Aufbau eines funkfähigen endoskopisch implantierbaren Sensors zur pH-Überwachung mit Zero-Bias Schottky Dioden-basiertem Empfänger

Summary

Das Manuskript präsentiert einen implantierbaren Miniatur-pH-Sensor mit ASK-moduliertem Funkausgang zusammen mit einer vollständig passiven Empfängerschaltung, die auf Null-Bias-Schottky-Dioden basiert. Diese Lösung kann als Grundlage für die Entwicklung von in vivo kalibrierten Elektrostimulationstherapiegeräten und für die ambulante pH-Überwachung verwendet werden.

Abstract

Die ambulante pH-Überwachung des pathologischen Refluxes ist eine Gelegenheit, den Zusammenhang zwischen Symptomen und exposition der Speiseröhre gegenüber saurem oder nicht saurem Refluxat zu beobachten. Dieser Artikel beschreibt eine Methode zur Entwicklung, Herstellung und Implantation eines drahtlosen Miniatur-pH-Sensors. Der Sensor ist so konzipiert, dass er endoskopisch mit einem einzigen hämostatischen Clip implantiert werden kann. Ein vollständig passiver Rectenna-basierter Empfänger, der auf einer Null-Bias-Schottky-Diode basiert, wird ebenfalls konstruiert und getestet. Um das Gerät zu konstruieren, wurden eine zweischichtige Leiterplatte und handelsübliche Komponenten verwendet. Ein Miniatur-Mikrocontroller mit integrierter analoger Peripherie wird als analoges Frontend für den ionenempfindlichen Feldeffekttransistor (ISFET) Sensor und zur Erzeugung eines digitalen Signals verwendet, das mit einem Amplitudenverschiebungs-Keying-Transmitterchip übertragen wird. Das Gerät wird von zwei primären Alkalizellen angetrieben. Das implantierbare Gerät hat ein Gesamtvolumen von 0,6 ^cm3 und ein Gewicht von 1,2 Gramm und seine Leistung wurde in einem Ex-vivo-Modell (Schweinespeiseröhre und Magen) nachgewiesen. Als nächstes wurde ein passiver Rektenna-basierter Empfänger mit geringem Platzbedarf konstruiert, der einfach entweder in einen externen Empfänger oder den implantierbaren Neurostimulator integriert werden kann, und es wurde nachgewiesen, dass er das HF-Signal vom Implantat empfängt, wenn es sich in der Nähe (20 cm) befindet. Die geringe Größe des Sensors ermöglicht eine kontinuierliche pH-Überwachung mit minimaler Obstruktion der Speiseröhre. Der Sensor könnte in der klinischen Routinepraxis für die 24/96 h Ösophagus-pH-Überwachung eingesetzt werden, ohne dass ein Nasenkatheter eingeführt werden muss. Die "Zero-Power" -Natur des Empfängers ermöglicht auch die Verwendung des Sensors für die automatische In-vivo-Kalibrierung von Miniatur-Neurostimulationsgeräten für den unteren Ösophagussphinkter. Eine aktive sensorbasierte Steuerung ermöglicht die Entwicklung fortschrittlicher Algorithmen, um die verbrauchte Energie zu minimieren, um ein wünschenswertes klinisches Ergebnis zu erzielen. Eines der Beispiele für einen solchen Algorithmus wäre ein Closed-Loop-System zur On-Demand-Neurostimulationstherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD).

Introduction

Der Montreal Consensus definiert die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) als "eine Erkrankung, die sich entwickelt, wenn der Reflux des Mageninhalts unangenehme Symptome und / oder Komplikationen verursacht". Es kann mit anderen spezifischen Komplikationen wie Ösophagus-Strikturen, Barrett-Ösophagus oder Ösophagus-Adenokarzinom assoziiert sein. GERD betrifft etwa 20 % der erwachsenen Bevölkerung, hauptsächlich in Ländern mit hohem wirtschaftlichen ^Status1.

Die ambulante pH-Überwachung des pathologischen Refluxes (Säureexpositionszeit von mehr als 6 %) ermöglicht es uns, den Zusammenhang zwischen Symptomen und saurem oder nicht saurem gastroösophagealem Reflux zu ^{unterscheiden2,3}. Bei Patienten, die nicht auf eine PPI-Therapie (Protonenpumpenhemmer) ansprechen, kann die pH-Überwachung beantworten, ob es sich um einen pathologischen gastroösophagealen Reflux handelt und warum der Patient nicht auf die Standard-PPI-Therapie anspricht. Derzeit werden verschiedene Optionen zur pH- und Impedanzüberwachung angeboten. Eine der neueren Möglichkeiten ist die drahtlose Überwachung mit implantierbaren ^Geräten4,5.

GERD ist mit einer Störung des unteren Ösophagussphinkters (LES) assoziiert, bei der die während der Ösophagusmanometrie gezeigten Kontraktionen nicht pathologisch sind, sondern bei langfristiger GERD eine verminderte Amplitude aufweisen. LES besteht aus glatter Muskulatur und erhält tonische Kontraktionen aufgrund myogener und neurogener Faktoren aufrecht. Es entspannt sich aufgrund einer vagalvermittelten Hemmung mit Stickstoffmonoxid als ^{Neurotransmitter6}.

Es wurde nachgewiesen, dass die elektrische Stimulation mit zwei Elektrodenpaaren die Kontraktionszeit des LES in einem Canine Reflux ^Model7 erhöht. Die Entspannung des LES einschließlich des Restdrucks beim Schlucken wurde sowohl durch die nieder- als auch durch die hochfrequente Stimulation nicht beeinflusst. Hochfrequenzstimulation ist eine offensichtliche Wahl, da sie weniger Strom benötigt und die Akkulaufzeit verlängert.

Obwohl die Elektrostimulationsbehandlung (ET) des unteren Ösophagussphinkters ein relativ neues Konzept bei der Behandlung von Patienten mit GERD ist, erwies sich diese Therapie als sicher und wirksam. Es hat sich gezeigt, dass diese Form der Behandlung eine signifikante und dauerhafte Linderung der Symptome von GERD bietet, während die Notwendigkeit einer PPI-Behandlung entfällt und die Exposition gegenüber Speiseröhrensäure reduziert wird8,9,10.

Der aktuelle pH-Sensor auf dem neuesten Stand der Technik für die Diagnose von GERD ist das ^{Bravo-Gerät11,12}. Bei einem geschätzten Volumen von 1,7 ^cm3 kann es mit oder ohne visuelle endoskopische Rückkopplung direkt in die Speiseröhre implantiert werden und bietet eine Überwachung des pH-Wertes in der Speiseröhre über 24 h+.

In Anbetracht der Tatsache, dass die Elektrostimulationstherapie eine der vielversprechendsten Alternativen zur Behandlung von GERD ist, die nicht auf die Standardtherapie ^{anspricht8,13}, ist es sinnvoll, die Daten vom pH-Sensor dem Neurostimulator zur Verfügung zu stellen. Die jüngste Forschung zeigt einen klaren Weg für die zukünftige Entwicklung in diesem Bereich, die zu starren implantierbaren All-in-One-Geräten führen wird, die sich am Ort der Neurostimulation befinden ^werden14,15. Zu diesem Zweck ist der ISFET (ionenempfindlicher Feldeffekttransistor) aufgrund seiner Miniaturnatur, der Möglichkeit der On-Chip-Integration einer Referenzelektrode (in diesem Fall Gold) und einer ausreichend hohen Empfindlichkeit einer der besten Sensortypen. Auf Silizium ähnelt der ISFET der Struktur eines Standard-MOSFETs (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). Das Gate, das normalerweise mit einer elektrischen Klemme verbunden ist, wird jedoch durch eine Schicht aus aktivem Material ersetzt, die in direktem Kontakt mit der Umgebung steht. Bei pH-sensitiven ISFETs wird diese Schicht durch Siliziumnitrid (_Si3N4)¹⁶ gebildet.

Der Hauptnachteil endoskopisch implantierbarer Geräte ist die inhärente Begrenzung der Batteriegröße, die zu einer verkürzten Lebensdauer dieser Geräte führen oder die Hersteller motivieren kann, fortschrittliche Algorithmen zu entwickeln, die den erforderlichen Effekt bei geringeren Energiekosten liefern. Eines der Beispiele für einen solchen Algorithmus wäre ein closed-loop-System zur On-Demand-Neurostimulationstherapie von GERD. Ähnlich wie kontinuierliche Glukosemessgeräte (CGM) + ^{Insulinpumpensysteme17} würde ein solches System einen pH-Sensor der Speiseröhre oder einen anderen Sensor verwenden, um den aktuellen Druck des unteren Ösophagussphinkters zusammen mit einer Neurostimulationseinheit zu erfassen.

Das Ansprechen auf die Neurostimulationstherapie und die Anforderungen an Neurostimulationsmuster können individuell ^sein13. Daher ist es wichtig, unabhängige Sensoren zu entwickeln, die entweder zur Diagnose und Charakterisierung der Dysfunktion eingesetzt werden können oder aktiv an der Kalibrierung des Neurostimulationssystems entsprechend den individuellen Anforderungen der Patienten beteiligt ^sind18. Diese Sensoren sollten so klein wie möglich sein, um die normale Funktionalität des Organs nicht zu beeinträchtigen.

Dieses Manuskript beschreibt eine Methode des Designs und der Herstellung eines ISFET-basierten pH-Sensors mit Amplituden-Shift-Keying-Sender (ASK) und einem passiven Rectenna-basierten Empfänger mit geringem Platzbedarf. Basierend auf der einfachen Architektur der Lösung können die pH-Daten von einem externen Empfänger oder sogar dem implantierbaren Neurostimulator ohne nennenswerte Volumen- oder Leistungseinbußen empfangen werden. Die ASK-Modulation wird aufgrund der Art des passiven Empfängers gewählt, der nur in der Lage ist, die empfangene HF-Signalleistung (oft als "empfangene Signalstärke" bezeichnet) zu erfassen. Das schematische Diagramm, das als Ergänzungsmaterial eingebettet ist, zeigt den Aufbau des Gerätes. Es wird direkt von zwei AG1 Alkaline-Batterien gespeist, die eine Spannung zwischen 2,0-3,0 V (basierend auf dem Ladezustand) liefern. Die Batterien versorgen den internen Mikrocontroller mit Strom, der seinen ADC (Analog-Digital-Wandler), DAC (Digital-Analog-Wandler), den internen Operationsverstärker und die FVR-Peripherie (Festspannungsreferenz) nutzt, um den ISFET-pH-Sensor zu verbiegen. Die resultierende "Gate"-Spannung (die Gold-Referenzelektrode) ist proportional zum pH-Wert der Umgebung. Ein stabiler _Ids-Strom wird durch einen Low-Side-R2-Messwiderstand bereitgestellt. Die Quelle des ISFET-Sensors ist mit dem nicht invertierenden Eingang des Operationsverstärkers verbunden, während der invertierende Eingang mit der Ausgangsspannung des DAC-Moduls verbunden ist, die auf 960 mV eingestellt ist. Der Ausgang des Operationsverstärkers wird mit dem Drain-Pin des ISFETs verbunden. Dieser Operationsverstärker regelt die Drain-Spannung so, dass die Spannungsdifferenz am R2-Widerstand immer 960 mV beträgt; somit fließt ein konstanter Vorspannungsstrom von 29 μA durch den ISFET (im Normalbetrieb). Die Gate-Spannung wird dann mit einem ADC gemessen. Der Mikrocontroller schaltet dann den HF-Transmitter über einen der GPIO-Pins (General Purpose Input/Output) ein und überträgt die Sequenz. Die HF-Senderschaltung umfasst einen Quarz und ein passendes Netzwerk, das den Ausgang auf 50 Ω Impedanz anpasst.

Für die hier gezeigten Experimente verwendeten wir einen Schweinemagen mit einem langen Abschnitt der Speiseröhre, der in einem standardisierten Kunststoffmodell montiert war. Dies ist ein häufig verwendetes Modell für das Üben endoskopischer Techniken wie ESD (endoskopische submuköse Dissektion), POEM (orale endoskopische Myotomie), endoskopische Schleimhautresektion (EMR), Hämostase usw. In Bezug auf die engstmöglichen anatomischen Parameter, die sich menschlichen Organen nähern, haben wir den Magen und die Speiseröhre von Schweinen mit einem Gewicht von 40-50 kg verwendet.

Protocol

An dieser Studie waren keine lebenden Tiere beteiligt. Das Experiment wurde an einem Ex-vivo-Modell durchgeführt, das aus einer Schweinespeiseröhre und einem Magen bestand. Der Magen und die Speiseröhre wurden von einer lokalen Metzgerei als Standardprodukt gekauft. Dieses Verfahren entspricht den tschechischen Gesetzen und wir bevorzugen es wegen des "3R" -Prinzips (Ersatz, Reduzierung und Verfeinerung).

1. Herstellung der pH-Sensorbaugruppe

HINWEIS: Beachten Sie die Vorsichtsmaßnahmen für den Umgang mit elektrostatischen Entladungskomponenten (ESD) während der gesamten Herstellung der pH-Sensorbaugruppe. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie mit dem Lötkolben arbeiten.

1. Platzieren Sie den ISFET-pH-Sensor auf einer Leiterplatte (PCB) auf einer ebenen Oberfläche. Suchen Sie die lötbaren Kontakte.
2. Trimmen Sie die lötbaren Kontakte, so dass ihre Länge nicht länger als 3 mm ist.
3. Löten Sie einen 15 mm langen Abschnitt eines mit fluoriertem Ethylenpropylen (FEP) beschichteten Kabels an die lötbaren Elektroden des pH-Sensors. Reinigen Sie die blanke Matrizenbaugruppe nicht mechanisch oder chemisch. Versuchen Sie, eine Kontamination der Matrize und der Leiterplatte mit Flussmittel während des Lötens zu vermeiden.
4. Untersuchen Sie die pH-Sensorkabelbaugruppe unter dem Mikroskop auf offene Stromkreise und Kurzschlüsse. Überprüfen Sie dann die Shorts mit einem Open-Short-Tester. Eine korrekt vorbereitete Baugruppe in dieser Phase ist in Abbildung 1 dargestellt.
5. Reinigen Sie die pH-Sensorbaugruppe in einem Ultraschallreiniger für 5 min bei 70 °C in einer 5%igen Lösung des Flussmittelentferners in Wasser. Der optimale Bereich der Ultraschallleistung beträgt 50-100 W/l. Überschreiten Sie nicht 100 W/l.
6. Spülen Sie die pH-Sensorbaugruppe in isopropylalkohol technischer Qualität für mindestens 3 min ab und lassen Sie sie 15 min im Ofen bei 80 °C trocknen.
7. Platzieren Sie alle pH-Sensoren auf einer ebenen Oberfläche (falls mehrere gleichzeitig vorbereitet werden), bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren.
8. Mischen Sie eine geeignete Menge zweiteiliges Epoxidharz für die Verkapselung der gelöteten Elektroden. Verwenden Sie mindestens 2 ml, um ein gründliches Mischen zu ermöglichen. Verwenden Sie schwarzes undurchsichtiges Epoxidharz, um eine spätere Inspektion zu ermöglichen - Teile des Sensors, die der Umgebung ausgesetzt sind, werden leichter gesehen, da sie kein undurchsichtiges Epoxidharz enthalten
9. Geben Sie das gemischte Epoxidharz mit einer 0,5 mm flachen Nadel auf eine 1 ml Spritze.
10. Beschichten Sie den Lötbereich von pH-Sensoren mit Epoxidharz. Stellen Sie sicher, dass Sie den gesamten Bereich der PCB-Elektroden und des freiliegenden Drahtes beschichten.
11. Lassen Sie das Epoxidharz entweder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (max. 80 °C) aushärten, für diese Studie wurden 50 °C mit dem in der Materialtabelle aufgeführten Epoxidharz verwendet.
12. Untersuchen Sie den beschichteten Bereich unter dem Mikroskop. Wenn unbeschichtete Metallteile (entweder PCB-Elektrode oder Draht) freigelegt sind, wiederholen Sie die Schritte 1.8-1.11, bis keine sichtbaren Anzeichen von unbeschichtetem Metall mehr vorhanden sind.
13. Trimmen Sie die Drähte auf die in Abbildung 2 dargestellte Länge und den Winkel. Beschichten Sie die Enden mit Lot, um ein Ausfransen zu vermeiden.

2. Herstellung der elektronischen Baugruppe

HINWEIS: Beachten Sie die Vorsichtsmaßnahmen für den Umgang mit ESD-empfindlichen Komponenten während der gesamten Herstellung der Elektronik. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie mit dem Lötkolben und der Heißluftpistole arbeiten.

1. Platzieren Sie die Leiterplatte (hergestellt auf der Grundlage der ergänzenden Dateien "pcb1.zip" und des Schaltplandiagramms "schematic.png") auf einer ebenen Oberfläche, Komponenten mit der Seite nach oben.
2. Tragen Sie Lotpaste auf alle freiliegenden vergoldeten Pads auf.
3. Platzieren Sie alle passiven und aktiven Komponenten mit einer Pinzette gemäß Abbildung 3 und der Materialtabelle.
4. Erhitzen Sie die Leiterplatte mit der Heißluftpistole, um die Komponenten zu löten. Erhitzen Sie die Leiterplatte allmählich auf 150 °C für 2 min, um Restwasser aus den Verpackungen zu entfernen und das Flussmittel in der Lotpaste zu aktivieren. Erhitzen Sie dann die Leiterplatte auf 260 °C, um die Komponenten zu löten. Lassen Sie die Leiterplatte auf Raumtemperatur abkühlen und bewegen Sie sie während des gesamten Lötvorgangs nicht.
5. Untersuchen Sie nach dem Löten und Abkühlen auf Raumtemperatur die Leiterplatte unter dem Mikroskop, um die korrekte Platzierung aller Komponenten und Kurzschlüsse zu überprüfen. Wenn keine Shorts oder eine falsche Bauteilplatzierung beobachtet werden, überspringen Sie Schritt 2.6.
6. Reparieren Sie Shorts oder falsche Komponentenplatzierung mit einer Lötpistole oder Heißluftpistole. Fahren Sie mit Schritt 2.5 fort.
7. Löten Sie 5 Drähte an die Komponenten (Strom- und Programmierleitungen), wie in Abbildung 4 dargestellt.
8. Um die Leiterplatte mit dem Programmiergerät zu verbinden, schließen Sie die in Schritt 2.7 gelöteten Drähte an. zum Anschluss des Programmierers.
9. Programm-Firmware (siehe Repräsentative Ergebnisse für eine detaillierte Erklärung, welche Datei zu verwenden ist) auf den Mikrocontroller. Verwenden Sie die zuvor beschriebene Vorgehensweise, um die Programmiersoftware ^{einzurichten19}. Stellen Sie den Programmierer so ein, dass er das Gerät mit einer Spannung von ca. 2,5 V mit Strom versorgt.
10. Platzieren Sie die Leiterplatte auf einer ebenen Oberfläche, Bauteilseite nach oben. Löten Sie den AWG38-Kupferantennendraht (Länge 3 cm) wie in Abbildung 5 dargestellt, und wickeln Sie ihn um den Rand der Leiterplatte. Befestigen Sie den Antennendraht mit einem Cyanacrylatkleber am Rand der Leiterplatte. Löten Sie die beiden anderen Drahtbrücken mit SWG38-Kupferdraht, wie in Abbildung 5 dargestellt. Vermeiden Sie elektrischen Kontakt mit anderen Komponenten.
11. Legen Sie die Leiterplatte auf eine flache Oberfläche, Bauteilseite nach unten.
12. Löten Sie zwei Batteriehalter an den gegenüberliegenden Teil der Leiterplatte, wie in Abbildung 6 dargestellt.
13. Löten Sie die pH-Sensorbaugruppe an die Anschlüsse auf der Leiterplatte, wie in Abbildung 7 dargestellt.
14. Legen Sie zwei AG1-Batterien in die Batteriehalter ein.
    HINWEIS: Fahren Sie mit diesem Schritt und den nächsten Schritten in diesem Abschnitt nicht früher als 24 Stunden vor dem Testen und der endoskopischen Implantation des Sensors fort.
15. Bereiten Sie eine geeignete Menge Epoxidharz vor, wie in Schritt 1.8 beschrieben. zur Verkapselung des Gerätes.
16. Verkapseln Sie das Gerät mit dem Epoxidharz unter Verwendung des in Schritt 1.9 beschriebenen Verfahrens (Spritze mit Nadel). Lassen Sie das Epoxidharz bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur aushärten (nicht mehr als 50 ° C wegen der Anwesenheit von Batterien). In Abbildung 8 finden Sie die korrekten Verkapselungsergebnisse.
17. Erstellen Sie einen Titandrahthaken gemäß Abbildung 9.
    HINWEIS: Titan (Grade II) wurde aufgrund seiner Biokompatibilität und seiner Erfolgsbilanz bei der Verwendung in implantierbaren Medizinprodukten ausgewählt. Es kann auch Edelstahl verwendet werden. Die Art und Wärmebehandlung muss jedoch sorgfältig gewählt werden, da einige Edelstahlsorten sehr spröde sind.
18. Befestigen Sie den Drahthaken mit einem Tropfen schnell aushärtendem Epoxidharz am Gerät (siehe Abbildung 10) und lassen Sie es bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur (maximal 50 °C) aushärten. Der pH-Sensor befindet sich auf der linken unteren Seite des implantierbaren Geräts.
19. Der Sensor wird 24 h nach dem Einsetzen der Batterien aktiviert. Fahren Sie in der Zwischenzeit mit Schritt 3 fort.
    HINWEIS: Pausieren Sie das Protokoll jetzt, wenn der Abschluss von Schritt 3 innerhalb von 24 Stunden nach dem Einsetzen der Batterien möglich ist.

3. Herstellung eines passiven Rektenna-Empfängers

1. Platzieren Sie die Leiterplatte (hergestellt anhand der Zusatzdatei "pcb2.zip"). für die Rectenna auf einer ebenen Fläche.
2. Löten Sie die Bauteile mit dem in den Schritten 2.2-2.6 beschriebenen Lötpastenverfahren oder verwenden Sie eine Lötpistole gemäß Abbildung 11A.
   HINWEIS: Wenn der Experimentator beschließt, den Rektenna-Empfänger erneut herzustellen (er wurde zuvor hergestellt und abgeglichen) oder nicht mit dem Empfängerabgleich fortfahren möchte, verwenden Sie die Werte der Komponenten, die zuvor vom Experimentator bestimmt oder in Abbildung 11B angegeben wurden, und überspringen Sie die Schritte 3.5-3.7.
3. Löten Sie den SMA-Stecker auf die Leiterplatte.
4. Untersuchen Sie die Leiterplatte unter einem Mikroskop. Wenn Shorts oder eine falsche Platzierung der Komponenten beobachtet werden, beheben Sie die Probleme.
5. Schließen Sie einen Vektor-Netzwerkanalysatoreingang an den SMA-Anschluss an.
6. Nehmen Sie das S11 Smith-Diagramm der Rektenna von 300-500 MHz mit 1 kHz Auflösungsbandbreite auf. Beobachten Sie die Reaktion und zeichnen Sie die Impedanz bei 431,7 MHz auf. Verwenden Sie eine Impedanzanpassungsrechner-Software, um die Werte der übereinstimmenden Komponenten zu bestimmen. Das Smith-Beispieldiagramm ist in Abbildung 12A dargestellt.
7. Löten Sie die impedanzgerechten Komponenten und prüfen Sie unter dem Mikroskop auf Kurzschlüsse und Bauteilplatzierung.
8. Messen Sie erneut mit dem Spektrumanalysator und bestätigen Sie, dass das Spannungs-Stehwellenverhältnis (VSWR) unter 3 zwischen 300-500 MHz liegt (innerhalb des äußeren Cyankreises in Abbildung 12B). Wenn nicht, wiederholen Sie dies entweder mit verschiedenen passenden Komponenten oder fahren Sie mit der reduzierten Leistung der Rectenna fort.
9. Schließen Sie die 433-MHz-Bandantenne an den SMA-Anschluss an. Schließen Sie ein Oszilloskop an den Rektenna-Ausgang an.
10. Stellen Sie das Oszilloskop auf Einkanalbetrieb, Rollzeitbasis, DC-Modus, 500 ms/div-Zeitbasis und 5 mV/div Spannungsskala ein.

4. Prüfung des Gerätes

HINWEIS: Die folgenden Schritte erfordern die Verwendung von Chemikalien. Studieren Sie vorher die Sicherheitsdatenblätter der Chemikalien und verwenden Sie bei der Manipulation geeignete Schutzausrüstung und gängige Laborpraktiken.

1. Überprüfen Sie den Ausgang des Sensors, indem Sie das auf dem Oszilloskop angezeigte Signal beobachten. Die Beispielausgabe ist in Abbildung 13,14 dargestellt. Das Gerät wird nach 24 Stunden nach dem Einsetzen der Batterien aktiv sein. Der Zeitraum der Übertragung des Ausgangs des pH-Sensors variiert je nach der Datei, die auf den Mikrocontroller programmiert wurde (siehe Repräsentative Ergebnisse für eine detaillierte Erklärung).
2. Bereiten Sie 2% ige Salzsäurelösung vor (seien Sie vorsichtig beim Umgang mit Salzsäure). 100 mM Pufferlösungen von pH 4 (Kaliumhydrogenphthalat/Salzsäure), pH 7 (Kaliumdihydrogenphosphat/Natriumhydroxid) und pH 10 (Natriumcarbonat/Natriumhydrogencarbonat) unter Verwendung von Standardlaborverfahren herzustellen und die Bechergläser zu markieren.
3. Überprüfen Sie den pH-Wert aller vier Bechergläser mit einem kalibrierten pH-Messgerät. Bei Bedarf anpassen.
4. Tauchen Sie die Kapsel in jedes Becherglas und nehmen Sie mindestens 3 Proben auf. Messen Sie den Zeitraum zwischen dem zweiten und dritten Impuls und füllen Sie ihn in die bereitgestellte Tabelle ein (Ergänzende Datei 1). Bestimmen Sie die Kalibrierkoeffizienten für den pH-Sensor mithilfe der Tabelle.
5. Messen Sie nach der Kalibrierung die Zeit zwischen dem zweiten und dem dritten Impuls und geben Sie sie in die Tabelle ein, um den pH-Wert der Lösung zu bestimmen, der der pH-Sensor ausgesetzt ist.

5. Endoskopische Implantation des Sensors

1. Bereiten Sie ein endoskopisches Ex-vivo-Schweinemodell vor, das aus dem Magen und einem langen Segment der Speiseröhre besteht.
2. Greifen Sie den Sensor extern mit einem hämostatischen Clip an, wie in Abbildung 15 und Abbildung 16 dargestellt.
3. Setzen Sie das Endoskop mit dem Sensor im Clip standardmäßig in das Modell ein.
4. Positionieren Sie den Clip mit dem Sensor in der Nähe des unteren Ösophagussphinkters.
5. Drehen Sie das Endoskop gegen die Speiseröhrenwand, öffnen Sie den Clip und drücken Sie dann in Richtung der Ösophaguswand. Schließen Sie den Clip, und lassen Sie ihn los. Der Sensor bleibt an der gewünschten Stelle an der Speiseröhrenwand befestigt, wie in Abbildung 17D und Abbildung 17E dargestellt.
6. Extrahieren Sie das Endoskop.

6. Experiment nach der Implantation

HINWEIS: Die folgenden Schritte erfordern die Verwendung von Chemikalien. Studieren Sie vorher die Sicherheitsdatenblätter der Chemikalien und verwenden Sie bei der Manipulation geeignete Schutzausrüstung und gängige Laborpraktiken.

1. Platzieren Sie den Empfänger innerhalb von 10 cm (maximal) des implantierten Sensors.
2. Injizieren Sie 50 ml der Lösungen mit verschiedenen pH-Werten in die Speiseröhre, wie in Abbildung 18 gezeigt, und beobachten Sie die Änderungen in der Reaktion des Sensors. Ziehen Sie das Endoskop nach jeder Injektion zurück und lesen Sie den Wert frühestens 30 s nach der Injektion ab. Waschen Sie die Speiseröhre mit 100 ml entionisiertem Wasser zwischen Injektionslösungen mit unterschiedlichem pH-Wert.
3. Verwenden Sie die Tabelle (Ergänzende Datei 1), um den vom Sensor gemessenen pH-Wert zu berechnen.

Representative Results

Ein Gerät, das in der Lage ist, den pH-Wert autonom zu erfassen und den pH-Wert drahtlos zu übertragen, wurde erfolgreich konstruiert, wie in Abbildung 8 dargestellt. Das konstruierte Gerät ist ein Miniaturmodell; es wiegt 1,2 g und hat ein Volumen von 0,6 ^cm3. Die ungefähren Abmessungen betragen 18 mm x 8,5 mm x 4,5 mm. Wie in Abbildung 15, Abbildung 16 und Abbildung 17 gezeigt, kann es mit einem einzigen hämostatischen Clip in die Nähe des unteren Ösophagussphinkters implantiert werden; es wird kein spezielles Zubehör benötigt. Eine Detailansicht einer sezierten Speiseröhre mit implantiertem Sensor ist in Abbildung 19 dargestellt.

Der passive Rectenna-Empfänger hat eine Gesamtfläche von nur 22 ^mm2 , obwohl er für das Handlöten optimiert ist. Wenn der passive Rektenna-Empfänger im aktiven Zustand (24 h nach dem Einsetzen der Batterien bis zur vollständigen Entladung der Batterien) in die Nähe der pH-Messeinrichtung (10 cm) gebracht wird, können bei der Übertragung des Geräts deutliche Spannungsspitzen beobachtet werden. Dies ist in Abbildung 13 dargestellt. Die ersten beiden kurzen (75 ms) Impulse sind Synchronisationsimpulse. Der Abstand zwischen dem Ende des zweiten Impulses und dem Beginn des dritten Impulses ist proportional zur _Vgs-Spannung des ISFET, subtrahiert um 800 mV (100 ms = 900 mV, 200 ms = 1000 mV usw.). Diese Spannung übersetzt sich linear in den pH-Wert der Umgebung, der der Sensor ausgesetzt ist.

Basierend auf einer einfachen Zweipunktkalibrierung mit pH-Puffern von pH 4 und pH 10 (Tabelle 1) kann der Sensor stabile und wiederholbare pH-Wertwerte zurückgeben (Tabelle 2). Insgesamt wurden vier verschiedene Lösungen mit bekanntem pH-Wert verwendet - pH 0,6 (160 mM Salzsäurelösung im Wasser, die die Magensäure ^nachahmt20) und Kalibrierpuffer mit pH 4, pH 7 und pH 10. Die mittleren Fehler-pH-Werte des Sensors betrugen 0,25 bzw. 0,31, wenn er in Lösungen in Bechergläsern bzw. einem Ex-vivo-Modell getestet wurde. Die Standardabweichungen der Fehler betrugen 0,30 bzw. 0,36.

In der Nähe des Senders (10 cm) erzeugt die passive Rektenna ein Signal mit einer Amplitude von mindestens zehn Millivolt, das von einem einfachen Komparator leicht erfasst oder mit einem Betriebsverstärker mit extrem niedrigem Ruhestrom verstärkt werden kann. Die Wirkung einer Mobilfunkantenne mit aktivem GSM-Anruf hat nur einen geringen negativen Effekt auf den Empfang der Daten vom Sensor, wie in Abbildung 14 dargestellt. Die Mobilfunk-Übertragungsspitzen können durch einen einfachen passiven RC/LC-Filter (Widerstand-Kondensator/Induktivität-Kondensator) gefiltert werden, da sie einen hochfrequenten Teil des Signals bilden (ihre Frequenz liegt im Allgemeinen über 500 Hz).

In einem der Geräte wurde absichtlich ein Kurzschluss zwischen allen drei ISFET-Elektroden vorgenommen, um zu zeigen, wie sich das Verhalten des Geräts ändert, wenn das Gerät falsch montiert ist. In diesem Fall wird keine Spannungs-pH-Reaktion beobachtet, und die Gate-Spannung ist gleich der Drain-Spannung, die die Batteriepack-Spannung (2-3,2 V) ist. Der AD-Wandler, der auf eine interne 2,048-V-Referenz verweist, gibt dann den höchstmöglichen Wert zurück, was 2048 mV entspricht. Rauschen kann zu leichten Schwankungen im ADC-Ausgang führen.

Zwei Varianten der Firmware, die auf das Gerät programmiert werden können, wurden entwickelt und getestet. Der erste (firmware_10s.zip) ist für Kurzzeitexperimente gedacht, bei denen der pH-Wert alle 10 s übertragen wird. Dies liefert mehr Datenpunkte für die Kosten einer verkürzten Akkulaufzeit, die auf etwa 24-30 h begrenzt ist. Der andere (firmware_1min.zip) ist für Langzeitexperimente gedacht. Der pH-Wert wird einmal pro Minute übertragen. Die Lebensdauer des Sensors mit einer niedrigeren Abtastfrequenz beträgt ca. 5-6 Tage. Es gibt auch eine Version der Firmware (Firmware-Test.zip), die die 24 h Verzögerung nicht enthält. Diese Datei kann verwendet werden, um die korrekte Funktionalität der Elektronik vor der Verkapselung zu testen. Alternativ kann die Verzögerung geändert werden, indem der Code geändert und das Projekt neu kompiliert wird. Die Verzögerung wurde implementiert, um eine vollständige Aushärtung des Epoxidharzes oder eine Möglichkeit zu ermöglichen, wenn das Gerät an einem anderen Ort als dem endoskopischen Operationssaal hergestellt wird. Mit der eingeführten Verzögerung wird die Nutzungsdauer des Gerätes maximiert.

Abbildung 1: Montage des pH-Sensors vor dem endgültigen Trimmen Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 2: pH-Sensormontage nach dem abschließenden Trimmen Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 3: Platzierungsdiagramm für den implantierbaren Sensor (siehe Materialtabelle für Komponentenwerte). Pin 1 ist als roter Punkt markiert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 4: Platzierung der Programmierdrähte Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 5: Platzierung von Antennendraht und Überbrückungsdrähten Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 6: Platzierung der Batteriehalter Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 7: Löten der pH-Sensorbaugruppe an die Elektronik Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 8: Fertig gekapselter Sensor. (A) Seitenansicht, (B) Rückansicht Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 9: Titan-Drahthaken Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 10: Befestigung des Drahthakens am implantierbaren Gerät Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 11: Platzierungsdiagramm für die Rektenna. (A) mit übereinstimmenden Komponenten, (B) ohne übereinstimmende Komponenten, bereit für den Abgleich mit einem Vektornetzwerkanalysator Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 12: Smith-Diagramm. (A) nicht übereinstimmende Rectenna, (B) Übereinstimmende Rectenna Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 13: Beispielreaktion der Rektenna auf die eingehenden Daten vom Sensor Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 14: Beispiel für eine Reaktion bei Vorhandensein von HF-Rauschen (Telefon in der Nähe mit aktivem GSM-Anruf). (A) 20 cm zwischen der Kante des Telefons und des Empfängers, (B) 10 cm zwischen der Kante des Telefons und des Empfängers, (C) 5 cm zwischen der Kante des Telefons und des Empfängers Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 15: Bild des Endoskops mit hämostatischem Clip und implantierbarem pH-Sensor Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 16: Implantierbarer pH-Sensor mit hämostatischem Clip in einer Kappe gegriffen Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 17: Implantation des Sensors. (A) Einsetzen des Endoskops mit dem implantierbaren pH-Sensor in das Modell, (B) Ort der Implantation - 3 cm über dem gastroösophagealen Übergang, (C) Vorbereitung der Clipplatzierung, (D) der Clip wurde erfolgreich platziert, (E) Ansicht des ISFET pH-Sensors, implantiert in die Nähe des unteren Ösophagussphinkters Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Abbildung 18: Injektion der pH-Pufferlösung durch den Endoskopkanal Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 19: Sezierte Speiseröhre des ex vivo Modells mit dem implantierten Sensor Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Kalibrierdaten
pH-Wert (Zähler) [-]	Pulslänge [ms]	Berechnung Volt. Ausgang [mV]
3.98	400	1200
10.01	710	1510

Tabelle 1: Beispiele für Kalibrierdaten

Messwerte
pH-Wert (Zähler) [-]	Berechnung Volt. Ausgang [mV]	Geschätzter pH-Wert [-]	Fehler [abs. pH]	Fehler [%]
0.62	1010	0.28	-0.34	-54%
3.98	1200	3.98	0.00	0%
10.01	1490	9.62	-0.39	-4%
0.62	1020	0.48	-0.14	-23%
7.01	1350	6.90	-0.11	-2%
3.98	1220	4.37	0.39	10%
10.01	1480	9.43	-0.58	-6%
3.98	1210	4.17	0.19	5%
7.01	1350	6.90	-0.11	-2%
		Std. Abweichung des pH-Wertes [-]	0.30
		Mittlerer Fehler [-]	0.25

Tabelle 2: Messdaten (Test mit Bechergläsern)

Messwerte
pH-Wert (Zähler) [-]	Berechnung Volt. Ausgang [mV]	Geschätzter pH-Wert [-]	Fehler [abs. pH]	Fehler [%]
0.62	1010	0.28	-0.34	-54%
3.98	1220	4.37	0.39	10%
7.01	1340	6.70	-0.31	-4%
10.01	1520	10.20	0.19	2%
		Std. Abweichung des pH-Wertes [-]	0.36
		Mittlerer Fehler [-]	0.31

Tabelle 3: Messdaten (Test in einem Ex-vivo-Modell )

Ergänzende Datei 1: Tabelle.xlsx. Tabelle zur Kalibrierung und Verarbeitung der Daten vom Sensor Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 2: pcb1.zip. Gerber Fertigungsdaten für das implantierbare Gerät Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 3: pcb2.zip. Gerber Fertigungsdaten für den Empfänger Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 4: firmware_10s.zip. Firmware für den Mikrocontroller mit 10 s Übertragungsdauer Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 5: firmware_1min.zip. Firmware für den Mikrocontroller mit 1 min Sendezeit Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 6: Firmware-Test.zip. Firmware für den Mikrocontroller ohne 24 h Pause vor der Aktivierung Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Datei 7: Schematische Darstellung der Elektronik Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Discussion

Diese Methode eignet sich für Forscher, die an der Entwicklung neuartiger aktiver implantierbarer medizinischer Geräte arbeiten. Es erfordert ein gewisses Maß an Kompetenz in der Herstellung von elektronischen Prototypen mit oberflächenmontierbaren Komponenten. Die kritischen Schritte im Protokoll beziehen sich auf die Herstellung der Elektronik, insbesondere auf die Befüllung der Leiterplatten, die anfällig für Bedienerfehler bei der Platzierung und dem Löten kleiner Komponenten ist. Dann ist die korrekte Verkapselung entscheidend, um die Lebensdauer des Geräts zu verlängern, wenn es Feuchtigkeit und Flüssigkeiten ausgesetzt ist. Die Implantationsmethode wurde mit Blick auf die Einfachheit entwickelt. Das Risiko einer Perforation der Speiseröhre oder anderer unerwünschter Ereignisse während der Implantation ist minimal. Hämostatische Clips sind in der klinischen Praxis weit verbreitet; Daher ist keine spezielle Schulung erforderlich, um die Implantation durchzuführen.

Das Gerät kann leicht modifiziert werden, um andere Sensoren mit Spannungsausgang zu begleiten, d. H. Resistive Sensoren und andere ISFET-Sensoren. Dies gibt eine große Flexibilität, um das gesamte Konzept in anderen Bereichen der Forschung und klinischen Praxis einzusetzen. es ist nicht beschränkt auf die Erforschung neuartiger Methoden zur Behandlung von GERD im Falle eines pH-ISFET-Sensors.

Das konstruierte Gerät ist Miniatur; Es wiegt 1,2 g und nimmt 60% weniger Volumen (0,6 ^cm3) ein als der nächstgelegene kommerzialisierte implantierbare pH-Sensor. Eine weitere Miniaturisierung konnte durch die Integration des ISFET auf die Leiterplatte mit direkt mit der Leiterplatte verbundenen Drähten erreicht werden. Dies würde jedoch die Eintrittsbarriere in Bezug auf die erforderliche Ausrüstung erheblich erhöhen (es würde mindestens einen manuellen Drahtbonder erfordern). Somit wurde eine wirtschaftlich sinnvollere Alternative mit einem vorkonfigurierten ISFET-Sensor des Herstellers vorgestellt.

Was die Stromquelle betrifft, so bieten Silberoxid / Alkali / Kohlenstoff-Zink-1,5-V-Zellen eine bessere Leistung und vereinfachen das Schaltungsdesign. Die Verwendung von primären Lithiumbatterien oder Li-Ionen-Batterien in diesem Geräteformfaktor könnte zu potenziellen Problemen führen. Kleine primäre Lithiumbatterien haben einen hohen Ausgangswiderstand, der zu erheblichen Spannungsabfällen führen würde, was möglicherweise zum Brown-Out des Mikrocontrollers und des HF-Transmitters führen würde. Lithium-Ionen-Batterien hingegen sind nicht kompatibel mit 3,3-V-Mikrocontrollern (ihre Betriebsspannung liegt bei etwa 3,0-4,2 V), was die Schaltung komplexer macht (Anforderung eines Reglers oder DC / DC-Abwärtswandlers). Aus diesen Gründen sind zwei primäre 1,5-V-Knopfzellen der beste leicht verfügbare Batterietyp, basierend auf der Verfügbarkeit, der Betriebsspannung und dem ausreichend niedrigen Ausgangswiderstand.

Der Sensor weist eine gute Genauigkeit für die Überwachung des pH-Wertes der Speiseröhre auf; der mittlere pH-Wert-Fehler in einem Ex-vivo-Modell betrug 0,31 mit einer Standardabweichung von 0,36. Trotz des Waschschritts mit deionisiertem Wasser zwischen jeder Pufferzugabe könnte eine größere Abweichung im Ex-vivo-Modell durch eine geringfügige Vermischung der verschiedenen Pufferlösungen in der Speiseröhre verursacht worden sein, die den pH-Wert der Lösungen verändert haben könnte. Die Empfindlichkeit des verwendeten ISFET-pH-Sensors folgt fast der Nernstian-Steigung (-58 mV/pH für 25 °C) bei -51,7 mV/pH. Die Empfindlichkeit ist höher als bei Antimon-basierten pH-Sensoren zur Überwachung von GERD (-45 mV/pH)²¹.

Die Verzögerung von 24 Stunden zwischen dem Einsetzen der Batterien und dem Beginn der drahtlosen Übertragungsroutine wurde eingeführt, um die Verkapselung der Epoxidharzhärtung und Fälle zu ermöglichen, in denen sich das Labor für die Herstellung von Elektronik an einem anderen Ort als dem endoskopischen Operationssaal befindet. Diese Verzögerung kann geändert werden, indem der Quellcode geändert und die Firmware neu kompiliert wird.

Abhängig von der Art des Experiments, das von den Forschern durchgeführt wird, kann ein geeignetes Epoxidharz (Kosten versus Leistung) ausgewählt werden. Die ersten Experimente wurden mit Automobil-Epoxidharz durchgeführt, das für erste Experimente geeignet war, aber nicht für In-vivo-Experimente vom Punkt der Biokompatibilität aus. Für Überlebensversuche ist ein medizinisches Epoxidharz zu wählen, das ISO10993-konform für den Langzeitkontakt mit Schleimhäuten ist. Auch Beschichtungen, die die Biokompatibilität verbessern (z. B. PTFE oder Parylen), können die Abstoßungsrate des Implantats und / oder entzündungen / reizung der Implantationsstelle weiter reduzieren.

Der vollständig passive Rektenna-Empfänger kann verbessert werden, indem die Detektordioden vorgespannt werden, um die Empfindlichkeit zu ^{verbessern22,23}. Falls eine verbesserte Störfestigkeit gegen elektromagnetische Störungen oder HF-Rauschen erforderlich ist, kann der Diodendetektor weiter modifiziert werden, indem ein hochselektiver Band-SAW-Filter zwischen dem HF-Eingang und dem ^{Diodendetektor24} hinzugefügt wird. Wenn eine Kommunikation mit größerer Reichweite erforderlich ist, kann ein aktiver ASK-Empfänger (oder ein softwaredefinierter Empfänger - SDR) verwendet werden. In beiden Fällen ist die Mittenfrequenz des Empfängers auf 431,73 MHz (Frequenz des Kristalls multipliziert mit 32 mit der PLL in der integrierten Schaltung des HF-Senders) und die Auflösungsbandbreite von etwa 150-250 kHz einzustellen. Die HF-Ausgangsfrequenz ist sowohl spannungs- als auch temperaturabhängig, und im Normalbetrieb wurden Drifts bis zu 50 kHz von der Mittenfrequenz beobachtet. Die Ausgangsleistung im Band kann dann überwacht und verwendet werden, um den pH-Wert entsprechend dem Protokoll zu dekodieren. Für die Erstprüfung wird die Verwendung eines aktiven Empfängers empfohlen. Wenn es in einem implantierbaren Gerät verwendet wird, ist es mit einer Zunahme der Komplexität und einer großen Energieeinbuße verbunden. Es kann nicht den "Null-Power"-Vorteil bieten, den der Schottky-Detektor bietet.

Heute sind praktisch alle aktiven implantierbaren medizinischen Geräte nicht auf Interoperabilität ausgelegt. Ihre Konfiguration erfolgt manuell durch einen Chirurgen oder ^Praktiker25 und kooperiert nicht. Das implantierbare Gerät, das in dieser Methode zusammen mit einem passiven Rektenna-Empfänger vorgestellt wird, zeigt einen Weg, um eine nahtlose Datenübertragung von einem Einwegsensor zu einem anderen implantierbaren Gerät zu realisieren. Während kommerziell erhältliche HF-Module für implantierbare Geräte auf Basis des Heterodyn-Konzepts existieren, ist der Empfängermodus sehr ^{leistungsintensiv26}. Mit der vorgestellten Lösung ist kein aktiver Empfänger im Neurostimulator erforderlich; Die Schaltung kann so gebaut werden, dass sie vollständig passiv ist. Die Hauptvorteile der Berücksichtigung von Echtzeit-Patientendaten bestehen darin, die Wirksamkeit der Therapie zu verbessern und den Stromverbrauch deutlich zu senken. Zum Beispiel kann im Falle der GERD-Therapie ein im Manuskript vorgestellter pH-Sensor nach der Implantation des Stimulators über dem unteren Ösophagussphinkter implantiert werden, um das Neurostimulationsmuster automatisch anzupassen, um die Wirkung der Therapie zu maximieren und gleichzeitig den Stromverbrauch zu minimieren. Da die Implantation des Sensors an der inneren Speiseröhrenwand nach mehreren Tagen zu Versetzungsanfällen neigt, ist es sinnvoller, den Sensor als batteriebetriebenen Sensor auszulegen. Dank der höheren volumetrischen Energiedichte von Primärbatterien ist die Verwendung einer primären Stromquelle einem Sensor überlegen, der eine drahtlose Stromempfangsschaltung, eine Ladespule und einen kondensatorbasierten Energiespeicher enthält. Die Gesamteffizienz des kabellosen Ladens hängt auch stark von der räumlichen Ausrichtung der Spulen ab, was eine weitere Schwierigkeit für das Design darstellen würde. Kabelloses Laden bietet Vorteile für die dauerhaft implantierten Mikroneurostimulatoren, d.h. für die ^Submukosa14. Der batteriebetriebene pH-Sensor bietet die Möglichkeit, den Energieverbrauch eines solchen Mikroneurostimulators zu optimieren. Anstelle einer permanenten/regelmäßigen Neurostimulation des Schließmuskels kann der pH-Sensor anzeigen, wann die Stimulation benötigt wird (d.h. hauptsächlich nachts und/oder zu welchen Tageszeiten) und welche Leistungsabgabe so gering wie möglich ist, um einen ausreichend niedrigen Schließmuskeldruck der Speiseröhre zu erreichen. Diese implantierbaren Systeme mit geschlossenem Regelkreis oder quasi-geschlossenem Regelkreis können zu einer vielversprechenden Alternative zu den derzeitigen traditionellen Systemen werden, indem sie kleinere implantierbare Geräte mit weniger invasiver Implantation bieten und die Wirksamkeit der Behandlung verbessern.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
AG1 battery	Panasonic	SR621SW	Two batteries per one implant
Battery holder	MYOUNG	MY-521-01
Copper enamel wire for the antenna	pro-POWER	QSE Wire - 0.15 mm diameter, 38 SWG
Epoxy for encapsulation	Loctite	EA M-31 CL	Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy
FEP cable for pH sensor	Molex / Temp-Flex	100057-0273
Flux cleaner	Shesto	UTFLLU05	Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication
Hemostatic clip	Boston Scientific	Resolution
Hot air gun + soldering iron	W.E.P.	Model 706	Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used
Impedance matching software	Iowa Hills Software	Smith Chart	Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html - alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components
ISFET pH sensor on a PCB	WinSense	WIPS	Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode
Laboratory pH meter	Hanna Instruments	HI2210-02	Used with HI1131B glass probe
Microcontorller programmer	Microchip	PICkit 3	Other PIC16 compatible programmers can be also used
Pig stomach with esophagus	Local pig farm	Obtained from approx. 40–50 kg pig	It is important that the stomach includes a full length of the esophagus.
Printed circuit board - receiver	Choose preferred PCB supplier	According to pcb2.zip data	One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask
Printed circuit board - sensor	Choose preferred PCB supplier	According to pcb1.zip data	Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask
Receiver - 0R	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - 1.5 pF	Murata	GRM0225C1C1R5CA03L	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - 100 pF	Murata	GRM0225C1E101JA02L	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - 33 nH	Pulse Electronics	PE-0402CL330JTT	See Figure 12 and Figure13 for placement
Receiver - RF schottky diodes	MACOM	MA4E2200B1-287T	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - SMA antenna	LPRS	ANT-433MS
Receiver - SMA connector	Linx Technologies	CONSMA001	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Sensor - C1	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 capacitor
Sensor - C2	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 capacitor
Sensor - C3	Murata	GCM155R71H102KA37D	1 nF 0402 capacitor
Sensor - C4	Murata	GRM0225C1H1R8BA03L	1.8 pF
Sensor - C5	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna
Sensor - C6	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 capacitor
Sensor - C7	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 capacitor
Sensor - C8	Murata	GRM022R61A104ME01L	100 nF 0402 capacitor
Sensor - IC1	Microchip	MICRF113YM6-TR	MICRF113 RF transmitter
Sensor - IC2	Microchip	PIC16LF1704-I/ML	PIC16LF1704 low-power microcontroller
Sensor - R1	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 resistor
Sensor - R2	Vishay	CRCW040233K0FKEDC	33 kOhm 0402 resistor
Sensor - R3	Vishay	CRCW04021K00FKEDC	1 kOhm 0402 resistor
Sensor - R5	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 resistor
Sensor - X1	ABRACON	ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3	3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal
Titanium wire	Sigma-Aldrich	GF36846434	0.125 mm titanium wire
Vector network analyzer	mini RADIO SOLUTIONS	miniVNA Tiny	Other vector network analyzers can be used - the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end