Summary
Het manuscript presenteert een miniatuur implanteerbare pH-sensor met ASK-gemoduleerde draadloze uitgang samen met een volledig passief ontvangercircuit op basis van zero-bias Schottky-diodes. Deze oplossing kan worden gebruikt als basis bij de ontwikkeling van in vivo gekalibreerde elektrostimulatietherapie-apparaten en voor ambulante pH-monitoring.
Abstract
Ambulante pH-monitoring van pathologische reflux is een gelegenheid om de relatie tussen symptomen en blootstelling van de slokdarm aan zure of niet-zure refluxaat te observeren. Dit artikel beschrijft een methode voor de ontwikkeling, productie en implantatie van een miniatuur draadloze pH-sensor. De sensor is ontworpen om endoscopisch te worden geïmplanteerd met een enkele hemostatische clip. Een volledig passieve ontvanger op basis van rectenna op basis van een zero-bias Schottky diode wordt ook geconstrueerd en getest. Om het apparaat te construeren, werden een tweelaagse printplaat en kant-en-klare componenten gebruikt. Een miniatuur microcontroller met geïntegreerde analoge randapparatuur wordt gebruikt als analoge front-end voor de iongevoelige field-effect transistor (ISFET) sensor en om een digitaal signaal te genereren dat wordt verzonden met een amplitude shift keying transmitter chip. Het apparaat wordt aangedreven door twee primaire alkalische cellen. Het implanteerbare apparaat heeft een totaal volume van 0,6 cm3 en een gewicht van 1,2 gram, en de prestaties ervan werden geverifieerd in een ex vivo model (varkensslokdarm en maag). Vervolgens werd een passieve ontvanger met een kleine voetafdruk die eenvoudig kan worden geïntegreerd in een externe ontvanger of de implanteerbare neurostimulator, geconstrueerd en bewezen het RF-signaal van het implantaat te ontvangen wanneer het zich in de buurt (20 cm) ervan bevindt. Het kleine formaat van de sensor zorgt voor continue pH-bewaking met minimale obstructie van de slokdarm. De sensor kan in de routinematige klinische praktijk worden gebruikt voor 24/96 h oesofageale pH-monitoring zonder dat een neuskatheter hoeft te worden ingebracht. Het "zero-power" karakter van de ontvanger maakt ook het gebruik van de sensor mogelijk voor automatische in-vivo kalibratie van miniatuur neurostimulatieapparaten voor de onderste slokdarmsfincter. Een actieve sensorgebaseerde besturing maakt de ontwikkeling van geavanceerde algoritmen mogelijk om de gebruikte energie te minimaliseren om een wenselijk klinisch resultaat te bereiken. Een van de voorbeelden van een dergelijk algoritme zou een closed-loop systeem zijn voor on-demand neurostimulatietherapie van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD).
Introduction
De Montreal Consensus definieert gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) als "een aandoening die zich ontwikkelt wanneer het refluxeren van de inhoud van de maag onaangename symptomen en / of complicaties veroorzaakt". Het kan worden geassocieerd met andere specifieke complicaties zoals slokdarmvernauwingen, Barrett's slokdarm of slokdarmadenocarcinoom. GERD treft ongeveer 20% van de volwassen bevolking, voornamelijk in landen met een hoge economische status1.
Ambulante pH-monitoring van pathologische reflux (zure blootstellingstijd van meer dan 6%) stelt ons in staat om de relatie tussen symptomen en zure of niet-zure gastro-oesofageale reflux2,3 te onderscheiden. Bij patiënten die niet reageren op PPI-therapie (protonpompremmer), kan pH-monitoring antwoorden of het pathologische gastro-oesofageale reflux is en waarom de patiënt niet reageert op standaard PPI-therapie. Er worden momenteel verschillende opties voor pH- en impedantiebewaking aangeboden. Een van de nieuwere mogelijkheden is draadloze monitoring met behulp van implanteerbare apparaten4,5.
GERD is geassocieerd met lagere slokdarmsfincter (LES) stoornis, waarbij de samentrekkingen die worden getoond tijdens slokdarmmanometrie niet pathologisch zijn, maar een verminderde amplitude hebben bij langdurige GERD. LES bestaat uit gladde spieren en onderhoudt tonische contracties als gevolg van myogene en neurogene factoren. Het ontspant als gevolg van vagaal-gemedieerde remming met stikstofmonoxide als een neurotransmitter6.
Elektrische stimulatie met twee paar elektroden bleek de contractietijd van de LES te verhogen in een hondenrefluxmodel7. De ontspanning van de LES inclusief de restdruk tijdens het slikken werd niet beïnvloed door zowel laag- als hoogfrequente stimulatie. Hoogfrequente stimulatie is een voor de hand liggende keuze omdat het minder stroom vereist en de levensduur van de batterij verlengt.
Hoewel elektrostimulatiebehandeling (ET) van de onderste slokdarmsfincter een relatief nieuw concept is bij de behandeling van patiënten met GERD, bleek deze therapie veilig en effectief te zijn. Van deze vorm van behandeling is aangetoond dat het een significante en blijvende verlichting biedt van de symptomen van GERD, terwijl de noodzaak van PPI-behandeling wordt geëlimineerd en de blootstelling aan slokdarmzuur wordt verminderd8,9,10.
De huidige state-of-the-art pH-sensor voor de diagnostiek van GERD is het Bravo-apparaat11,12. Bij een geschat volume van 1,7 cm3 kan het direct in de slokdarm worden geïmplanteerd met of zonder visuele endoscopische feedback en biedt het 24 h + monitoring van de pH in de slokdarm.
Aangezien elektrostimulatietherapie een van de meest veelbelovende alternatieven is voor de behandeling van GERD die niet reageert op standaardtherapie8,13, is het logisch om de gegevens van de pH-sensor aan de neurostimulator te verstrekken. Het recente onderzoek toont een duidelijk pad naar toekomstige ontwikkeling op dit gebied, wat zal leiden tot stijve alles-in-één implanteerbare apparaten die zich op de plaats van neurostimulatie zullen bevinden14,15. Voor dit doel is de ISFET (ion-sensitive field-effect transistor) een van de beste soorten sensoren vanwege het miniatuurkarakter, de mogelijkheid van on-chip integratie van een referentie-elektrode (goud in dit geval) en een voldoende hoge gevoeligheid. Op silicium lijkt de ISFET op de structuur van een standaard MOSFET (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). De poort, normaal verbonden met een elektrische terminal, wordt echter vervangen door een laag actief materiaal in direct contact met de omgeving. Bij pH-gevoelige ISFET's wordt deze laag gevormd door siliciumnitride (Si3N4)16.
Het grootste nadeel van endoscopisch implanteerbare apparaten is de inherente beperking van de batterijgrootte, wat kan leiden tot een kortere levensduur van deze apparaten of de fabrikanten kan motiveren om geavanceerde algoritmen te ontwikkelen die het vereiste effect leveren tegen lagere energiekosten. Een van de voorbeelden van een dergelijk algoritme zou een closed-loop systeem zijn voor on-demand neurostimulatietherapie van GERD. Vergelijkbaar met continue glucosemeters (CGM) + insulinepompsystemen17, zou een dergelijk systeem een slokdarm pH-sensor of een andere sensor gebruiken om de huidige druk van de onderste slokdarmsfincter samen met een neurostimulatie-eenheid te detecteren.
De respons op de neurostimulatietherapie en de vereisten voor neurostimulatiepatronen kunnen individueel zijn13. Het is dus belangrijk om onafhankelijke sensoren te ontwikkelen die kunnen worden gebruikt voor diagnose en karakterisering van de disfunctie of om actief deel te nemen aan het kalibreren van het neurostimulatiesysteem volgens de individuele behoeften van de patiënten18. Deze sensoren moeten zo klein mogelijk zijn om de normale functionaliteit van het orgaan niet te beïnvloeden.
Dit manuscript beschrijft een methode voor het ontwerpen en fabriceren van een op ISFET gebaseerde pH-sensor met amplitude-shift keying (ASK) zender en een passieve rectenna-gebaseerde ontvanger met kleine voetafdruk. Op basis van de eenvoudige architectuur van de oplossing kunnen de pH-gegevens worden ontvangen door een externe ontvanger of zelfs de implanteerbare neurostimulator zonder noemenswaardige volume- of vermogensstraf. De ASK-modulatie wordt gekozen vanwege de aard van de passieve ontvanger, die alleen in staat is om ontvangen RF-signaalvermogen te detecteren (vaak "ontvangen signaalsterkte" genoemd). Het schematische diagram, dat is ingebed als aanvullend materiaal, toont de constructie van het apparaat. Het wordt rechtstreeks gevoed door twee AG1 alkalinebatterijen, die een spanning tussen 2,0-3,0 V leveren (op basis van de laadtoestand). De batterijen voeden de interne microcontroller, die gebruik maakt van zijn ADC (analoog-naar-digitaal converter), DAC (digitaal-naar-analoog converter), interne operatieversterker en FVR (fixed-voltage reference) randapparatuur om de ISFET pH-sensor te vertekenen. De resulterende "gate"-spanning (de gouden referentie-elektrode) is evenredig met de pH van de omgeving. Een stabiele Ids-stroom wordt geleverd door een R2-detectieweerstand met lage zijde. De bron van de ISFET-sensor is aangesloten op de niet-inverterende ingang van de operationele versterker, terwijl de inverterende ingang is aangesloten op de uitgangsspanning van de DAC-module ingesteld op 960 mV. De uitgang van de operationele versterker is aangesloten op de afvoerpen van de ISFET. Deze operationele versterker regelt de verversingsspanning zodat het spanningsverschil op de R2 weerstand altijd 960 mV is; zo stroomt er een constante biasstroom van 29 μA door de ISFET (bij normaal bedrijf). De poortspanning wordt vervolgens gemeten met een ADC. De microcontroller schakelt vervolgens de RF-zender in via een van de GPIO-pinnen (general purpose input/output) en verzendt de sequentie. Het RF-zendercircuit omvat een kristal- en bijpassend netwerk dat overeenkomt met de uitgang tot 50 Ω impedantie.
Voor de experimenten die hier worden gedemonstreerd, gebruikten we een varkensmaag met een lang deel van de slokdarm gemonteerd in een gestandaardiseerd plastic model. Dit is een veelgebruikt model voor het beoefenen van endoscopische technieken zoals ESD (endoscopische submucosale dissectie), POEM (orale endoscopische myotomie), endoscopische mucosale resectie (EMR), hemostase, enz. Met betrekking tot de dichtst mogelijke anatomische parameters die menselijke organen naderen, gebruikten we de maag en slokdarm van varkens met een gewicht van 40-50 kg.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Bij dit onderzoek waren geen levende dieren betrokken. Het experiment werd uitgevoerd op een ex vivo model bestaande uit een varkensslokdarm en maag. De maag en slokdarm werden als standaardproduct gekocht bij een lokale slagerij. Deze procedure is in overeenstemming met de Tsjechische wetgeving en we geven er de voorkeur aan vanwege het "3R" -principe (vervanging, vermindering en verfijning).
1. Fabricage van de pH-sensorassemblage
OPMERKING: Neem voorzorgsmaatregelen in acht voor het hanteren van elektrostatische ontlading (ESD) gevoelige componenten tijdens de fabricage van de pH-sensorassemblage. Wees voorzichtig bij het werken met de soldeerbout.
- Plaats de ISFET pH-sensor gemonteerd op een printplaat (PCB) op een plat oppervlak. Zoek de soldeerbare contacten.
- Trim de soldeerbare contacten, zodat hun lengte niet langer is dan 3 mm.
- Soldeer een 15 mm sectie van gefluoreerde ethyleenpropyleen (FEP) gecoate kabel naar de soldeerbare elektroden van de pH-sensor. Reinig de kale matrijs niet mechanisch of chemisch. Probeer besmetting van de matrijs en PCB met flux tijdens het solderen te voorkomen.
- Inspecteer de pH-sensor-kabelassemblage onder een microscoop op open circuits en kortsluitingen. Controleer vervolgens de shorts met een open-short tester. Een correct voorbereide montage in dit stadium is weergegeven in figuur 1.
- Reinig de pH-sensorassemblage gedurende 5 minuten in een ultrasone reiniger bij 70 °C in een 5% oplossing van fluxverwijderaar in water. Het optimale bereik van ultrageluidsvermogen is 50-100 W / l. Niet meer dan 100 W/l.
- Spoel de pH-sensorassemblage gedurende ten minste 3 minuten in isopropylalcohol van technische kwaliteit en laat deze gedurende 15 minuten drogen in een oven bij 80 °C.
- Plaats alle pH-sensoren op een vlak oppervlak (in het geval dat er meerdere tegelijkertijd worden voorbereid) voordat u doorgaat naar de volgende stap.
- Meng een geschikte hoeveelheid tweedelige epoxy voor inkapseling van de gesoldeerde elektroden. Gebruik minimaal 2 ml om grondig mengen mogelijk te maken. Gebruik zwarte ondoorzichtige epoxy om later inspectie mogelijk te maken - delen van de sensor die aan de omgeving worden blootgesteld, zullen gemakkelijker worden gezien omdat ze geen ondoorzichtige epoxy hebben
- Breng de gemengde epoxy over in een spuit van 1 ml met een naald met een plat uiteinde van 0,5 mm.
- Bekleed het soldeergebied van pH-sensoren met epoxy. Zorg ervoor dat u het hele gebied van PCB-elektroden en de blootgestelde draad bedekt.
- Laat de epoxy uitharden bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur (max. 80 °C), voor dit onderzoek werd 50 °C gebruikt met de epoxy vermeld in de Tabel met Materialen.
- Inspecteer het gecoate gebied onder een microscoop. Als er ongecoate metalen onderdelen (pcb-elektrode of draad) worden blootgesteld, herhaalt u stap 1.8-1.11 totdat er geen visuele tekenen van ongecoat metaal zijn.
- Snijd de draden bij tot de lengte en hoek in figuur 2. Bedek de uiteinden met soldeer om rafels te voorkomen.
2. Fabricage van de elektronische assemblage
OPMERKING: Neem voorzorgsmaatregelen in acht voor het hanteren van ESD-gevoelige componenten tijdens de fabricage van de elektronica. Wees voorzichtig bij het werken met de soldeerbout en heteluchtpistool.
- Plaats de PCB (vervaardigd op basis van de aanvullende bestanden "pcb1.zip" en schematisch diagram "schematisch.png") op een vlak oppervlak, componenten met de zijkant naar boven.
- Breng soldeerpasta aan op alle blootgestelde vergulde pads.
- Plaats alle passieve en actieve componenten met een pincet volgens figuur 3 en de materiaaltabel.
- Verwarm de printplaat met het heteluchtpistool om de componenten te solderen. Verwarm de printplaat geleidelijk tot 150 °C gedurende 2 minuten om restwater uit de verpakkingen te verdrijven en de flux in de soldeerpasta te activeren. Verwarm vervolgens de printplaat tot 260 °C om de componenten te solderen. Laat de PCB afkoelen tot kamertemperatuur, beweeg deze niet tijdens het hele soldeerproces.
- Na het solderen en afkoelen tot kamertemperatuur, inspecteer de PCB onder een microscoop om de juiste plaatsing van alle componenten en shorts te controleren. Als er geen shorts of onjuiste plaatsing van componenten worden waargenomen, slaat u stap 2.6 over.
- Repareer eventuele shorts of onjuiste plaatsing van componenten met een soldeerpistool of heteluchtpistool. Ga naar stap 2.5.
- Soldeer 5 draden aan de componenten (voedings- en programmeerkabels) zoals weergegeven in figuur 4.
- Om de printplaat op de programmeur aan te sluiten, sluit u de in stap 2.7 gesoldeerde draden aan. naar de connector van de programmeur.
- Programmeer firmware (zie Representatieve resultaten voor een gedetailleerde uitleg van welk bestand te gebruiken) naar de microcontroller. Gebruik de eerder beschreven procedure om de programmeersoftware in te stellen19. Stel de programmeur in om het apparaat van stroom te voorzien met een spanning van ongeveer 2,5 V. Desoldeer de 5 draden na het programmeren.
- Plaats de printplaat op een plat oppervlak, component met de zijkant naar boven. Soldeer de AWG38 koperen antennedraad (lengte van 3 cm) zoals weergegeven in figuur 5 en wikkel deze rond de rand van de printplaat. Bevestig de antennedraad aan de rand van de printplaat met een cyanoacrylaatlijm. Soldeer de andere twee draadspringers met SWG38 koperdraad zoals weergegeven in figuur 5. Vermijd elektrisch contact met andere componenten.
- Leg de printplaat op een plat oppervlak, component met de zijkant naar beneden.
- Soldeer twee batterijhouders aan het tegenovergestelde deel van de printplaat, zoals weergegeven in figuur 6.
- Soldeer de pH-sensorassemblage aan de aansluitingen op de printplaat, zoals weergegeven in figuur 7.
- Plaats twee AG1-batterijen in de batterijhouders.
OPMERKING: Ga niet eerder dan 24 uur eerder dan 24 uur verder met deze stap en volgende stappen in deze sectie voordat u de sensor test en endoscopische implantatie uitvoert. - Bereid een geschikte hoeveelheid epoxy zoals beschreven in stap 1.8. voor inkapseling van het apparaat.
- Kaps het apparaat in met de epoxy volgens dezelfde procedure als beschreven in stap 1.9 (spuit met naald). Laat de epoxy uitharden bij kamertemperatuur of licht verhoogde temperatuur (niet hoger dan 50 °C vanwege de aanwezigheid van batterijen). Zie figuur 8 voor de juiste inkapselingsresultaten.
- Maak een titanium draadhaak volgens figuur 9.
OPMERKING: Titanium (Grade II) werd gekozen vanwege zijn biocompatibiliteit en track record van gebruik in implanteerbare medische hulpmiddelen. Roestvrij staal kan ook worden gebruikt. Het type en de warmtebehandeling moeten echter zorgvuldig worden gekozen, omdat sommige roestvrijstalen soorten erg broos zijn. - Bevestig de draadhaak aan het apparaat met een druppel snel uithardende epoxy (zie figuur 10) en laat deze uitharden bij kamertemperatuur of licht verhoogde temperatuur (maximaal 50 °C). De pH-sensor bevindt zich linksonder op het implanteerbare apparaat.
- De sensor wordt 24 uur na het plaatsen van de batterijen geactiveerd. Ga ondertussen verder met stap 3.
OPMERKING: Pauzeer het protocol nu als het mogelijk is om stap 3 binnen 24 uur na het plaatsen van de batterijen te voltooien.
3. Fabricage van passieve rectenna-ontvanger
- Plaats de PCB (vervaardigd op basis van het aanvullende bestand "pcb2.zip"). voor de rectenna op een vlakke ondergrond.
- Soldeer de componenten met behulp van de soldeerpastamethode die wordt beschreven in de stappen 2.2-2.6 of gebruik een soldeerpistool volgens figuur 11A.
OPMERKING: Als de experimentator besluit de rectenna-ontvanger opnieuw te vervaardigen (deze was eerder vervaardigd en afgestemd) of niet wil doorgaan met het matchen van de ontvanger, gebruikt u de waarden van de componenten die eerder door de experimentator zijn bepaald of in figuur 11B zijn verstrekt en slaat u stap 3.5-3.7 over. - Soldeer de SMA-connector op de printplaat.
- Inspecteer de PCB onder een microscoop. Als er shorts of onjuiste plaatsing van componenten worden waargenomen, lost u de problemen op.
- Sluit een vectornetwerkanalysatoringang aan op de SMA-connector.
- Neem de S11 Smith-grafiek op van de rectenna van 300-500 MHz met een resolutiebandbreedte van 1 kHz. Observeer de respons en registreer de impedantie bij 431,7 MHz. Gebruik een impedantie matching calculator software om de waarden van overeenkomende componenten te bepalen. De voorbeeldgrafiek van Smith is weergegeven in figuur 12A.
- Soldeer de impedantie-overeenkomende componenten en inspecteer onder een microscoop op kortsluiting en plaatsing van componenten.
- Meet opnieuw met de spectrumanalysator en bevestig dat de spanningsstandgolfverhouding (VSWR) tussen 300-500 MHz (binnen de buitenste cyaancirkel in figuur 12B) ligt. Zo niet, herhaal dit dan met verschillende overeenkomende componenten of ga verder met de verminderde prestaties van de rectenna in gedachten.
- Sluit de 433 MHz-bandantenne aan op de SMA-connector. Sluit een oscilloscoop aan op de rectenna-uitgang.
- Stel de oscilloscoop in op eenkanaalsbediening, rolling time base, DC-modus, 500 ms/div time base en 5 mV/div voltage scale.
4. Testen van het hulpmiddel
OPMERKING: Voor de volgende stappen zijn het gebruik van chemicaliën vereist. Bestudeer de veiligheidsinformatiebladen van de chemicaliën van tevoren en gebruik de juiste beschermingsmiddelen en gangbare laboratoriumpraktijken bij het manipuleren ervan.
- Inspecteer de uitgang van de sensor door het signaal op de oscilloscoop te observeren. De steekproefuitvoer is weergegeven in figuur 13,14. Het apparaat is actief na 24 uur na het plaatsen van de batterijen. De periode van het verzenden van de output van de pH-sensor varieert afhankelijk van het bestand dat naar de microcontroller is geprogrammeerd (zie Representatieve resultaten voor een gedetailleerde uitleg).
- Bereid een zoutzuuroplossing van 2% (wees voorzichtig bij het hanteren van zoutzuur). Bereid 100 mM bufferoplossingen van pH 4 (kaliumwaterstofftalaat/zoutzuur), pH 7 (kaliumdiwaterstoffosfaat/natriumhydroxide) en pH 10 (natriumcarbonaat/natriumwaterstofcarbonaat) met behulp van standaard laboratoriumprocedures en markeer de bekers.
- Controleer de pH van alle vier de bekers met behulp van een gekalibreerde pH-meter. Pas indien nodig aan.
- Dompel de capsule onder in elk bekerglas en neem ten minste 3 monsters op. Meet de periode tussen de tweede en derde puls en vul deze in de meegeleverde spreadsheet in (Aanvullend bestand 1). Bepaal de kalibratiecoëfficiënten voor de pH-sensor met behulp van de spreadsheet.
- Meet na kalibratie de tijd tussen de tweede en de derde puls en voer deze in de spreadsheet in om de pH te bepalen van de oplossing waaraan de pH-sensor wordt blootgesteld.
5. Endoscopische implantatie van de sensor
- Bereid een ex vivo endoscopisch varkensmodel voor dat bestaat uit de maag en een lang segment van de slokdarm.
- Pak de sensor extern vast met een hemostatische clip, zoals weergegeven in figuur 15 en figuur 16.
- Plaats de endoscoop met de sensor in de clip op de standaard manier in het model.
- Plaats de clip met de sensor dicht bij de onderste slokdarmsfincter.
- Draai de endoscoop tegen de slokdarmwand, open de clip en duw vervolgens naar de slokdarmwand. Sluit de clip en laat de clip los. De sensor blijft op de gewenste locatie aan de slokdarmwand bevestigd, zoals weergegeven in figuur 17D en figuur 17E.
- Pak de endoscoop uit.
6. Experimenteer na implantatie
OPMERKING: Voor de volgende stappen zijn het gebruik van chemicaliën vereist. Bestudeer de veiligheidsinformatiebladen van de chemicaliën van tevoren en gebruik de juiste beschermingsmiddelen en gangbare laboratoriumpraktijken bij het manipuleren ervan.
- Plaats de ontvanger binnen 10 cm (maximaal) van de geïmplanteerde sensor.
- Injecteer 50 ml van de oplossingen met verschillende pH-waarden in de slokdarm, zoals weergegeven in figuur 18, en observeer de veranderingen in de respons van de sensor. Trek de endoscoop na elke injectie terug en lees de waarde niet eerder dan 30 s na injectie. Was de slokdarm met 100 ml gedeïoniseerd water tussen het injecteren van oplossingen met verschillende pH.
- Gebruik de spreadsheet (Aanvullend bestand 1) om de door de sensor gemeten pH te berekenen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Een apparaat dat in staat is tot autonome pH-detectie en draadloze overdracht van de pH-waarde werd met succes geconstrueerd, zoals weergegeven in figuur 8. Het geconstrueerde apparaat is een miniatuurmodel; het weegt 1,2 g en heeft een volume van 0,6 cm3. De geschatte afmetingen zijn 18 mm x 8,5 mm x 4,5 mm. Zoals te zien is in figuur 15, figuur 16 en figuur 17, kan het worden geïmplanteerd in de nabijheid van de onderste slokdarmsfincter met een enkele hemostatische clip; er zijn geen speciale accessoires nodig. Een gedetailleerd beeld van een ontleedde slokdarm met de geïmplanteerde sensor is weergegeven in figuur 19.
De passieve rectenna-ontvanger heeft een totale voetafdruk van slechts 22 mm2 , hoewel deze is geoptimaliseerd voor handmatig solderen. Wanneer de passieve rectenna-ontvanger in de buurt van het pH-detectieapparaat (10 cm) wordt geplaatst in actieve toestand (24 uur na het plaatsen van de batterijen tot volledige ontlading van de batterijen), kunnen duidelijke spanningspieken worden waargenomen wanneer het apparaat verzendt. Dit is weergegeven in figuur 13. De eerste twee korte (75 ms) pulsen zijn synchronisatiepulsen. De afstand tussen het einde van de tweede puls en het begin van de derde puls is evenredig met de Vgs-spanning van de ISFET afgetrokken door 800 mV (100 ms = 900 mV, 200 ms = 1000 mV, enz.). Deze spanning vertaalt zich lineair naar de pH van de omgeving waaraan de sensor wordt blootgesteld.
Op basis van een eenvoudige tweepuntskalibratie met pH-buffers van pH 4 en pH 10 (tabel 1) kan de sensor stabiele en herhaalbare pH-waardemetingen retourneren (tabel 2). In totaal werden vier verschillende oplossingen met bekende pH gebruikt: pH 0,6 (160 mM-oplossing van zoutzuur in het water, waarbij het maagzuur20 wordt nagebootst) en kalibratiebuffers met pH 4, pH 7 en pH 10. De gemiddelde fout-pH-waarden van de sensor waren 0,25 en 0,31 bij testen in oplossingen in respectievelijk bekers en een ex vivo model. De standaarddeviaties van de fouten waren respectievelijk 0,30 en 0,36.
In de nabijheid van de zender (10 cm) produceert de passieve rectenna een signaal met een amplitude van ten minste tientallen millivolts die gemakkelijk kunnen worden gedetecteerd door een eenvoudige comparator of versterkt met een ultra-low-power ruststroom operationele versterker. Het effect van een gsm-antenne met een actieve GSM-oproep heeft slechts een gering negatief effect op het ontvangen van de gegevens van de sensor, zoals aangetoond in figuur 14. De transmissiepieken van de mobiele telefoon kunnen worden gefilterd door een eenvoudig passief RC / LC-filter (weerstandscondensator / inductorcondensator) omdat ze een hoogfrequent deel van het signaal vormen (hun frequentie is over het algemeen hoger dan 500 Hz).
In een van de apparaten werd opzettelijk een kortsluiting gemaakt tussen alle drie de ISFET-elektroden om te laten zien hoe het gedrag van het apparaat verandert wanneer het apparaat verkeerd is gemonteerd. In dit geval wordt geen spanning-pH-respons waargenomen en is de poortspanning gelijk aan de verdampingsspanning, de spanning van het batterijpakket (2-3,2 V). De AD-converter, die wordt verwezen naar een interne 2.048 V-referentie, retourneert vervolgens de hoogst mogelijke waarde, wat zich vertaalt naar 2048 mV. Ruis kan lichte schommelingen in de ADC-uitgang veroorzaken.
Twee varianten van firmware die op het apparaat kunnen worden geprogrammeerd, zijn ontwikkeld en getest. De eerste (firmware_10s.zip) is bedoeld voor kortetermijnexperimenten waarbij de pH-waarde om de 10 s wordt doorgegeven. Dit biedt meer gegevenspunten voor de kosten van een kortere levensduur van de batterij, die beperkt is tot ongeveer 24-30 uur. De andere (firmware_1min.zip) is bedoeld voor langdurige experimenten. De pH-waarde wordt eenmaal per minuut doorgegeven. De levensduur van de sensor met een lagere bemonsteringsfrequentie is ongeveer 5-6 dagen. Er is ook een versie van de firmware (firmware-test.zip), die de 24-uursvertraging niet bevat. Dit bestand kan worden gebruikt voor het testen van de juiste functionaliteit van de elektronica vóór inkapseling. Als alternatief kan de vertraging worden gewijzigd door de code te wijzigen en het project opnieuw te compileren. De vertraging werd geïmplementeerd om een volledige uitharding van de epoxy mogelijk te maken of een mogelijkheid wanneer het apparaat op een andere locatie dan de endoscopische operatiekamer wordt vervaardigd. Met de geïntroduceerde vertraging wordt de nuttige levensduur van het apparaat gemaximaliseerd.
Figuur 1: pH-sensorassemblage voor het laatste trimmen Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: pH-sensorassemblage na definitief trimmen Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Plaatsingsdiagram voor de implanteerbare sensor (zie Tabel met materialen voor componentwaarden). Pin 1 is gemarkeerd als een rode stip. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Plaatsing van programmeerdraden Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Plaatsing van antennedraad en jumperdraden Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Plaatsing van batterijhouders Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 7: Solderen van de pH-sensor aan de elektronica Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 8: Afgewerkte ingekapselde sensor. (A) zijaanzicht, (B) achteraanzicht Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 9: Titanium draadhaak Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 10: Bevestiging van de draadhaak aan het implanteerbare apparaat Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 11: Plaatsingsdiagram voor de rectenna. (A) met overeenkomende componenten, (B) zonder overeenkomende componenten, klaar om te worden gematcht met een vectornetwerkanalysator Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
Figuur 12: Smith chart. (A) ongeëvenaarde rectenna, (B) matched rectenna Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 13: Voorbeeldreactie van de rectenna op de binnenkomende gegevens van de sensor Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 14: Voorbeeldreactie in aanwezigheid van RF-ruis (nabijgelegen telefoon met een actief GSM-gesprek). (A) 20 cm tussen de rand van de telefoon en ontvanger, (B) 10 cm tussen de rand van de telefoon en ontvanger, (C) 5 cm tussen de rand van de telefoon en ontvanger Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
Figuur 15: Foto van de endoscoop met hemostatische clip en implanteerbare pH-sensor Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 16: Implanteerbare pH-sensor vastgepakt met de hemostatische clip in een dop Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 17: Implantatie van de sensor. (A) inbrengen van de endoscoop met de implanteerbare pH-sensor in het model, (B) plaats van implantatie - 3 cm boven de gastro-oesofageale overgang, (C) voorbereiding van de clipplaatsing, (D) de clip is met succes geplaatst, (E) weergave van de ISFET pH-sensor, geïmplanteerd op de nabijheid van de onderste slokdarmsfincter Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 18: Injectie van de pH-bufferoplossing via het endoscoopkanaal Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 19: Ontleedde slokdarm van het ex vivo model met de geïmplanteerde sensor Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Kalibratiegegevens | ||
| pH-waarde (cal. meter) [-] | Pulslengte [ms] | Calc. volt. uitgang [mV] |
| 3.98 | 400 | 1200 |
| 10.01 | 710 | 1510 |
Tabel 1: Voorbeeld kalibratiegegevens
| Gemeten gegevens | ||||
| pH-waarde (cal. meter) [-] | Calc. volt. uitgang [mV] | Geschatte pH [-] | Fout [abs. pH] | Fout [%] |
| 0.62 | 1010 | 0.28 | -0.34 | -54% |
| 3.98 | 1200 | 3.98 | 0.00 | 0% |
| 10.01 | 1490 | 9.62 | -0.39 | -4% |
| 0.62 | 1020 | 0.48 | -0.14 | -23% |
| 7.01 | 1350 | 6.90 | -0.11 | -2% |
| 3.98 | 1220 | 4.37 | 0.39 | 10% |
| 10.01 | 1480 | 9.43 | -0.58 | -6% |
| 3.98 | 1210 | 4.17 | 0.19 | 5% |
| 7.01 | 1350 | 6.90 | -0.11 | -2% |
| Std. afwijking van pH [-] | 0.30 | |||
| Gemiddelde fout [-] | 0.25 | |||
Tabel 2: Gemeten gegevens (test met bekers)
| Gemeten gegevens | ||||
| pH-waarde (cal. meter) [-] | Calc. volt. uitgang [mV] | Geschatte pH [-] | Fout [abs. pH] | Fout [%] |
| 0.62 | 1010 | 0.28 | -0.34 | -54% |
| 3.98 | 1220 | 4.37 | 0.39 | 10% |
| 7.01 | 1340 | 6.70 | -0.31 | -4% |
| 10.01 | 1520 | 10.20 | 0.19 | 2% |
| Std. afwijking van pH [-] | 0.36 | |||
| Gemiddelde fout [-] | 0.31 | |||
Tabel 3: Gemeten gegevens (test in een ex vivo model)
Aanvullend bestand 1: spreadsheet.xlsx. Spreadsheet voor het kalibreren en verwerken van de gegevens van de sensor Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 2: pcb1.zip. Gerber-productiegegevens voor het implanteerbare apparaat Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 3: pcb2.zip. Gerber productiegegevens voor de ontvanger Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend dossier 4: firmware_10s.zip. Firmware voor de microcontroller met 10 s transmissieperiode Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend dossier 5: firmware_1min.zip. Firmware voor de microcontroller met 1 min transmissieperiode Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 6: firmware-test.zip. Firmware voor de microcontroller zonder 24 uur pauze voor activering Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 7: Schematisch diagram van de elektronica Klik hier om dit bestand te downloaden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Deze methode is geschikt voor onderzoekers die werken aan de ontwikkeling van nieuwe actieve implanteerbare medische hulpmiddelen. Het vereist een niveau van vaardigheid in de productie van elektronische prototypes met opbouwcomponenten. De kritieke stappen in het protocol hebben betrekking op de productie van de elektronica, met name het vullen van de PCB's, die gevoelig zijn voor bedieningsfouten bij het plaatsen en solderen van kleine componenten. Vervolgens is een correcte inkapseling cruciaal om de levensduur van het apparaat te verlengen bij blootstelling aan vocht en vloeistoffen. De implantatiemethode is ontworpen met eenvoud in het achterhoofd. Het risico op perforatie van de slokdarm of andere bijwerkingen tijdens de implantatie is minimaal. Hemostatische clips worden veel gebruikt in de klinische praktijk; er is dus geen speciale training nodig om de implantatie uit te voeren.
Het apparaat kan eenvoudig worden aangepast om andere sensoren met spanningsuitgang te begeleiden, d.w.z. resistieve sensoren en andere ISFET-sensoren. Dit geeft grote flexibiliteit om het hele concept te gebruiken in andere gebieden van onderzoek en klinische praktijk; het is niet beperkt tot onderzoek naar nieuwe methoden voor de behandeling van GERD in het geval van een pH ISFET-sensor.
Het geconstrueerde apparaat is miniatuur; het weegt 1,2 g en neemt 60% minder volume (0,6 cm3) in beslag dan de dichtstbijzijnde gecommercialiseerde implanteerbare pH-sensor. Verdere miniaturisatie kan worden bereikt door de integratie van de ISFET op de PCB met draden die rechtstreeks op de PCB zijn gebonden. Dit zou echter de toetredingsdrempel aanzienlijk verhogen in termen van vereiste apparatuur (het zou op zijn minst een handmatige draadbinder vereisen). Zo werd een economisch haalbaarder alternatief met een voorverpakte ISFET-sensor door de fabrikant gepresenteerd.
Wat de stroombron betreft, bieden zilveroxide / alkaline / koolstof-zink 1,5 V-cellen betere prestaties en vereenvoudigen ze het circuitontwerp. Het gebruik van primaire lithiumbatterijen of Li-Ion-batterijen in deze apparaatvormfactor kan tot potentiële problemen leiden. Kleine primaire lithiumbatterijen hebben een hoge uitgangsweerstand, wat aanzienlijke spanningsdalingen zou veroorzaken, wat mogelijk zou leiden tot de brown-out van de microcontroller en RF-zender. Lithium-ionbatterijen zijn daarentegen niet compatibel met 3,3 V-microcontrollers (hun bedrijfsspanning is ongeveer 3,0-4,2 V), waardoor de circuits complexer worden (vereiste van een regelaar of DC / DC-step-down converter). Om deze redenen zijn twee primaire 1,5 V-knoopcellen het best beschikbare type batterij op basis van de beschikbaarheid, bedrijfsspanning en voldoende lage uitgangsweerstand.
De sensor vertoont een goede nauwkeurigheid voor slokdarm pH-monitoring; de gemiddelde pH-fout in een ex vivo model was 0,31 met een standaarddeviatie van 0,36. Ondanks de wasstap met gedeïoniseerd water tussen elke buffertoevoeging, kan een grotere afwijking in het ex vivo-model zijn veroorzaakt door een kleine menging van de verschillende bufferoplossingen in de slokdarm, waardoor de pH van de oplossingen mogelijk is veranderd. De gevoeligheid van de gebruikte ISFET pH-sensor volgt bijna de Nernstriaanse helling (-58 mV/pH voor 25 °C) bij -51,7 mV/pH. De gevoeligheid is hoger dan gerapporteerd in op antimoon gebaseerde pH-sensoren voor het bewaken van GERD (-45 mV / pH)21.
De vertraging van 24 uur tussen het inbrengen van batterijen en het begin van de draadloze transmissieroutine werd geïntroduceerd om ruimte te bieden voor inkapseling epoxy-uitharding en gevallen waarin het laboratorium voor de productie van elektronica op een andere locatie aanwezig is dan de endoscopische operatiekamer. Deze vertraging kan worden gewijzigd door de broncode te wijzigen en de firmware opnieuw te compileren.
Afhankelijk van de aard van het experiment, dat door de onderzoekers zal worden uitgevoerd, kan geschikte epoxy (kosten versus prestaties) worden gekozen. De eerste experimenten werden gedaan met epoxy van automobielkwaliteit, die geschikt was voor initiële experimenten, maar niet voor in vivo experimenten vanuit het oogpunt van biocompatibiliteit. Voor overlevingsexperimenten moet een epoxy van medische kwaliteit worden gekozen die voldoet aan ISO10993 voor langdurig contact met slijmvliezen. Ook coatings die de biocompatibiliteit verbeteren (bijv. PTFE of paryleen) kunnen de afstotingssnelheid van het implantaat en/of ontsteking/irritatie van de implantatieplaats verder verminderen.
De volledig passieve rectenna-ontvanger kan worden verbeterd door de detectordiodes te vertekenen om de gevoeligheid te verbeteren22,23. In het geval dat een verbeterde immuniteit tegen elektromagnetische interferentie of RF-ruis vereist is, kan de diodedetector verder worden gewijzigd door een zeer selectief band SAW-filter toe te voegen tussen de RF-ingang en diodedetector24. Als communicatie over een groter bereik vereist is, kan een actieve ASK-ontvanger (of een softwaregedefinieerde ontvanger - SDR) worden gebruikt. In beide gevallen moet de middenfrequentie van de ontvanger worden ingesteld op 431,73 MHz (frequentie van het kristal vermenigvuldigd met 32 door de PLL in de geïntegreerde RF-zenderschakeling) en de resolutiebandbreedte van ongeveer 150-250 kHz. De RF-uitgangsfrequentie is zowel spannings- als temperatuurafhankelijk en driften tot 50 kHz van de middenfrequentie werden waargenomen tijdens normaal bedrijf. Het uitgangsvermogen in de band kan vervolgens worden bewaakt en gebruikt om de pH-waarde volgens het protocol te decoderen. Het gebruik van een actieve ontvanger wordt aanbevolen voor de eerste tests. Als het in een implanteerbaar apparaat wordt gebruikt, gaat het gepaard met een toename van complexiteit en een grote energiestraf. Het kan niet het "zero-power" voordeel bieden dat de Schottky detector biedt.
Tegenwoordig zijn vrijwel alle actieve implanteerbare medische hulpmiddelen niet ontworpen met het oog op interoperabiliteit. Hun configuratie wordt handmatig gedaan door een chirurg of beoefenaar25 en werkt niet mee. Het implanteerbare apparaat dat in deze methode wordt gepresenteerd, samen met een passieve rectenna-ontvanger, toont een manier om naadloze gegevensoverdracht van een wegwerpsensor naar een ander implanteerbaar apparaat te realiseren. Hoewel er commercieel verkrijgbare RF-modules voor implanteerbare apparaten op basis van het heterodyne-concept bestaan, is de ontvangermodus zeer energie-eisend26. Met de gepresenteerde oplossing is geen actieve ontvanger in de neurostimulator vereist; het circuit kan worden gebouwd om volledig passief te zijn. De belangrijkste voordelen van het rekening houden met real-time patiëntgegevens zijn het verbeteren van de effectiviteit van de therapie en het aanzienlijk verlagen van het stroomverbruik. In het geval van GERD-therapie kan bijvoorbeeld een pH-sensor die in het manuscript wordt gepresenteerd, na de implantatie van de stimulator boven de onderste slokdarmsfincter worden geïmplanteerd om het neurostimulatiepatroon automatisch aan te passen om het effect van de therapie te maximaliseren en tegelijkertijd het stroomverbruik te minimaliseren. Omdat de implantatie van de sensor aan de binnenste slokdarmwand na enkele dagen gevoelig is voor dislocatie, is het logischer om de sensor te ontwerpen als een sensor op batterijen. Dankzij de hogere volumetrische energiedichtheid van primaire batterijen is het gebruik van een primaire stroombron superieur aan een sensor die een draadloos stroomontvangstcircuit, oplaadspoel en op condensator gebaseerde energieopslag bevat. De algehele efficiëntie van het draadloos opladen is ook sterk afhankelijk van de ruimtelijke oriëntatie van de spoelen, wat nog een andere moeilijkheid voor het ontwerp zou introduceren. Draadloos opladen biedt voordelen voor de permanent geïmplanteerde microneurostimulatoren, d.w.z. voor de submucosa14. De batterijgevoede pH-sensor biedt de mogelijkheid om het energieverbruik van zo'n microneurostimulator te optimaliseren. In plaats van permanente/regelmatige neurostimulatie van de sluitspier, kan de pH-sensor aangeven wanneer de stimulatie nodig is (d.w.z. voornamelijk 's nachts en/of op welke uren van de dag) en welk vermogen het laagst mogelijke is om voldoende lagere slokdarmsfincterdruk te bereiken. Deze closed-loop of quasi-closed-loop implanteerbare systemen kunnen een veelbelovend alternatief worden voor de huidige traditionele systemen, door kleinere implanteerbare apparaten met minder invasieve implantatie aan te bieden en de werkzaamheid van de behandeling te verbeteren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te melden.
Acknowledgments
De auteurs zijn dankbaar voor Charles University (project GA UK No 176119) voor het ondersteunen van deze studie. Dit werk werd ondersteund door het Charles University onderzoeksprogramma PROGRES Q 28 (Oncologie).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire - 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html - alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board - receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board - sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver - 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver - RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver - SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor - C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor - C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor - C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor - C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor - C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor - C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor - C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor - C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor - IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor - IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor - R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used - the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
References
- El-Serag, H. B., Sweet, S., Winchester, C. C., Dent, J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 63 (6), 871-880 (2014).
- Gyawali, C. P., et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 67 (7), 1351-1362 (2018).
- Cesario, S., et al. Diagnosis of GERD in typical and atypical manifestations. Acta Biomedica. 89 (5), 33-39 (2018).
- Sifrim, D., Gyawali, C. P. Prolonged wireless pH monitoring or 24-hour catheter-based pH impedance monitoring: Who, When, and Why. American Journal of Gastroenterology. 115 (8), 1150-1152 (2020).
- Chae, S., Richter, J. E. Wireless 24, 48, and 96 Hour or impedance or oropharyngeal prolonged pH monitoring: Which test, when, and why for GERD. Current Gastroenterology Reports. 20 (11), 52 (2018).
- Furness, J. B., Callaghan, B. P., Rivera, L. R., Cho, H. -J. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv Exp Med Biol. 817, 39-71 (2014).
- Sanmiguel, C. P., et al. Effect of electrical stimulation of the LES on LES pressure in a canine model. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (2), 389-394 (2008).
- Rodríguez, L., et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial. Surgical Endoscopy. 27 (4), 1083-1092 (2013).
- Rinsma, N. F., Bouvy, N. D., Masclee, A. A. M., Conchillo, J. M. Electrical stimulation therapy for gastroesophageal reflux disease. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 20 (3), 287-293 (2014).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery. 157 (3), 556-567 (2015).
- Kwiatek, M. A., Pandolfino, J. E. The BravoTM pH capsule system. Digestive and Liver Disease. 40 (3), 156-160 (2008).
- Karamanolis, G., et al. Bravo 48-hour wireless pH monitoring in patients with non-cardiac chest pain. objective gastroesophageal reflux disease parameters predict the responses to proton pump inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 18 (2), 169-173 (2012).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery (United States). 157 (3), 556-567 (2015).
- Hajer, J., Novák, M., Rosina, J. Wirelessly powered endoscopically implantable devices into the submucosa as the possible treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Research and Practice. 2019, 1-7 (2019).
- Deb, S., et al. Development of innovative techniques for the endoscopic implantation and securing of a novel, wireless, miniature gastrostimulator (with videos). Gastrointestinal Endoscopy. 76 (1), 179-184 (2012).
- Shin, P., Mikolajick, T., Ryssel, H. pH Sensing Properties of ISFETs with LPCVD Silicon Nitride Sensitive-Gate. The Journal of Electrical Engineering and Information Science. 2, 82-87 (1997).
- Benhamou, P. -Y., et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. The Lancet Digital Health. 1 (1), 17-25 (2019).
- Nikolic, M., et al. Tailored modern GERD therapy - steps towards the development of an aid to guide personalized anti-reflux surgery. Scientific Reports. 9 (1), 19174 (2019).
- Hajer, J., Novák, M. Autonomous and rechargeable microneurostimulator endoscopically implantable into the submucosa. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (139), e57268 (2018).
- Pavelka, M., Roth, J. Parietal Cells Of Stomach: Secretion Of Acid. Functional Ultrastructure. , Springer. Vienna. 202-203 (2010).
- Jones, R. D., Neuman, M. R., Sanders, G., Cross, F. S. Miniature antimony pH electrodes for measuring gastroesophageal reflux. The Annals of Thoracic Surgery. 33 (5), 491-495 (1982).
- Avago technologies designing detectors for RF/ID tags application note 1089. , Available from: http://docs.avagotech.com/docs/AV02-1577EN (2008).
- Waugh, R. W., Buted, R. R. The zero bias schottky diode detector at temperature extremes-problems and solutions. Proceedings of the WIRELESS Symposium. , 175-183 (1996).
- Satoh, Y., Ikata, O., Miyashita, T. RF SAW filters. , Available from: http://www.te.chiba-u.jp/lab/ken/Symp/Symp2001/PAPER/SATOH.pdf (2011).
- Soffer, E. Effect of electrical stimulation of the lower esophageal sphincter in gastroesophageal reflux disease patients refractory to proton pump inhibitors. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (1), 145 (2016).
- Microsemi ZL70323 MICS-band RF miniaturized standard implant module (MiniSIM). , Available from: https://www.microsemi.com/document-portal/doc_download/135307-zl70323-datasheet (2015).
