Summary
Le manuscrit présente un capteur de pH implantable miniature avec une sortie sans fil modulée ASK ainsi qu’un circuit récepteur entièrement passif basé sur des diodes Schottky à polarisation nulle. Cette solution peut être utilisée comme base dans le développement de dispositifs de thérapie par électrostimulation étalonnés in vivo et pour la surveillance ambulatoire du pH.
Abstract
La surveillance ambulatoire du pH du reflux pathologique est l’occasion d’observer la relation entre les symptômes et l’exposition de l’œsophage au reflux acide ou non acide. Cet article décrit une méthode pour le développement, la fabrication et l’implantation d’un capteur de pH miniature sans fil. Le capteur est conçu pour être implanté par endoscopie avec un seul clip hémostatique. Un récepteur à rectenna entièrement passif basé sur une diode Schottky à polarisation nulle est également construit et testé. Pour construire l’appareil, une carte de circuit imprimé à deux couches et des composants prêts à l’emploi ont été utilisés. Un microcontrôleur miniature avec périphériques analogiques intégrés est utilisé comme frontal analogique pour le capteur isFET (transistor à effet de champ sensible aux ions) et pour générer un signal numérique qui est transmis avec une puce d’émetteur à incrustation de décalage d’amplitude. L’appareil est alimenté par deux cellules alcalines primaires. Le dispositif implantable a un volume total de 0,6 cm3 et un poids de 1,2 gramme, et ses performances ont été vérifiées dans un modèle ex vivo (œsophage et estomac porcins). Ensuite, un récepteur passif à base de rectenna à faible encombrement qui peut être facilement intégré soit dans un récepteur externe, soit dans le neurostimulateur implantable, a été construit et prouvé pour recevoir le signal RF de l’implant lorsqu’il est à proximité (20 cm) de celui-ci. La petite taille du capteur permet une surveillance continue du pH avec une obstruction minimale de l’œsophage. Le capteur pourrait être utilisé dans la pratique clinique de routine pour la surveillance du pH œsophagien de 24/96 h sans qu’il soit nécessaire d’insérer un cathéter nasal. La nature « zéro puissance » du récepteur permet également l’utilisation du capteur pour l’étalonnage automatique in vivo de dispositifs miniatures de neurostimulation du sphincter inférieur de l’œsophage. Un contrôle actif basé sur des capteurs permet le développement d’algorithmes avancés pour minimiser l’énergie utilisée afin d’obtenir un résultat clinique souhaitable. L’un des exemples d’un tel algorithme serait un système en boucle fermée pour la thérapie de neurostimulation à la demande du reflux gastro-œsophagien (RGO).
Introduction
Le Consensus de Montréal définit le reflux gastro-œsophagien (RGO) comme « une affection qui se développe lorsque le reflux du contenu de l’estomac provoque des symptômes désagréables et/ou des complications ». Elle peut être associée à d’autres complications spécifiques telles que les sténoses œsophagiennes, l’œsophage de Barrett ou l’adénocarcinome de l’œsophage. Le RGO touche environ 20 % de la population adulte, principalement dans les pays à statut économique élevé1.
La surveillance ambulatoire du pH du reflux pathologique (temps d’exposition à l’acide de plus de 6%) nous permet de distinguer la relation entre les symptômes et le reflux gastro-œsophagien acide ou non acide2,3. Chez les patients ne répondant pas au traitement par IPP (inhibiteur de la pompe à protons), la surveillance du pH peut déterminer s’il s’agit d’un reflux gastro-œsophagien pathologique et pourquoi le patient ne répond pas au traitement IPP standard. Diverses options de surveillance du pH et de l’impédance sont actuellement offertes. L’une des nouvelles possibilités est la surveillance sans fil à l’aide de dispositifs implantables4,5.
Le RGO est associé à un trouble du sphincter œsophagien inférieur (LES), où les contractions observées lors de la manométrie œsophagienne ne sont pas pathologiques mais ont une amplitude réduite dans le RGO à long terme. LES se compose de muscle lisse et maintient les contractions toniques dues à des facteurs myogéniques et neurogènes. Il se détend en raison de l’inhibition à médiation vagale impliquant l’oxyde nitrique en tant que neurotransmetteur6.
Il a été prouvé que la stimulation électrique avec deux paires d’électrodes augmentait le temps de contraction du LES dans un modèle de reflux canin7. La relaxation de l’ERP, y compris la pression résiduelle pendant la déglutition, n’a pas été affectée par la stimulation à basse et à haute fréquence. La stimulation à haute fréquence est un choix évident car elle nécessite moins d’énergie et prolonge la durée de vie de la batterie.
Bien que le traitement par électrostimulation (ET) du sphincter œsophagien inférieur soit un concept relativement nouveau dans le traitement des patients atteints de RGO, ce traitement s’est avéré sûr et efficace. Il a été démontré que cette forme de traitement procure un soulagement significatif et durable des symptômes du RGO tout en éliminant le besoin d’un traitement IPP et en réduisant l’exposition à l’acide œsophagien8,9,10.
Le capteur de pH de pointe actuel pour le diagnostic du RGO est le dispositif Bravo11,12. À un volume estimé à 1,7 cm3, il peut être implanté directement dans l’œsophage avec ou sans rétroaction endoscopique visuelle et assure une surveillance 24 h+ du pH dans l’œsophage.
Étant donné que la thérapie par électrostimulation est l’une des alternatives les plus prometteuses pour traiter le RGO ne répondant pas au traitement standard8,13, il est logique de fournir les données du capteur de pH au neurostimulateur. Les recherches récentes montrent une voie claire vers le développement futur dans ce domaine qui conduira à des dispositifs implantables rigides tout-en-un qui résideront sur le site de neurostimulation14,15. À cette fin, l’ISFET (transistor à effet de champ sensible aux ions) est l’un des meilleurs types de capteurs en raison de sa nature miniature, de la possibilité d’intégration sur puce d’une électrode de référence (or dans ce cas) et de sa sensibilité suffisamment élevée. Sur le silicium, l’ISFET ressemble à la structure d’un MOSFET (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor) standard. Cependant, la porte, normalement reliée à une borne électrique, est remplacée par une couche de matériau actif en contact direct avec l’environnement environnant. Dans le cas des ISFET sensibles au pH, cette couche est formée de nitrure de silicium (Si3N4)16.
Le principal inconvénient des dispositifs implantables par endoscopie est la limitation inhérente de la taille de la batterie, ce qui peut entraîner une réduction de la durée de vie de ces dispositifs ou motiver les fabricants à développer des algorithmes avancés qui fourniront l’effet requis à un coût énergétique inférieur. L’un des exemples d’un tel algorithme serait un système en boucle fermée pour la thérapie de neurostimulation à la demande du RGO. Semblable aux glucomètres continus (CGM) + systèmes de pompe à insuline17, un tel système utiliserait un capteur de pH œsophagien ou un autre capteur pour détecter la pression actuelle du sphincter œsophagien inférieur avec une unité de neurostimulation.
La réponse à la thérapie de neurostimulation et les exigences pour les modèles de neurostimulation peuvent être individuelles13. Ainsi, il est important de développer des capteurs indépendants qui pourraient être utilisés soit pour le diagnostic et la caractérisation du dysfonctionnement, soit pour participer activement à l’étalonnage du système de neurostimulation en fonction des besoins individuels des patients18. Ces capteurs doivent être aussi petits que possible pour ne pas affecter le fonctionnement normal de l’organe.
Ce manuscrit décrit une méthode de conception et de fabrication d’un capteur de pH isFET avec émetteur ASK (amplitude-shift keying) et un récepteur à rectenna passif à faible encombrement. Sur la base de l’architecture simple de la solution, les données de pH peuvent être reçues par un récepteur externe ou même par le neurostimulateur implantable sans pénalité de volume ou de puissance significative. La modulation ASK est choisie en raison de la nature du récepteur passif, qui n’est capable de détecter que la puissance du signal RF reçu (souvent appelée « force du signal reçu »). Le diagramme schématique, qui est incorporé en tant que matériau supplémentaire, montre la construction de l’appareil. Il est alimenté directement par deux piles alcalines AG1, qui fournissent une tension comprise entre 2,0 et 3,0 V (en fonction de l’état de charge). Les batteries alimentent le microcontrôleur interne, qui utilise son ADC (convertisseur analogique-numérique), son DAC (convertisseur numérique-analogique), son amplificateur de fonctionnement interne et ses périphériques FVR (référence à tension fixe) pour biaiser le capteur de pH ISFET. La tension de « grille » résultante (l’électrode de référence en or) est proportionnelle au pH de l’environnement environnant. Un courant d’ID stable est fourni par une résistance de détection R2 côté bas. La source du capteur ISFET est connectée à l’entrée non inverseuse de l’amplificateur opérationnel, tandis que l’entrée inverse est connectée à la tension de sortie du module DAC réglée sur 960 mV. La sortie de l’amplificateur opérationnel est connectée à la broche de vidange de l’ISFET. Cet amplificateur opérationnel régule la tension de vidange de sorte que la différence de tension sur la résistance R2 soit toujours de 960 mV; ainsi, un courant de polarisation constant de 29 μA circule à travers l’ISFET (en fonctionnement normal). La tension de grille est ensuite mesurée avec un CAN. Le microcontrôleur allume ensuite l’émetteur RF via l’une des broches GPIO (entrée/sortie à usage général) et transmet la séquence. Le circuit émetteur RF implique un réseau cristallin et correspondant qui correspond à la sortie à 50 Ω impédance.
Pour les expériences démontrées ici, nous avons utilisé un estomac de porc avec une longue section de l’œsophage montée dans un modèle en plastique standardisé. Il s’agit d’un modèle couramment utilisé pour la pratique de techniques endoscopiques telles que l’ESD (dissection sous-muqueuse endoscopique), POEM (myotomie endoscopique orale), la résection endoscopique des muqueuses (DME), l’hémostase, etc. En ce qui concerne les paramètres anatomiques les plus proches possibles s’approchant des organes humains, nous avons utilisé l’estomac et l’œsophage de porcs pesant de 40 à 50 kg.
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Protocol
Aucun animal vivant n’a participé à cette étude. L’expérience a été réalisée sur un modèle ex vivo composé d’un œsophage et d’un estomac porcins. L’estomac et l’œsophage ont été achetés dans une boucherie locale comme produit standard. Cette procédure est conforme aux lois tchèques, et nous la préférons en raison du principe « 3R » (remplacement, réduction et raffinement).
1. Fabrication de l’ensemble capteur de pH
REMARQUE: Observez les précautions à prendre pour manipuler les composants sensibles aux décharges électrostatiques (ESD) tout au long de la fabrication de l’ensemble du capteur de pH. Soyez prudent lorsque vous travaillez avec le fer à souder.
- Placez le capteur de pH ISFET monté sur une carte de circuit imprimé (PCB) sur une surface plane. Localisez les contacts soudables.
- Coupez les contacts soudables de sorte que leur longueur ne dépasse pas 3 mm.
- Souder une section de 15 mm de câble revêtu d’éthylène propylène fluoré (FEP) aux électrodes soudables du capteur de pH. Ne nettoyez pas mécaniquement ou chimiquement l’ensemble de la matrice nue. Essayez d’éviter la contamination de la matrice et du PCB par un flux pendant la soudure.
- Inspectez l’ensemble capteur-câble de pH au microscope à la recherche de circuits ouverts et de courts-circuits. Ensuite, vérifiez les shorts avec un testeur ouvert-court. Un assemblage correctement préparé à ce stade est illustré à la figure 1.
- Nettoyez l’ensemble du capteur de pH dans un nettoyeur à ultrasons pendant 5 min à 70 °C dans une solution à 5% de dissolvant de flux dans l’eau. La plage optimale de puissance ultrasonore est de 50-100 W / l. Ne pas dépasser 100 W/l.
- Rincez l’ensemble du capteur de pH dans de l’alcool isopropylique de qualité technique pendant au moins 3 min et laissez-le sécher dans un four à 80 °C pendant 15 min.
- Placez tous les capteurs de pH sur une surface plane (au cas où plusieurs sont préparés simultanément) avant de passer à l’étape suivante.
- Mélanger une quantité appropriée d’époxy en deux parties pour l’encapsulation des électrodes soudées. Utiliser un minimum de 2 mL pour permettre un mélange complet. Utilisez de l’époxy opaque noir pour permettre une inspection ultérieure - les parties du capteur exposées à l’environnement seront vues plus facilement car elles n’auront pas d’époxy opaque sur elles
- Transférer l’époxy mélangé dans une seringue de 1 mL à l’aide d’une aiguille à extrémité plate de 0,5 mm.
- Enduisez la zone de soudure des capteurs de pH avec de l’époxy. Assurez-vous de recouvrir toute la zone des électrodes PCB et du fil exposé.
- Laissez l’époxy durcir à température ambiante ou élevée (80 °C max), pour cette étude, 50 °C ont été utilisés avec l’époxy indiqué dans la table des matériaux.
- Inspectez la zone revêtue au microscope. Si des pièces métalliques non revêtues (électrode ou fil de PCB) sont exposées, répétez les étapes 1.8 à 1.11 jusqu’à ce qu’il n’y ait aucun signe visuel de métal non revêtu.
- Coupez les fils à la longueur et à l’angle illustrés à la figure 2. Enduisez les extrémités de soudure pour éviter l’effilochage.
2. Fabrication de l’ensemble électronique
REMARQUE: Observez les précautions à prendre pour manipuler les composants sensibles aux décharges électrostatiques tout au long de la fabrication de l’électronique. Soyez prudent lorsque vous travaillez avec le fer à souder et le pistolet à air chaud.
- Placez le PCB (fabriqué sur la base des fichiers supplémentaires « pcb1.zip » et du diagramme schématique « schématique.png ») sur une surface plane, côté composants vers le haut.
- Appliquez de la pâte à souder sur tous les tampons plaqués or exposés.
- Placez tous les composants passifs et actifs à l’aide d’une pince à épiler conformément à la figure 3 et à la table des matériaux.
- Chauffez le PCB avec le pistolet à air chaud pour souder les composants. Chauffer le PCB progressivement à 150 °C pendant 2 min pour expulser l’eau résiduelle des emballages et activer le flux dans la pâte à souder. Ensuite, chauffez le PCB à 260 °C pour souder les composants. Laissez le PCB refroidir à température ambiante, ne le déplacez pas pendant tout le processus de soudure.
- Après la soudure et le refroidissement à température ambiante, inspectez le PCB au microscope pour vérifier l’emplacement correct de tous les composants et courts-circuits. Si aucun short ou placement incorrect des composants n’est observé, ignorez l’étape 2.6.
- Réparez tout court-circuit ou placement incorrect des composants avec un pistolet à souder ou un pistolet à air chaud. Passez à l’étape 2.5.
- Souder 5 fils aux composants (câbles d’alimentation et de programmation) comme illustré à la figure 4.
- Pour connecter le PCB au programmeur, connectez les fils soudés à l’étape 2.7. au connecteur du programmeur.
- Micrologiciel du programme (voir Résultats représentatifs pour une explication détaillée du fichier à utiliser) au microcontrôleur. Utilisez la procédure décrite précédemment pour configurer le logiciel de programmation19. Réglez le programmeur pour alimenter l’appareil avec une tension d’environ 2,5 V. Soudez les 5 fils après la programmation.
- Placez le PCB sur une surface plane, côté composant vers le haut. Soudez le fil d’antenne en cuivre AWG38 (longueur de 3 cm) comme illustré à la figure 5 et enroulez-le autour du bord du circuit imprimé. Fixez le fil d’antenne au bord du PCB avec un adhésif cyanoacrylate. Soudez les deux autres cavaliers de fil avec du fil de cuivre SWG38, comme illustré à la figure 5. Évitez tout contact électrique avec d’autres composants.
- Placez le PCB sur une surface plane, côté composant vers le bas.
- Soudez deux supports de batterie à la partie opposée du circuit imprimé, comme illustré à la figure 6.
- Soudez l’ensemble du capteur de pH aux bornes du circuit imprimé, comme illustré à la figure 7.
- Insérez deux piles AG1 dans les supports de piles.
REMARQUE: Ne procédez pas à cette étape et aux étapes suivantes de cette section avant 24 heures avant le test et l’implantation endoscopique du capteur. - Préparer une quantité appropriée d’époxy comme décrit à l’étape 1.8. pour l’encapsulation de l’appareil.
- Encapsuler le dispositif avec l’époxy en utilisant la même procédure décrite à l’étape 1.9 (seringue avec une aiguille). Laisser durcir l’époxy à température ambiante ou à température légèrement élevée (ne pas dépasser 50 °C en raison de la présence de piles). Reportez-vous à la figure 8 pour obtenir les résultats d’encapsulation corrects.
- Créez un crochet en fil de titane conformément à la Figure 9.
REMARQUE: Le titane (grade II) a été choisi en raison de sa biocompatibilité et de ses antécédents d’utilisation dans les dispositifs médicaux implantables. L’acier inoxydable peut également être utilisé. Cependant, le type et le traitement thermique doivent être choisis avec soin car certains types d’acier inoxydable sont très fragiles. - Fixez le crochet métallique à l’appareil avec une goutte d’époxy à durcissement rapide (voir Figure 10) et laissez-le durcir à température ambiante ou à température légèrement élevée (50 °C maximum). Le capteur de pH est situé en bas à gauche du dispositif implantable.
- Le capteur s’active 24 h après l’insertion des piles. En attendant, passez à l’étape 3.
REMARQUE: Mettez le protocole en pause maintenant si l’étape 3 est terminée dans les 24 heures suivant l’insertion des piles.
3. Fabrication d’un récepteur rectenna passif
- Placez le PCB (fabriqué sur la base du fichier supplémentaire « pcb2.zip »). pour la rectenna sur une surface plane.
- Souder les composants à l’aide de la méthode de la pâte à souder décrite aux étapes 2.2-2.6 ou utiliser un pistolet à souder conformément à la figure 11A.
REMARQUE : Si l’expérimentateur décide de fabriquer à nouveau le récepteur rectenna (il a déjà été fabriqué et apparié) ou ne souhaite pas procéder à l’appariement du récepteur, utilisez les valeurs des composants précédemment déterminées par l’expérimentateur ou fournies à la Figure 11B et sautez les étapes 3.5 à 3.7. - Soudez le connecteur SMA au pcb.
- Inspectez le PCB au microscope. Si des shorts ou un placement incorrect des composants sont observés, résolvez les problèmes.
- Connectez une entrée d’analyseur de réseau vectoriel au connecteur SMA.
- Enregistrez la carte S11 Smith de la rectenna de 300 à 500 MHz avec une bande passante de résolution de 1 kHz. Observez la réponse et enregistrez l’impédance à 431,7 MHz. Utilisez un calculateur de correspondance d’impédance pour déterminer les valeurs des composants correspondants. L’exemple de graphique de Smith est illustré à la figure 12A.
- Soudez les composants correspondant à l’impédance et inspectez au microscope les courts-circuits et le placement des composants.
- Mesurez à nouveau avec l’analyseur de spectre et confirmez que le rapport d’ondes stationnaires de tension (VSWR) est inférieur à 3 entre 300 et 500 MHz (à l’intérieur du cercle cyan extérieur illustré à la figure 12B). Si ce n’est pas le cas, répétez avec différents composants correspondants ou continuez avec les performances réduites de la rectenna à l’esprit.
- Connectez l’antenne de la bande 433 MHz au connecteur SMA. Connectez un oscilloscope à la sortie rectenna.
- Réglez l’oscilloscope sur un fonctionnement à canal unique, base de temps de roulement, mode CC, base de temps de 500 ms / div et échelle de tension de 5 mV / div.
4. Test de l’appareil
REMARQUE: Les étapes suivantes nécessitent l’utilisation de produits chimiques. Étudiez à l’avance les fiches de données de sécurité des produits chimiques et utilisez un équipement de protection approprié et des pratiques de laboratoire courantes lors de leur manipulation.
- Inspectez la sortie du capteur en observant le signal affiché sur l’oscilloscope. L’exemple de sortie est illustré à la figure 13,14. L’appareil sera actif après 24 h après l’insertion des piles. La période de transmission de la sortie du capteur de pH varie en fonction du fichier qui a été programmé sur le microcontrôleur (voir Résultats représentatifs pour une explication détaillée).
- Préparer une solution d’acide chlorhydrique à 2 % (soyez prudent lorsque vous manipulez de l’acide chlorhydrique). Préparer des solutions tampons de 100 mM de pH 4 (phtalate d’hydrogène de potassium/acide chlorhydrique), de pH 7 (dihydrogénophosphate de potassium/hydroxyde de sodium) et de pH 10 (carbonate de sodium/hydrogénocarbonate de sodium) en utilisant des procédures de laboratoire standard et marquer les béchers.
- Vérifiez le pH des quatre béchers à l’aide d’un pH-mètre étalonné. Ajustez si nécessaire.
- Immergez la capsule dans chaque bécher et enregistrez au moins 3 échantillons. Mesurez la période entre la deuxième et la troisième impulsion et remplissez-la dans la feuille de calcul fournie (fichier supplémentaire 1). Déterminez les coefficients d’étalonnage du capteur de pH à l’aide de la feuille de calcul.
- Après l’étalonnage, mesurez le temps entre la deuxième et la troisième impulsion et saisissez-la dans la feuille de calcul pour déterminer le pH de la solution à laquelle le capteur de pH est exposé.
5. Implantation endoscopique du capteur
- Préparez un modèle porcin endoscopique ex vivo composé de l’estomac et d’un long segment de l’œsophage.
- Saisissez le capteur à l’extérieur à l’aide d’un clip hémostatique, comme illustré à la Figure 15 et à la Figure 16.
- Insérez l’endoscope avec le capteur dans le clip de manière standard dans le modèle.
- Placez le clip avec le capteur près du sphincter œsophagien inférieur.
- Faites pivoter l’endoscope contre la paroi œsophagienne, ouvrez le clip, puis poussez vers la paroi œsophagienne. Fermez l’élément et relâchez-le. Le capteur restera fixé à la paroi œsophagienne à l’endroit souhaité, comme le montrent les figures 17D et 17E.
- Extrayez l’endoscope.
6. Expérience après implantation
REMARQUE: Les étapes suivantes nécessitent l’utilisation de produits chimiques. Étudiez à l’avance les fiches de données de sécurité des produits chimiques et utilisez un équipement de protection approprié et des pratiques de laboratoire courantes lors de leur manipulation.
- Placez le récepteur à moins de 10 cm (maximum) du capteur implanté.
- Injecter 50 mL de solutions avec différentes valeurs de pH dans l’œsophage, comme le montre la figure 18, et observer les changements dans la réponse du capteur. Rétractez l’endoscope après chaque injection et lisez la valeur au plus tôt 30 s après l’injection. Laver l’œsophage avec 100 mL d’eau désionisée entre les solutions injectables avec un pH différent.
- Utilisez la feuille de calcul (fichier supplémentaire 1) pour calculer le pH mesuré par le capteur.
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Representative Results
Un dispositif capable de détecter le pH de manière autonome et de transmettre sans fil la valeur du pH a été construit avec succès, comme le montre la figure 8. L’appareil construit est un modèle miniature; il pèse 1,2 g et a un volume de 0,6 cm3. Les dimensions approximatives sont de 18 mm x 8,5 mm x 4,5 mm. Comme le montrent la figure 15, la figure 16 et la figure 17, il peut être implanté à proximité du sphincter œsophagien inférieur avec un seul clip hémostatique; aucun accessoire spécial n’est nécessaire. Une vue détaillée d’un œsophage disséqué avec le capteur implanté est illustrée à la figure 19.
Le récepteur rectenna passif a un encombrement global de seulement 22 mm2 même s’il est optimisé pour la soudure à la main. Lorsque le récepteur rectenna passif est placé à proximité du dispositif de détection de pH (10 cm) lorsqu’il est à l’état actif (24 h après l’insertion des piles jusqu’à décharge complète des piles), des pics de tension clairs peuvent être observés lorsque l’appareil transmet. C’est ce que montre la figure 13. Les deux premières impulsions courtes (75 ms) sont des impulsions de synchronisation. La distance entre la fin de la deuxième impulsion et le début de la troisième impulsion est proportionnelle à la tension Vgs de l’ISFET soustraite de 800 mV (100 ms = 900 mV, 200 ms = 1000 mV, etc.). Cette tension se traduit linéairement par le pH de l’environnement auquel le capteur est soumis.
Sur la base d’un simple étalonnage en deux points avec des tampons de pH de pH 4 et pH 10 (tableau 1), le capteur peut renvoyer des lectures de valeurs de pH stables et reproductibles (tableau 2). Au total, quatre solutions différentes avec un pH connu ont été utilisées: pH 0,6 (solution de 160 mM d’acide chlorhydrique dans l’eau, imitant l’acide gastrique20) et tampons d’étalonnage avec pH 4, pH 7 et pH 10. Les valeurs moyennes de pH d’erreur du capteur étaient de 0,25 et 0,31 lorsqu’elles ont été testées dans des solutions dans des béchers et un modèle ex vivo , respectivement. Les écarts-types des erreurs étaient de 0,30 et 0,36, respectivement.
Lorsqu’elle est à proximité de l’émetteur (10 cm), la rectenne passive produit un signal d’une amplitude d’au moins des dizaines de millivolts qui peut être facilement détecté par un simple comparateur ou amplifié avec un amplificateur opérationnel de courant de repos ultra-basse consommation. L’effet d’une antenne de téléphone mobile avec un appel GSM actif n’a qu’un effet négatif mineur sur la réception des données du capteur, comme le montre la figure 14. Les pics de transmission du téléphone portable peuvent être filtrés par un simple filtre passif RC / LC (résistance-condensateur / inductance-condensateur) car ils forment une partie haute fréquence du signal (leur fréquence est généralement supérieure à 500 Hz).
Dans l’un des appareils, un court-circuit entre les trois électrodes ISFET a été intentionnellement effectué pour montrer comment le comportement de l’appareil change lorsque l’appareil est mal assemblé. Dans ce cas, aucune réponse tension-pH n’est observée et la tension de grille est égale à la tension de vidange, qui est la tension de la batterie (2-3,2 V). Le convertisseur AD, qui est référencé à une référence interne de 2,048 V, renvoie alors la valeur la plus élevée possible, ce qui se traduit par 2048 mV. Le bruit peut provoquer de légères fluctuations dans la sortie ADC.
Deux variantes de firmware pouvant être programmées sur l’appareil ont été développées et testées. La première (firmware_10s.zip) est destinée à des expériences à court terme où la valeur du pH est transmise toutes les 10 s. Cela fournit plus de points de données pour le coût de la durée de vie réduite de la batterie, qui est limité à environ 24-30 h. L’autre (firmware_1min.zip) est destiné à des expériences à long terme. La valeur du pH est transmise une fois par minute. La durée de vie du capteur avec une fréquence d’échantillonnage plus faible est d’environ 5-6 jours. Il existe également une version du firmware (firmware-test.zip), qui n’inclut pas le délai de 24 heures. Ce fichier peut être utilisé pour tester le bon fonctionnement de l’électronique avant l’encapsulation. Alternativement, le délai peut être modifié en changeant le code et en recompilant le projet. Le délai a été mis en œuvre pour permettre une guérison complète de l’époxy ou une possibilité lorsque l’appareil est fabriqué à un site différent de celui de la salle de chirurgie endoscopique. Avec le délai introduit, la durée de vie utile de l’appareil est maximisée.
Figure 1 : Assemblage du capteur de pH avant le rognage final Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Assemblage du capteur de pH après le rognage final Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Schéma de placement du capteur implantable (voir Tableau des matériaux pour les valeurs des composants). L’épingle 1 est marquée comme un point rouge. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Placement des fils de programmation Veuillez cliquer ici pour l’agrandir.
Figure 5 : Placement du fil d’antenne et des fils de cavalier Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
Figure 6 : Emplacement des supports de batterie Veuillez cliquer ici pour l’agrandir.
Figure 7 : Soudage de l’ensemble capteur de pH à l’électronique Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
Figure 8 : capteur encapsulé fini. (A) vue latérale, (B) vue arrière Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 9 : Crochet en titane Veuillez cliquer ici pour l’agrandir.
Figure 10 : Fixation du crochet métallique au dispositif implantable Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
Figure 11: Diagramme de placement pour la rectenna. (A) avec composants correspondants, (B) sans composants correspondants, prêt à être mis en correspondance avec un analyseur de réseau vectoriel Veuillez cliquer ici pour afficher une version plus grande de cette figure.
Figure 12 : Graphique de Smith. (A) Rectenna inégalé, (B) Rectenna apparié Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 13 : Exemple de réponse de la rectenna aux données entrantes du capteur Veuillez cliquer ici pour afficher une version agrandie de cette figure.
Figure 14 : Exemple de réponse en présence d’un bruit RF (téléphone à proximité avec un appel GSM actif). (A) 20 cm entre le bord du téléphone et le récepteur, (B) 10 cm entre le bord du téléphone et du récepteur, (C) 5 cm entre le bord du téléphone et du récepteur Veuillez cliquer ici pour afficher une version plus grande de cette figure.
Figure 15 : Image de l’endoscope avec clip hémostatique et capteur de pH implantable Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 16 : Capteur de pH implantable saisi avec le clip hémostatique dans un capuchon Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 17: Implantation du capteur. (A) insertion de l’endoscope avec le capteur de pH implantable dans le modèle, (B) lieu d’implantation - 3 cm au-dessus de la jonction gastro-œsophagienne, (C) préparation de la mise en place du clip, (D) le clip a été placé avec succès, (E) vue du capteur de pH ISFET, implanté à proximité du sphincter œsophagien inférieur Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 18 : Injection de la solution tampon de pH par le canal de l’endoscope Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 19 : Œsophage disséqué du modèle ex vivo avec le capteur implanté Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
| Données d’étalonnage | ||
| Valeur du pH (cal. mètre) [-] | Longueur d’impulsion [ms] | Calc. volt. sortie [mV] |
| 3.98 | 400 | 1200 |
| 10.01 | 710 | 1510 |
Tableau 1 : Exemples de données d’étalonnage
| Données mesurées | ||||
| Valeur du pH (cal. mètre) [-] | Calc. volt. sortie [mV] | pH estimé [-] | Erreur [pH abs. ] | Erreur [%] |
| 0.62 | 1010 | 0.28 | -0.34 | -54% |
| 3.98 | 1200 | 3.98 | 0.00 | 0% |
| 10.01 | 1490 | 9.62 | -0.39 | -4% |
| 0.62 | 1020 | 0.48 | -0.14 | -23% |
| 7.01 | 1350 | 6.90 | -0.11 | -2% |
| 3.98 | 1220 | 4.37 | 0.39 | 10% |
| 10.01 | 1480 | 9.43 | -0.58 | -6% |
| 3.98 | 1210 | 4.17 | 0.19 | 5% |
| 7.01 | 1350 | 6.90 | -0.11 | -2% |
| Écart std. du pH [-] | 0.30 | |||
| Erreur moyenne [-] | 0.25 | |||
Tableau 2 : Données mesurées (essai avec béchers)
| Données mesurées | ||||
| Valeur du pH (cal. mètre) [-] | Calc. volt. sortie [mV] | pH estimé [-] | Erreur [pH abs. ] | Erreur [%] |
| 0.62 | 1010 | 0.28 | -0.34 | -54% |
| 3.98 | 1220 | 4.37 | 0.39 | 10% |
| 7.01 | 1340 | 6.70 | -0.31 | -4% |
| 10.01 | 1520 | 10.20 | 0.19 | 2% |
| Écart std. du pH [-] | 0.36 | |||
| Erreur moyenne [-] | 0.31 | |||
Tableau 3 : Données mesurées (essai dans un modèle ex vivo)
Fichier supplémentaire 1 : feuille de calcul.xlsx. Feuille de calcul pour l’étalonnage et le traitement des données du capteur Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 2: pcb1.zip. Données de fabrication Gerber pour le dispositif implantable Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 3: pcb2.zip. Données de fabrication Gerber pour le récepteur Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 4 : firmware_10s.zip. Firmware pour le microcontrôleur avec une période de transmission de 10 s Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Dossier supplémentaire 5 : firmware_1min.zip. Firmware pour le microcontrôleur avec une période de transmission de 1 min Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 6: firmware-test.zip. Firmware pour le microcontrôleur sans pause de 24 heures avant l’activation Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 7: Schéma de l’électronique Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
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Discussion
Cette méthode convient aux chercheurs qui travaillent sur le développement de nouveaux dispositifs médicaux implantables actifs. Il nécessite un niveau de compétence dans la fabrication de prototypes électroniques avec des composants à montage en surface. Les étapes critiques du protocole sont liées à la fabrication de l’électronique, en particulier le remplissage des PCB, qui est sujet à l’erreur de l’opérateur dans le placement et la soudure de petits composants. Ensuite, une encapsulation correcte est cruciale pour prolonger la durée de vie de l’appareil lorsqu’il est exposé à l’humidité et aux liquides. La méthode d’implantation a été conçue dans un souci de simplicité. Le risque de perforation de l’œsophage ou d’autres événements indésirables pendant l’implantation est minime. Les clips hémostatiques sont largement utilisés dans la pratique clinique; ainsi, aucune formation particulière n’est nécessaire pour effectuer l’implantation.
L’appareil peut être facilement modifié pour accompagner d’autres capteurs avec une sortie de tension, c’est-à-dire des capteurs résistifs et d’autres capteurs ISFET. Cela donne une grande flexibilité pour utiliser l’ensemble du concept dans d’autres domaines de la recherche et de la pratique clinique; elle ne se limite pas à la recherche de nouvelles méthodes de traitement du RGO dans le cas d’un capteur ISFET de pH.
L’appareil construit est miniature; il pèse 1,2 g et occupe 60 % moins de volume (0,6 cm3) que le capteur de pH implantable commercialisé le plus proche. Une miniaturisation supplémentaire pourrait être réalisée par l’intégration de l’ISFET sur le PCB avec des fils collés directement au PCB. Ceci, cependant, augmenterait considérablement la barrière d’entrée en termes d’équipement requis (cela nécessiterait au moins un liant manuel). Ainsi, une alternative plus économiquement viable avec un capteur ISFET pré-emballé par le fabricant a été présentée.
En ce qui concerne la source d’alimentation, les cellules oxyde d’argent / alcalines / carbone-zinc de 1,5 V offrent de meilleures performances et simplifient la conception du circuit. L’utilisation de batteries au lithium primaires ou de batteries Li-Ion dans ce facteur de forme d’appareil pourrait entraîner des problèmes potentiels. Les petites batteries au lithium primaires ont une résistance de sortie élevée, ce qui provoquerait des chutes de tension importantes, entraînant potentiellement le brunissement du microcontrôleur et de l’émetteur RF. Les batteries lithium-ion, en revanche, sont incompatibles avec les microcontrôleurs 3,3 V (leur tension de fonctionnement est d’environ 3,0-4,2 V), ce qui ajoute de la complexité aux circuits (exigence d’un régulateur ou d’un convertisseur abaisseur CC/CC). Pour ces raisons, deux piles bouton primaires de 1,5 V sont le meilleur type de batterie facilement disponible en fonction de la disponibilité, de la tension de fonctionnement et de la résistance de sortie suffisamment faible.
Le capteur présente une bonne précision pour la surveillance du pH œsophagien; l’erreur moyenne du pH dans un modèle ex vivo était de 0,31 avec un écart-type de 0,36. Malgré l’étape de lavage avec de l’eau désionisée entre chaque ajout de tampon, un écart plus important dans le modèle ex vivo pourrait avoir été causé par un mélange mineur des différentes solutions tampons dans l’œsophage, ce qui pourrait avoir modifié le pH des solutions. La sensibilité du capteur de pH ISFET utilisé suit presque la pente de Nernstian (-58 mV/pH pour 25 °C) à -51,7 mV/pH. La sensibilité est plus élevée que celle rapportée dans les capteurs de pH à base d’antimoine pour la surveillance du RGO (-45 mV/pH)21.
Le délai de 24 h entre l’insertion des piles et le début de la routine de transmission sans fil a été introduit pour tenir compte du durcissement époxy par encapsulation et des cas où le laboratoire de fabrication de l’électronique est présent à un endroit différent de celui de la salle de chirurgie endoscopique. Ce délai peut être modifié en modifiant le code source et en recompilant le firmware.
Selon la nature de l’expérience, qui sera réalisée par les chercheurs, un époxy approprié (coût par rapport à la performance) peut être choisi. Les expériences initiales ont été réalisées avec de l’époxy de qualité automobile, ce qui convenait aux expériences initiales, mais pas aux expériences in vivo du point de vue de la biocompatibilité. Pour les expériences de survie, un époxy de qualité médicale conforme à la norme ISO10993 pour un contact à long terme avec les muqueuses doit être choisi. De plus, les revêtements qui améliorent la biocompatibilité (p. ex. PTFE ou parylène) peuvent réduire davantage le taux de rejet de l’implant et/ou l’inflammation/irritation du site d’implantation.
Le récepteur rectenna entièrement passif peut être amélioré en biaisant les diodes du détecteur pour améliorer la sensibilité22,23. Dans le cas où une immunité améliorée contre les interférences électromagnétiques ou le bruit RF est nécessaire, le détecteur de diodes peut être modifié en ajoutant un filtre SAW à bande hautement sélective entre l’entrée RF et le détecteur de diode24. Si une communication à plus longue portée est requise, un récepteur ASK actif (ou un récepteur défini par logiciel - SDR) peut être utilisé. Dans les deux cas, la fréquence centrale du récepteur doit être réglée à 431,73 MHz (fréquence du cristal multipliée par 32 par le PLL dans le circuit intégré de l’émetteur RF) et la largeur de bande de résolution d’environ 150-250 kHz. La fréquence de sortie RF dépend à la fois de la tension et de la température, et des dérives allant jusqu’à 50 kHz de la fréquence centrale ont été observées en fonctionnement normal. La puissance de sortie dans la bande peut ensuite être surveillée et utilisée pour décoder la valeur du pH selon le protocole. L’utilisation d’un récepteur actif est recommandée pour les tests initiaux. S’il est utilisé à l’intérieur d’un dispositif implantable, il s’accompagne d’une augmentation de la complexité et d’une pénalité énergétique majeure. Il ne peut pas fournir l’avantage de « puissance zéro » que procure le détecteur Schottky.
Aujourd’hui, pratiquement tous les dispositifs médicaux implantables actifs ne sont pas conçus dans un souci d’interopérabilité. Leur configuration est effectuée manuellement par un chirurgien ou un praticien25 et ne coopère pas. Le dispositif implantable présenté dans cette méthode, associé à un récepteur rectenna passif, montre un moyen de réaliser un transfert de données transparent d’un capteur jetable à un autre dispositif implantable. Bien qu’il existe des modules RF disponibles dans le commerce pour les dispositifs implantables basés sur le concept hétérodyne, le mode récepteur est très exigeant en puissance26. Avec la solution présentée, aucun récepteur actif dans le neurostimulateur n’est requis; le circuit peut être construit pour être complètement passif. Les principaux avantages de la prise en compte des données patient en temps réel sont d’améliorer l’efficacité de la thérapie et de réduire considérablement la consommation d’énergie. Par exemple, dans le cas de la thérapie RGO, un capteur de pH présenté dans le manuscrit peut être implanté au-dessus du sphincter œsophagien inférieur après l’implantation du stimulateur pour adapter automatiquement le modèle de neurostimulation afin de maximiser l’effet de la thérapie tout en minimisant la consommation d’énergie. Comme l’implantation du capteur sur la paroi interne de l’œsophage est sujette à la luxation après plusieurs jours, il est plus logique de concevoir le capteur comme un capteur alimenté par batterie. Grâce à la densité d’énergie volumétrique plus élevée des batteries primaires, l’utilisation d’une source d’alimentation primaire est supérieure à un capteur contenant un circuit de réception d’énergie sans fil, une bobine de charge et un stockage d’énergie basé sur un condensateur. L’efficacité globale de la charge sans fil dépend également fortement de l’orientation spatiale des bobines, ce qui introduirait une autre difficulté à la conception. La recharge sans fil offre des avantages aux microneurostimulateurs implantés en permanence, c’est-à-dire à la sous-muqueuse14. Le capteur de pH alimenté par batterie offre la possibilité d’optimiser la consommation d’énergie d’un tel microneurostimulateur. Au lieu d’une neurostimulation permanente /régulière du sphincter, le capteur de pH peut indiquer quand la stimulation est nécessaire (c.-à-d. principalement la nuit et / ou à quelles heures de la journée) et quelle puissance de sortie est la plus faible possible pour obtenir une pression du sphincter œsophagien suffisamment basse. Ces systèmes implantables en boucle fermée ou quasi-fermée peuvent devenir une alternative prometteuse aux systèmes traditionnels actuels, offrant des dispositifs implantables plus petits avec une implantation moins invasive et améliorant l’efficacité du traitement.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à déclarer.
Acknowledgments
Les auteurs remercient l’Université Charles (projet GA UK No 176119) d’avoir soutenu cette étude. Ces travaux ont été soutenus par le programme de recherche progres de l’Université Charles PROGRES Q 28 (Oncologie).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire - 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html - alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board - receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board - sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver - 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver - RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver - SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor - C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor - C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor - C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor - C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor - C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor - C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor - C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor - C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor - IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor - IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor - R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used - the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
References
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