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Bioengineering

Construcción de un sensor implantable endoscópicamente habilitado para la tecnología inalámbrica para el monitoreo del pH con receptor basado en diodo Schottky de sesgo cero

Published: August 27, 2021 doi: 10.3791/62864
Automatic Translation
1, 1, 2, 3, 3
1Department of Medical Biophysics and Medical Informatics, Third Faculty of Medicine, Charles University, 2Department of General Surgery, Third Faculty of Medicine, Charles University, University Hospital Královské Vinohrady, 3Department of Internal Medicine, Third Faculty of Medicine, Charles University, University Hospital Královské Vinohrady

Summary

El manuscrito presenta un sensor de pH implantable en miniatura con salida inalámbrica modulada ASK junto con un circuito receptor totalmente pasivo basado en diodos Schottky de sesgo cero. Esta solución se puede utilizar como base en el desarrollo de dispositivos de terapia de electroestimulación calibrada in vivo y para la monitorización ambulatoria del pH.

Abstract

La monitorización ambulatoria del pH del reflujo patológico es una oportunidad para observar la relación entre los síntomas y la exposición del esófago al reflujo ácido o no ácido. Este artículo describe un método para el desarrollo, fabricación e implantación de un sensor de pH inalámbrico en miniatura. El sensor está diseñado para ser implantado endoscópicamente con un solo clip hemostático. También se construye y prueba un receptor totalmente pasivo basado en rectenna basado en un diodo Schottky de sesgo cero. Para construir el dispositivo, se utilizó una placa de circuito impreso de dos capas y componentes listos para usar. Un microcontrolador en miniatura con periféricos analógicos integrados se utiliza como extremo frontal analógico para el sensor de transistor de efecto de campo sensible a iones (ISFET) y para generar una señal digital que se transmite con un chip transmisor de tecla de cambio de amplitud. El dispositivo es alimentado por dos células alcalinas primarias. El dispositivo implantable tiene un volumen total de 0,6 cm3 y un peso de 1,2 gramos, y su rendimiento se verificó en un modelo ex vivo (esófago porcino y estómago). A continuación, se construyó un receptor pasivo basado en rectenna de pequeña huella que se puede integrar fácilmente en un receptor externo o en el neuroestimulador implantable, y se demostró que recibe la señal de RF del implante cuando está cerca (20 cm) de él. El pequeño tamaño del sensor proporciona un monitoreo continuo del pH con una obstrucción mínima del esófago. El sensor podría utilizarse en la práctica clínica habitual para la monitorización del pH esofágico las 24/96 horas sin necesidad de insertar un catéter nasal. La naturaleza de "potencia cero" del receptor también permite el uso del sensor para la calibración automática in vivo de dispositivos de neuroestimulación del esfínter esofágico inferior en miniatura. Un control activo basado en sensores permite el desarrollo de algoritmos avanzados para minimizar la energía utilizada para lograr un resultado clínico deseable. Uno de los ejemplos de tal algoritmo sería un sistema de circuito cerrado para la terapia de neuroestimulación bajo demanda de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

Introduction

El Consenso de Montreal define la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) como "una condición que se desarrolla cuando el reflujo del contenido del estómago causa síntomas desagradables y / o complicaciones". Puede estar asociado con otras complicaciones específicas como estenosis esofágicas, esófago de Barrett o adenocarcinoma de esófago. La ERGE afecta aproximadamente al 20% de la población adulta, principalmente en países con alto estatus económico1.

La monitorización ambulatoria del pH del reflujo patológico (tiempo de exposición ácida superior al 6%) permite distinguir la relación entre síntomas y reflujo gastroesofágico ácido o no ácido2,3. En pacientes que no responden a la terapia con IBP (inhibidor de la bomba de protones), la monitorización del pH puede responder si se trata de reflujo gastroesofágico patológico y por qué el paciente no responde a la terapia estándar con IBP. Actualmente se ofrecen varias opciones de monitoreo de pH e impedancia. Una de las nuevas posibilidades es la monitorización inalámbrica mediante dispositivos implantables4,5.

La ERGE se asocia con el trastorno del esfínter esofágico inferior (EEI), donde las contracciones mostradas durante la manometría esofágica no son patológicas, pero tienen una amplitud reducida en la ERGE a largo plazo. EL SE consiste en músculo liso y mantiene las contracciones tónicas debido a factores miogénicos y neurogénicos. Se relaja debido a la inhibición mediada por vagales que involucra óxido nítrico como neurotransmisor6.

Se comprobó que la estimulación eléctrica con dos pares de electrodos aumenta el tiempo de contracción del LES en un modelo de reflujo canino7. La relajación del EEI, incluida la presión residual durante la deglución, no se vio afectada por la estimulación de baja y alta frecuencia. La estimulación de alta frecuencia es una opción obvia porque requiere menos energía y extiende la duración de la batería.

Aunque el tratamiento de electroestimulación (ET) del esfínter esofágico inferior es un concepto relativamente nuevo en el tratamiento de pacientes con ERGE, esta terapia demostró ser segura y efectiva. Se ha demostrado que esta forma de tratamiento proporciona un alivio significativo y duradero de los síntomas de la ERGE, al tiempo que elimina la necesidad de tratamiento con IBP y reduce la exposición al ácido esofágico8,9,10.

El actual sensor de pH de última generación para el diagnóstico de ERGE es el dispositivo Bravo11,12. A un volumen estimado de 1,7 cm3, se puede implantar directamente en el esófago con o sin retroalimentación endoscópica visual y proporciona una monitorización de 24 h + del pH en el esófago.

Teniendo en cuenta que la terapia de electroestimulación es una de las alternativas más prometedoras para tratar la ERGE que no responde a la terapia estándar8,13, tiene sentido proporcionar los datos del sensor de pH al neuroestimulador. La reciente investigación muestra un camino claro hacia el desarrollo futuro en este campo que conducirá a dispositivos implantables rígidos todo en uno que residirán en el sitio de la neuroestimulación14,15. Para este propósito, el ISFET (transistor de efecto de campo sensible a los iones) es uno de los mejores tipos de sensores debido a su naturaleza en miniatura, la posibilidad de integración en chip de un electrodo de referencia (oro en este caso) y una sensibilidad suficientemente alta. En silicio, el ISFET se asemeja a la estructura de un MOSFET estándar (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). Sin embargo, la compuerta, normalmente conectada a un terminal eléctrico, es reemplazada por una capa de material activo en contacto directo con el entorno circundante. En el caso de los ISFET sensibles al pH, esta capa está formada por nitruro de silicio (Si3N4)16.

La principal desventaja de los dispositivos implantables endoscópicamente es la limitación inherente del tamaño de la batería, lo que puede conducir a una vida útil reducida de estos dispositivos o motivar a los fabricantes a desarrollar algoritmos avanzados que ofrecerán el efecto requerido a un menor costo de energía. Uno de los ejemplos de tal algoritmo sería un sistema de circuito cerrado para la terapia de neuroestimulación bajo demanda de ERGE. Similar a los medidores continuos de glucosa (CGM) + sistemas de bomba de insulina17, dicho sistema emplearía un sensor de pH esofágico u otro sensor para detectar la presión actual del esfínter esofágico inferior junto con una unidad de neuroestimulación.

La respuesta a la terapia de neuroestimulación y los requerimientos de patrones de neuroestimulación pueden ser individuales13. Por lo tanto, es importante desarrollar sensores independientes que puedan ser utilizados para el diagnóstico y caracterización de la disfunción o para participar activamente en la calibración del sistema de neuroestimulación de acuerdo con los requisitos individuales de los pacientes18. Estos sensores deben ser lo más pequeños posible para no afectar la funcionalidad normal del órgano.

Este manuscrito describe un método de diseño y fabricación de un sensor de pH basado en ISFET con transmisor de tecla de desplazamiento de amplitud (ASK) y un receptor pasivo basado en rectenna de tamaño pequeño. Basado en la arquitectura simple de la solución, los datos de pH pueden ser recibidos por un receptor externo o incluso por el neuroestimulador implantable sin ninguna penalización significativa de volumen o potencia. La modulación ASK se elige debido a la naturaleza del receptor pasivo, que solo es capaz de detectar la potencia de la señal de RF recibida (a menudo llamada "intensidad de la señal recibida"). El diagrama esquemático, que está incrustado como material complementario, muestra la construcción del dispositivo. Se alimenta directamente de dos baterías alcalinas AG1, que proporcionan un voltaje entre 2.0-3.0 V (según el estado de carga). Las baterías alimentan el microcontrolador interno, que utiliza su ADC (convertidor analógico a digital), DAC (convertidor digital a analógico), amplificador de operación interna y periféricos FVR (referencia de voltaje fijo) para sesgar el sensor de pH ISFET. El voltaje de "compuerta" resultante (el electrodo de referencia de oro) es proporcional al pH del entorno circundante. Una corriente Ids estable es proporcionada por una resistencia de detección R2 de lado bajo. La fuente del sensor ISFET está conectada a la entrada no inversora del amplificador operacional, mientras que la entrada inversora está conectada a la tensión de salida del módulo DAC establecida en 960 mV. La salida del amplificador operacional está conectada al pin de drenaje del ISFET. Este amplificador operacional regula el voltaje de drenaje para que la diferencia de voltaje en la resistencia R2 sea siempre de 960 mV; por lo tanto, una corriente de sesgo constante de 29 μA fluye a través del ISFET (cuando está en funcionamiento normal). El voltaje de la compuerta se mide con un ADC. Luego, el microcontrolador enciende el transmisor de RF a través de uno de los pines GPIO (entrada / salida de propósito general) y transmite la secuencia. El circuito transmisor de RF implica una red de cristal y coincidencia que coincide con la salida a 50 Ω impedancia.

Para los experimentos demostrados aquí, utilizamos un estómago de cerdo con una sección larga del esófago montada en un modelo de plástico estandarizado. Este es un modelo comúnmente utilizado para practicar técnicas endoscópicas como ESD (disección submucosa endoscópica), POEM (miotomía endoscópica oral), resección endoscópica de la mucosa (EMR), hemostasia, etc. En cuanto a los parámetros anatómicos más cercanos posibles a los órganos humanos, utilizamos el estómago y el esófago de cerdos que pesan 40-50 kg.

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Protocol

Ningún animal vivo participó en este estudio. El experimento se realizó en un modelo ex vivo que consiste en un esófago porcino y estómago. El estómago y el esófago se compraron en una carnicería local como su producto estándar. Este procedimiento está de acuerdo con las leyes checas, y lo preferimos debido al principio "3R" (Reemplazo, Reducción y Refinamiento).

1. Fabricación del conjunto del sensor de pH

NOTA: Observe las precauciones para manipular componentes sensibles a la descarga electrostática (ESD) durante la fabricación del conjunto del sensor de pH. Tenga cuidado al trabajar con el soldador.

  1. Coloque el sensor de pH ISFET montado en una placa de circuito impreso (PCB) sobre una superficie plana. Localice los contactos soldables.
  2. Recorte los contactos soldables, para que su longitud no sea superior a 3 mm.
  3. Suelde una sección de 15 mm de cable recubierto de etileno propileno fluorado (FEP) a los electrodos soldables del sensor de pH. No limpie mecánica o químicamente el conjunto de la matriz desnuda. Trate de evitar la contaminación de la matriz y la PCB con fundente durante la soldadura.
  4. Inspeccione el conjunto sensor-cable de pH bajo un microscopio en busca de circuitos abiertos y cortocircuitos. Luego, verifique los pantalones cortos con un probador de corto abierto. En la Figura 1 se muestra un ensamblaje correctamente preparado en esta etapa.
  5. Limpie el conjunto del sensor de pH en un limpiador ultrasónico durante 5 minutos a 70 °C en una solución al 5% de removedor de fundente en agua. El rango óptimo de potencia de ultrasonido es de 50-100 W /l. No exceda de 100 W/l.
  6. Enjuague el conjunto del sensor de pH en alcohol isopropílico de grado técnico durante al menos 3 minutos y déjelo secar en un horno a 80 °C durante 15 minutos.
  7. Coloque todos los sensores de pH en una superficie plana (en caso de que se preparen varios simultáneamente) antes de continuar con el siguiente paso.
  8. Mezcle una cantidad adecuada de epoxi de dos partes para encapsular los electrodos soldados. Use un mínimo de 2 ml para permitir una mezcla completa. Use epoxi opaco negro para permitir la inspección posterior: las partes del sensor expuestas al medio ambiente se verán más fácilmente, ya que no tendrán epoxi opaco en ellas.
  9. Transfiera el epoxi mezclado a una jeringa de 1 ml con una aguja de extremo plano de 0,5 mm.
  10. Cubra el área de soldadura de los sensores de pH con epoxi. Asegúrese de recubrir toda el área de los electrodos de PCB y el cable expuesto.
  11. Deje que el epoxi se cure a temperatura ambiente o elevada (80 °C máx.), para este estudio se utilizaron 50 °C con el epoxi que figura en la Tabla de Materiales.
  12. Inspeccione el área recubierta bajo un microscopio. Si alguna pieza metálica no recubierta (ya sea electrodo de PCB o alambre) está expuesta, repita los pasos 1.8-1.11 hasta que no haya signos visuales de metal sin recubrimiento.
  13. Recorte los cables a la longitud y el ángulo que se muestran en la Figura 2. Cubra los extremos con soldadura para evitar deshilacharse.

2. Fabricación del conjunto electrónico

NOTA: Observe las precauciones para manipular componentes sensibles a ESD durante la fabricación de la electrónica. Tenga cuidado al trabajar con el soldador y la pistola de aire caliente.

  1. Coloque la PCB (fabricada en base a los archivos complementarios "pcb1.zip" y el diagrama esquemático "schematic.png") en una superficie plana, con los componentes hacia arriba.
  2. Aplique pasta de soldadura a todas las almohadillas chapadas en oro expuestas.
  3. Coloque todos los componentes pasivos y activos utilizando pinzas de acuerdo con la Figura 3 y la Tabla de Materiales.
  4. Caliente la PCB con la pistola de aire caliente para soldar los componentes. Calentar la PCB gradualmente a 150 °C durante 2 min para expulsar el agua residual de los paquetes y activar el fundente en la pasta de soldadura. Luego, caliente la PCB a 260 ° C para soldar los componentes. Deje que la PCB se enfríe a temperatura ambiente, no la mueva durante todo el proceso de soldadura.
  5. Después de soldar y enfriar a temperatura ambiente, inspeccione la PCB bajo un microscopio para verificar la colocación correcta de todos los componentes y cortocircuitos. Si no se observan cortocircuitos o una colocación incorrecta de los componentes, omita el paso 2.6.
  6. Repare cualquier cortocircuito o colocación incorrecta de componentes con una pistola de soldadura o una pistola de aire caliente. Vaya al paso 2.5.
  7. Suelde 5 cables a los componentes (cables de alimentación y programación) como se muestra en la Figura 4.
  8. Para conectar la PCB al programador, conecte los cables soldados en el paso 2.7. al conector del programador.
  9. Firmware del programa (consulte Resultados representativos para obtener una explicación detallada del archivo que se va a utilizar) para el microcontrolador. Utilice el procedimiento descrito anteriormente para configurar el software de programación19. Configure el programador para que alimente el dispositivo con un voltaje de aproximadamente 2.5 V. Dessolde los 5 cables después de la programación.
  10. Coloque la PCB en una superficie plana, con el componente hacia arriba. Suelde el cable de la antena de cobre AWG38 (longitud de 3 cm) como se muestra en la Figura 5 y envuélvelo alrededor del borde de la PCB. Fije el cable de la antena al borde de la PCB con un adhesivo de cianoacrilato. Suelde los otros dos puentes de alambre con alambre de cobre SWG38 como se muestra en la Figura 5. Evite el contacto eléctrico con otros componentes.
  11. Coloque la PCB en una superficie plana, con el lado del componente hacia abajo.
  12. Suelde dos soportes de batería a la parte opuesta de la PCB, como se muestra en la Figura 6.
  13. Suelde el conjunto del sensor de pH a los terminales de la PCB, como se muestra en la Figura 7.
  14. Inserte dos baterías AG1 en los soportes de las baterías.
    NOTA: No continúe con este paso y los siguientes pasos en esta sección antes de 24 h antes de la prueba y la implantación endoscópica del sensor.
  15. Prepare una cantidad adecuada de epoxi como se describe en el paso 1.8. para la encapsulación del dispositivo.
  16. Encapsular el dispositivo con el epoxi utilizando el mismo procedimiento descrito en el paso 1.9 (jeringa con aguja). Deje que el epoxi se cure a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada (no exceda de 50 ° C debido a la presencia de baterías). Consulte la Figura 8 para obtener los resultados correctos de la encapsulación.
  17. Cree un gancho de alambre de titanio de acuerdo con la Figura 9.
    NOTA: El titanio (Grado II) fue elegido debido a su biocompatibilidad y historial de uso en dispositivos médicos implantables. También se puede usar acero inoxidable. Sin embargo, el tipo y el tratamiento térmico deben elegirse cuidadosamente, ya que algunos tipos de acero inoxidable son muy frágiles.
  18. Conecte el gancho de alambre al dispositivo con una gota de epoxi de curado rápido (consulte la Figura 10) y deje que se cure a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada (máximo 50 °C). El sensor de pH se encuentra en la parte inferior izquierda del dispositivo implantable.
  19. El sensor se activa 24 h después de la inserción de las baterías. Mientras tanto, continúe con el paso 3.
    NOTA: Detenga el protocolo ahora si es posible completar el paso 3 dentro de las 24 h posteriores a la inserción de las baterías.

3. Fabricación del receptor de rectenna pasiva

  1. Coloque la PCB (fabricada en base al archivo complementario "pcb2.zip"). para la rectenna en una superficie plana.
  2. Suelde los componentes utilizando el método de pasta de soldadura descrito en los pasos 2.2-2.6 o use una pistola de soldadura de acuerdo con la Figura 11A.
    NOTA: Si el experimentador decide volver a fabricar el receptor de rectenna (anteriormente se fabricó y coincidió) o no desea continuar con la coincidencia del receptor, utilice los valores de los componentes previamente determinados por el experimentador o proporcionados en la Figura 11B y omita los pasos 3.5-3.7.
  3. Suelde el conector SMA a la PCB.
  4. Inspeccione la PCB bajo un microscopio. Si se observan cortocircuitos o una colocación incorrecta de los componentes, solucione los problemas.
  5. Conecte una entrada de analizador de red vectorial al conector SMA.
  6. Grabe el gráfico S11 Smith de la rectenna de 300-500 MHz con ancho de banda de resolución de 1 kHz. Observe la respuesta y registre la impedancia a 431,7 MHz. Utilice un software de calculadora de coincidencia de impedancia para determinar los valores de los componentes coincidentes. El gráfico de Smith de ejemplo se muestra en la Figura 12A.
  7. Suelde los componentes que coinciden con la impedancia e inspeccione bajo un microscopio los cortocircuitos y la colocación de los componentes.
  8. Mida con el analizador de espectro nuevamente y confirme que la relación de onda estacionaria de voltaje (VSWR) es inferior a 3 entre 300-500 MHz (dentro del círculo cian externo que se muestra en la Figura 12B). De lo contrario, repita con diferentes componentes coincidentes o continúe con el rendimiento reducido de la rectenna en mente.
  9. Conecte la antena de banda de 433 MHz al conector SMA. Conecte un osciloscopio a la salida de rectenna.
  10. Ajuste el osciloscopio a operación de un solo canal, base de tiempo de rodadura, modo DC, base de tiempo de 500 ms / div y escala de voltaje de 5 mV / div.

4. Prueba del dispositivo

NOTA: Los siguientes pasos requieren el uso de productos químicos. Estudie las hojas de datos de seguridad de materiales de los productos químicos de antemano y use el equipo de protección adecuado y las prácticas comunes de laboratorio al manipularlos.

  1. Inspeccione la salida del sensor observando la señal que se muestra en el osciloscopio. El resultado de la muestra se muestra en la Figura 13,14. El dispositivo estará activo después de 24 horas después de la inserción de las baterías. El período de transmisión de la salida del sensor de pH varía según el archivo que se programó en el microcontrolador (consulte resultados representativos para obtener una explicación detallada).
  2. Prepare una solución de ácido clorhídrico al 2% (tenga cuidado al manipular ácido clorhídrico). Prepare soluciones tampón de 100 mM de pH 4 (ftalato de hidrógeno de potasio / ácido clorhídrico), pH 7 (fosfato de dihidrógeno de potasio / hidróxido de sodio) y pH 10 (carbonato de sodio / carbonato de hidrógeno de sodio) utilizando procedimientos de laboratorio estándar y marque los vasos de precipitados.
  3. Verifique el pH de los cuatro vasos de precipitados utilizando un medidor de pH calibrado. Ajuste si es necesario.
  4. Sumerja la cápsula en cada vaso de precipitados y registre al menos 3 muestras. Mida el período entre el segundo y el tercer pulso y llénelo en la hoja de cálculo proporcionada (Archivo suplementario 1). Determine los coeficientes de calibración para el sensor de pH utilizando la hoja de cálculo.
  5. Después de la calibración, mida el tiempo entre el segundo y el tercer pulso e introdúzcalo en la hoja de cálculo para determinar el pH de la solución a la que está expuesto el sensor de pH.

5. Implantación endoscópica del sensor

  1. Preparar un modelo porcino endoscópico ex vivo formado por el estómago y un segmento largo del esófago.
  2. Agarre el sensor externamente con un clip hemostático, como se muestra en la Figura 15 y la Figura 16.
  3. Inserte el endoscopio con el sensor en el clip de la manera estándar en el modelo.
  4. Coloque el clip con el sensor cerca del esfínter esofágico inferior.
  5. Gire el endoscopio contra la pared esofágica, abra el clip y luego empuje hacia la pared esofágica. Cierre el clip y suéltelo. El sensor permanecerá unido a la pared esofágica en la ubicación deseada, como se muestra en la Figura 17D y la Figura 17E.
  6. Extraiga el endoscopio.

6. Experimento después de la implantación

NOTA: Los siguientes pasos requieren el uso de productos químicos. Estudie las hojas de datos de seguridad de materiales de los productos químicos de antemano y use el equipo de protección adecuado y las prácticas comunes de laboratorio al manipularlos.

  1. Coloque el receptor a menos de 10 cm (máximo) del sensor implantado.
  2. Inyecte 50 ml de las soluciones con varios valores de pH en el esófago, como se muestra en la Figura 18, y observe los cambios en la respuesta del sensor. Retraiga el endoscopio después de cada inyección y lea el valor no antes de 30 s después de la inyección. Lavar el esófago con 100 ml de agua desionizada entre soluciones inyectables con diferente pH.
  3. Utilice la hoja de cálculo (Archivo suplementario 1) para calcular el pH medido por el sensor.

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Representative Results

Se construyó con éxito un dispositivo capaz de detección autónoma de pH y transmisión inalámbrica del valor de pH, como se muestra en la Figura 8. El dispositivo construido es un modelo en miniatura; pesa 1,2 g y tiene un volumen de 0,6 cm3. Las dimensiones aproximadas son 18 mm x 8,5 mm x 4,5 mm. Como se muestra en la Figura 15, figura 16 y Figura 17, se puede implantar en la proximidad del esfínter esofágico inferior con un solo clip hemostático; no se necesitan accesorios especiales. Una vista detallada de un esófago diseccionado con el sensor implantado se muestra en la Figura 19.

El receptor de rectenna pasiva tiene una huella total de solo 22 mm2 a pesar de que está optimizado para la soldadura manual. Cuando el receptor de rectenna pasiva se coloca cerca del dispositivo de detección de pH (10 cm) cuando está en un estado activo (24 h después de la inserción de las baterías hasta la descarga completa de las baterías), se pueden observar picos de voltaje claros cuando el dispositivo está transmitiendo. Esto se muestra en la Figura 13. Los dos primeros pulsos cortos (75 ms) son pulsos de sincronización. La distancia entre el final del segundo pulso y el comienzo del tercer pulso es proporcional al voltaje Vgs del ISFET restado por 800 mV (100 ms = 900 mV, 200 ms = 1000 mV, etc.). Este voltaje se traduce linealmente en el pH del entorno al que está sometido el sensor.

Basado en una calibración simple de dos puntos con tampones de pH de pH 4 y pH 10 (Tabla 1), el sensor puede devolver lecturas de valor de pH estables y repetibles (Tabla 2). Se utilizaron un total de cuatro soluciones diferentes con pH conocido: pH 0,6 (solución de 160 mM de ácido clorhídrico en el agua, imitando el ácido estomacal20) y tampones de calibración con pH 4, pH 7 y pH 10. Los valores medios de pH de error del sensor fueron de 0,25 y 0,31 cuando se probaron en soluciones en vasos de precipitados y un modelo ex vivo , respectivamente. Las desviaciones estándar de los errores fueron de 0,30 y 0,36, respectivamente.

Cuando está cerca del transmisor (10 cm), la rectenna pasiva produce una señal con una amplitud de al menos decenas de milivoltios que puede ser fácilmente detectada por un simple comparador o amplificada con un amplificador operacional de corriente de reposo de potencia ultrabaja. El efecto de una antena de telefonía móvil con una llamada GSM activa tiene solo un efecto negativo menor en la recepción de los datos del sensor, como se demuestra en la Figura 14. Los picos de transmisión del teléfono móvil se pueden filtrar mediante un simple filtro pasivo RC / LC (resistencia-condensador / inductor-condensador), ya que forman una parte de alta frecuencia de la señal (su frecuencia es generalmente superior a 500 Hz).

En uno de los dispositivos, se realizó intencionalmente un cortocircuito entre los tres electrodos ISFET para mostrar cómo cambia el comportamiento del dispositivo cuando el dispositivo se ensambla incorrectamente. En este caso, no se observa ninguna respuesta voltaje-pH, y el voltaje de la compuerta es igual al voltaje de drenaje, que es el voltaje del paquete de baterías (2-3.2 V). El convertidor de AD, al que se hace referencia a una referencia interna de 2,048 V, devuelve el valor más alto posible, que se traduce en 2048 mV. El ruido puede causar ligeras fluctuaciones en la salida de ADC.

Se desarrollaron y probaron dos variantes de firmware que se pueden programar para el dispositivo. El primero (firmware_10s.zip) está destinado a experimentos a corto plazo donde el valor de pH se transmite cada 10 s. Esto proporciona más puntos de datos para el costo de la duración reducida de la batería, que se limita a alrededor de 24-30 h. El otro (firmware_1min.zip) está destinado a experimentos a largo plazo. El valor de pH se transmite una vez por minuto. La vida útil del sensor con una frecuencia de muestreo más baja es de alrededor de 5-6 días. También hay una versión del firmware (firmware-test.zip), que no incluye el retraso de 24 horas. Este archivo se puede utilizar para probar la funcionalidad correcta de la electrónica antes de la encapsulación. Alternativamente, el retraso se puede modificar cambiando el código y recompilando el proyecto. El retraso se implementó para permitir una curación completa del epoxi o una posibilidad cuando el dispositivo se fabrica en un sitio diferente al de la sala de cirugía endoscópica. Con el retraso introducido, se maximiza la vida útil de funcionamiento del dispositivo.

Figure 1
Figura 1: Ensamblaje del sensor de pH antes del recorte final Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Ensamblaje del sensor de pH después del recorte final Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3: Diagrama de colocación para el sensor implantable (consulte la Tabla de materiales para conocer los valores de los componentes). El pin 1 está marcado como un punto rojo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4: Colocación de cables de programación Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5: Colocación del cable de la antena y los cables de puente Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 6
Figura 6: Colocación de los soportes de la batería Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 7
Figura 7: Soldadura del conjunto del sensor de pH a la electrónica Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 8
Figura 8: Sensor encapsulado terminado. (A) vista lateral, (B) vista posterior Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 9
Figura 9: Gancho de alambre de titanio Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 10
Figura 10: Fijación del gancho de alambre al dispositivo implantable Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 11
Figura 11: Diagrama de ubicación para la rectenna. (A) con componentes coincidentes, (B) sin componentes coincidentes, listo para ser emparejado con un analizador de red vectorial Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 12
Figura 12: Gráfico de Smith. (A) rectenna sin igual, (B) rectenna coincidente Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 13
Figura 13: Ejemplo de respuesta de la rectenna a los datos entrantes del sensor Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 14
Figura 14: Ejemplo de respuesta cuando se observa ruido de RF (teléfono cercano con una llamada GSM activa). (A) 20 cm entre el borde del teléfono y el receptor, (B) 10 cm entre el borde del teléfono y el receptor, (C) 5 cm entre el borde del teléfono y el receptor Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 15
Figura 15: Imagen del endoscopio con clip hemostático y sensor de pH implantable Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 16
Figura 16: Sensor de pH implantable agarrado con el clip hemostático en una tapa Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 17
Figura 17: Implantación del sensor. (A) inserción del endoscopio con el sensor de pH implantable en el modelo, (B) lugar de implantación - 3 cm por encima de la unión gastroesofágica, (C) preparación de la colocación del clip, (D) el clip se colocó con éxito, (E) vista del sensor de pH ISFET, implantado a la proximidad del esfínter esofágico inferior Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 18
Figura 18: Inyección de la solución tampón de pH a través del canal del endoscopio Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 19
Figura 19: Esófago diseccionado del modelo ex vivo con el sensor implantado Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Datos de calibración
Valor de pH (cal. metro) [-] Longitud del pulso [ms] Calc. voltio. salida [mV]
3.98 400 1200
10.01 710 1510

Tabla 1: Ejemplo de datos de calibración

Datos medidos
Valor de pH (cal. metro) [-] Calc. voltio. salida [mV] pH estimado [-] Error [abs. pH] Error [%]
0.62 1010 0.28 -0.34 -54%
3.98 1200 3.98 0.00 0%
10.01 1490 9.62 -0.39 -4%
0.62 1020 0.48 -0.14 -23%
7.01 1350 6.90 -0.11 -2%
3.98 1220 4.37 0.39 10%
10.01 1480 9.43 -0.58 -6%
3.98 1210 4.17 0.19 5%
7.01 1350 6.90 -0.11 -2%
Desviación std. del pH [-] 0.30
Error medio [-] 0.25

Tabla 2: Datos medidos (ensayo con vasos de precipitados)

Datos medidos
Valor de pH (cal. metro) [-] Calc. voltio. salida [mV] pH estimado [-] Error [abs. pH] Error [%]
0.62 1010 0.28 -0.34 -54%
3.98 1220 4.37 0.39 10%
7.01 1340 6.70 -0.31 -4%
10.01 1520 10.20 0.19 2%
Desviación std. del pH [-] 0.36
Error medio [-] 0.31

Tabla 3: Datos medidos (ensayo en un modelo ex vivo)

Archivo suplementario 1: hoja de cálculo.xlsx. Hoja de cálculo para calibrar y procesar los datos del sensor Haga clic aquí para descargar este archivo.

Expediente complementario 2: pcb1.zip. Datos de fabricación de Gerber para el dispositivo implantable Haga clic aquí para descargar este archivo.

Expediente complementario 3: pcb2.zip. Datos de fabricación de Gerber para el receptor Haga clic aquí para descargar este archivo.

Expediente complementario 4: firmware_10s.zip. Firmware para el microcontrolador con un período de transmisión de 10 s Haga clic aquí para descargar este archivo.

Expediente complementario 5: firmware_1min.zip. Firmware para el microcontrolador con un período de transmisión de 1 minuto Haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo suplementario 6: prueba de firmware.zip. Firmware para el microcontrolador sin pausa de 24 horas antes de la activación Haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo suplementario 7: Diagrama esquemático de la electrónica Haga clic aquí para descargar este archivo.

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Discussion

Este método es adecuado para investigadores que trabajan en el desarrollo de nuevos dispositivos médicos implantables activos. Requiere un nivel de competencia en la fabricación de prototipos electrónicos con componentes de montaje en superficie. Los pasos críticos en el protocolo están relacionados con la fabricación de la electrónica, especialmente el llenado de los PCB, que es propenso a errores del operador en la colocación y soldadura de componentes pequeños. Luego, la encapsulación correcta es crucial para prolongar la vida útil del dispositivo cuando se expone a la humedad y los líquidos. El método de implantación fue diseñado con la simplicidad en mente. El riesgo de perforación del esófago u otros eventos adversos durante la implantación es mínimo. Los clips hemostáticos son ampliamente utilizados en la práctica clínica; por lo tanto, no se necesita capacitación especial para realizar la implantación.

El dispositivo se puede modificar fácilmente para acompañar a otros sensores con salida de voltaje, es decir, sensores resistivos y otros sensores ISFET. Esto da una gran flexibilidad para utilizar todo el concepto en otras áreas de investigación y práctica clínica; no se limita a la investigación de nuevos métodos de tratamiento de la ERGE en el caso de un sensor ISFET de pH.

El dispositivo construido es en miniatura; pesa 1,2 g y ocupa un 60% menos de volumen (0,6 cm3) que el sensor de pH implantable comercializado más cercano. Se podría lograr una mayor miniaturización mediante la integración del ISFET en la PCB con cables unidos directamente a la PCB. Esto, sin embargo, aumentaría significativamente la barrera de entrada en términos de equipo requerido (requeriría al menos una unión de alambre manual). Por lo tanto, se presentó una alternativa económicamente más viable con un sensor ISFET preempaquetado por el fabricante.

En cuanto a la fuente de alimentación, las células de óxido de plata / alcalinas / carbono-zinc de 1.5 V proporcionan un mejor rendimiento y simplifican el diseño del circuito. El uso de baterías primarias de litio o baterías de iones de litio en este factor de forma del dispositivo podría provocar problemas potenciales. Las pequeñas baterías primarias de litio tienen una alta resistencia de salida, lo que causaría caídas de voltaje significativas, lo que podría provocar el apagón del microcontrolador y el transmisor de RF. Las baterías de iones de litio, por otro lado, son incompatibles con los microcontroladores de 3.3 V (su voltaje de funcionamiento es de alrededor de 3.0-4.2 V), lo que agrega complejidad a los circuitos (requisito de un regulador o convertidor reductor CC / CC). Por estas razones, dos celdas de botón primarias de 1.5 V son el mejor tipo de batería disponible en función de la disponibilidad, el voltaje de funcionamiento y la resistencia de salida suficientemente baja.

El sensor exhibe una buena precisión para el monitoreo del pH esofágico; el error medio de pH en un modelo ex vivo fue de 0,31 con una desviación estándar de 0,36. A pesar del paso de lavado con agua desionizada entre cada adición de tampón, una desviación mayor en el modelo ex vivo podría haber sido causada por una mezcla menor de las diferentes soluciones tampón en el esófago, lo que puede haber alterado el pH de las soluciones. La sensibilidad del sensor de pH ISFET utilizado casi sigue la pendiente de Nernstian (-58 mV/pH para 25 °C) a -51,7 mV/pH. La sensibilidad es mayor que la reportada en los sensores de pH basados en antimonio para el monitoreo de la ERGE (-45 mV/pH)21.

El retraso de 24 h entre la inserción de las baterías y el inicio de la rutina de transmisión inalámbrica se introdujo para acomodar para la encapsulación el curado epoxi y los casos en que el laboratorio para la fabricación de electrónica está presente en un lugar diferente al de la sala de cirugía endoscópica. Este retraso se puede alterar modificando el código fuente y recompilando el firmware.

Dependiendo de la naturaleza del experimento, que será realizado por los investigadores, se puede elegir epoxi adecuado (costo versus rendimiento). Los experimentos iniciales se realizaron con epoxi de grado automotriz, que era adecuado para experimentos iniciales, pero no para experimentos in vivo desde el punto de biocompatibilidad. Para los experimentos de supervivencia, se elegirá un epoxi de grado médico que cumpla con la norma ISO10993 para el contacto a largo plazo con las membranas mucosas. Además, los recubrimientos que mejoran la biocompatibilidad (por ejemplo, PTFE o parileno) pueden reducir aún más la tasa de rechazo del implante y / o la inflamación / irritación del sitio de implantación.

El receptor de rectenna totalmente pasivo se puede mejorar sesgando los diodos detectores para mejorar la sensibilidad22,23. En caso de que se requiera una inmunidad mejorada contra la interferencia electromagnética o el ruido de RF, el detector de diodos se puede modificar aún más agregando un filtro SAW de banda altamente selectivo entre la entrada de RF y el detector de diodos24. Si se requiere una comunicación de mayor alcance, se puede utilizar un receptor ASK activo (o un receptor definido por software - SDR). En ambos casos, la frecuencia central del receptor se ajustará a 431,73 MHz (frecuencia del cristal multiplicada por 32 por el PLL en el circuito integrado del transmisor de RF) y el ancho de banda de resolución de alrededor de 150-250 kHz. La frecuencia de salida de RF depende tanto del voltaje como de la temperatura, y se observaron derivas de hasta 50 kHz desde la frecuencia central durante el funcionamiento normal. La potencia de salida en la banda se puede monitorear y usar para decodificar el valor de pH de acuerdo con el protocolo. Se recomienda el uso de un receptor activo para las pruebas iniciales. Si se usa dentro de un dispositivo implantable, viene con un aumento en la complejidad y una gran penalización de energía. No puede proporcionar la ventaja de "potencia cero" que proporciona el detector Schottky.

Hoy en día, prácticamente todos los dispositivos médicos implantables activos no están diseñados teniendo en cuenta la interoperabilidad. Su configuración es realizada manualmente por un cirujano o practicante25 y no coopera. El dispositivo implantable presentado en este método junto con un receptor de rectenna pasivo, muestra una forma de realizar una transferencia de datos perfecta desde un sensor desechable a otro dispositivo implantable. Si bien existen módulos de RF disponibles comercialmente para dispositivos implantables basados en el concepto heterodino, el modo receptor requiere mucha potencia26. Con la solución presentada, no se requiere un receptor activo en el neuroestimulador; el circuito se puede construir para ser completamente pasivo. Las principales ventajas de tener en cuenta los datos de los pacientes en tiempo real son mejorar la eficacia de la terapia y reducir significativamente el consumo de energía. Por ejemplo, en el caso de la terapia con ERGE, se puede implantar un sensor de pH presentado en el manuscrito por encima del esfínter esofágico inferior después de la implantación del estimulador para adaptar automáticamente el patrón de neuroestimulación para maximizar el efecto de la terapia y minimizar el consumo de energía. Como la implantación del sensor en la pared esofágica interna es propensa a la dislocación después de varios días, tiene más sentido diseñar el sensor como uno alimentado por batería. Gracias a la mayor densidad de energía volumétrica de las baterías primarias, el uso de una fuente de alimentación primaria es superior a un sensor que contiene un circuito de recepción de energía inalámbrico, una bobina de carga y un almacenamiento de energía basado en condensadores. La eficiencia general de la carga inalámbrica también depende en gran medida de la orientación espacial de las bobinas, lo que introduciría otra dificultad en el diseño. La carga inalámbrica proporciona beneficios a los microneuroestimuladores implantados permanentemente, es decir, a la submucosa14. El sensor de pH alimentado por batería ofrece la posibilidad de optimizar el consumo de energía de dicho microneuroestimulador. En lugar de la neuroestimulación permanente / regular del esfínter, el sensor de pH puede mostrar cuándo se necesita la estimulación (es decir, principalmente por la noche y / o a qué horas del día) y qué potencia de salida es la más baja posible para lograr una presión del esfínter esofágico suficiente más baja. Estos sistemas implantables de circuito cerrado o cuasi-cerrado pueden convertirse en una alternativa prometedora a los sistemas tradicionales actuales, ofreciendo dispositivos implantables más pequeños con implantación menos invasiva y mejorando la eficacia del tratamiento.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que declarar.

Acknowledgments

Los autores agradecen a la Universidad Charles (proyecto GA UK No 176119) por apoyar este estudio. Este trabajo fue apoyado por el programa de investigación de la Universidad Charles PROGRES Q 28 (Oncología).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
AG1 battery Panasonic SR621SW Two batteries per one implant
Battery holder MYOUNG MY-521-01
Copper enamel wire for the antenna pro-POWER QSE Wire - 0.15 mm diameter, 38 SWG
Epoxy for encapsulation Loctite EA M-31 CL Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy
FEP cable for pH sensor Molex / Temp-Flex 100057-0273
Flux cleaner Shesto UTFLLU05 Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication
Hemostatic clip Boston Scientific Resolution
Hot air gun + soldering iron W.E.P. Model 706 Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used
Impedance matching software Iowa Hills Software Smith Chart Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html - alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components
ISFET pH sensor on a PCB WinSense WIPS Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode
Laboratory pH meter Hanna Instruments HI2210-02 Used with HI1131B glass probe
Microcontorller programmer Microchip PICkit 3 Other PIC16 compatible programmers can be also used
Pig stomach with esophagus Local pig farm Obtained from approx. 40–50 kg pig It is important that the stomach includes a full length of the esophagus.
Printed circuit board - receiver Choose preferred PCB supplier According to pcb2.zip data One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask
Printed circuit board - sensor Choose preferred PCB supplier According to pcb1.zip data Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask
Receiver - 0R Vishay CRCW04020000Z0EDC See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - 1.5 pF Murata GRM0225C1C1R5CA03L See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - 100 pF Murata GRM0225C1E101JA02L See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - 33 nH Pulse Electronics PE-0402CL330JTT See Figure 12 and Figure13 for placement
Receiver - RF schottky diodes MACOM MA4E2200B1-287T See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver - SMA antenna LPRS ANT-433MS
Receiver - SMA connector Linx Technologies CONSMA001 See Figure 12 and Figure 13 for placement
Sensor - C1 Murata GRM0225C1H8R0DA03L 8 pF 0402 capacitor
Sensor - C2 Murata GRM0225C1H8R0DA03L 8 pF 0402 capacitor
Sensor - C3 Murata GCM155R71H102KA37D 1 nF 0402 capacitor
Sensor - C4 Murata GRM0225C1H1R8BA03L 1.8 pF
Sensor - C5 Vishay CRCW04020000Z0EDC Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna
Sensor - C6 Murata GRM155C81C105KE11J 1 uF 0402 capacitor
Sensor - C7 Murata GRM155C81C105KE11J 1 uF 0402 capacitor
Sensor - C8 Murata GRM022R61A104ME01L 100 nF 0402 capacitor
Sensor - IC1 Microchip MICRF113YM6-TR MICRF113 RF transmitter
Sensor - IC2 Microchip PIC16LF1704-I/ML PIC16LF1704 low-power microcontroller
Sensor - R1 Vishay CRCW040210K0FKEDC 10 kOhm 0402 resistor
Sensor - R2 Vishay CRCW040233K0FKEDC 33 kOhm 0402 resistor
Sensor - R3 Vishay CRCW04021K00FKEDC 1 kOhm 0402 resistor
Sensor - R5 Vishay CRCW040210K0FKEDC 10 kOhm 0402 resistor
Sensor - X1 ABRACON ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal
Titanium wire Sigma-Aldrich GF36846434 0.125 mm titanium wire
Vector network analyzer mini RADIO SOLUTIONS miniVNA Tiny Other vector network analyzers can be used - the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end

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References

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Bioingeniería Número 174
Construcción de un sensor implantable endoscópicamente habilitado para la tecnología inalámbrica para el monitoreo del pH con receptor basado en diodo Schottky de sesgo cero
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Novák, M., Rosina, J.,… More

Novák, M., Rosina, J., Gürlich, R., Cibulková, I., Hajer, J. Construction of a Wireless-Enabled Endoscopically Implantable Sensor for pH Monitoring with Zero-Bias Schottky Diode-based Receiver. J. Vis. Exp. (174), e62864, doi:10.3791/62864 (2021).

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