ryder needle holder, 9” | V. Mueller | CH2510 | Surgical Instrument |
| Yankauer, Bulb Tip: Sterile Rigid Yankauer with Bulb Tip, No Vent | Medline | DYND50130 | Surgical Disposable |
References
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