Summary
원고는 ASK 변조 된 무선 출력이있는 소형 이식형 pH 센서와 제로 바이어스 쇼트키 다이오드를 기반으로 한 완전히 패시브 수신기 회로를 제공합니다. 이 용액은 생체 내 교정 된 전기 자극 치료 장치의 개발및 외래 pH 모니터링의 기초로 사용될 수 있습니다.
Abstract
병리학적 역류의 외래 pH 모니터링은 식도의 증상과 노출 사이의 관계를 산성 또는 비산성 역류에 관찰할 수 있는 기회입니다. 이 백서는 소형 무선 지원 pH 센서의 개발, 제조 및 이식 방법을 설명합니다. 이 센서는 단일 혈전 클립으로 내시경 이식되도록 설계되었습니다. 제로 바이어스 쇼트키 다이오드를 기반으로 한 완전히 패시브 레텐나 기반 수신기도 구성 및 테스트됩니다. 장치를 구성하기 위해 2층 인쇄 회로 기판과 기성 부품이 사용되었습니다. 통합 아날로그 주변 장치가 있는 소형 마이크로 컨트롤러는 이온에 민감한 현장 효과 트랜지스터(ISFET) 센서의 아날로그 프런트 엔드로 사용되며 진폭 시프트 키잉 송신기 칩으로 전송되는 디지털 신호를 생성합니다. 이 장치는 두 개의 기본 알칼리성 셀에 의해 구동됩니다. 이식형 장치는 총 0.6cm3의 부피와 1.2 그램의 무게를 가지며, 그 성능은 전 생체 모델 (돼지 식도와 위)에서 확인되었습니다. 다음으로, 외부 수신기 또는 이식형 신경 자극기에 쉽게 통합될 수 있는 작은 발자국 패시브 레텐나 기반 수신기는 근접(20cm)에 있을 때 임플란트로부터 RF 신호를 수신하는 것으로 입증되었다. 센서의 작은 크기는 식도의 최소한의 방해와 지속적인 pH 모니터링을 제공합니다. 센서는 비강 카테터를 삽입할 필요 없이 24/96 h 식도 pH 모니터링을 위한 일상적인 임상 실습에서 사용될 수 있었습니다. 수신기의 "제로 파워" 특성은 소형 하부 식도 괄약근 신경 자극 장치의 자동 생체 내 교정을 위한 센서를 사용할 수 있게 해줍니다. 능동적인 센서 기반 제어를 통해 고급 알고리즘을 개발하여 사용된 에너지를 최소화하여 바람직한 임상 결과를 얻을 수 있습니다. 이러한 알고리즘의 예 중 하나는 위식도 역류 질환 (GERD)의 온디맨드 신경 자극 요법을위한 폐쇄 루프 시스템일 것입니다.
Introduction
몬트리올 컨센서스는 위식도 역류 질환(GERD)을 "위장의 내용물으로 역류할 때 발생하는 상태"로 정의하며 불쾌한 증상 및/또는 합병증을 유발합니다. 그것은 식도 협착, Barrett의 식도, 또는 식도 선암과 같은 그밖 특정 합병증과 연관될 수 있습니다. GERD는 성인 인구의 약 20%에 영향을 미치며, 주로 경제적 지위가 높은 국가에서1.
병리학적 역류(6% 이상의 산 노출 시간%)의 외래 pH 모니터링을 통해 증상과 산성 또는 비산성 위식도 역류 2,3사이의 관계를 구별할 수 있습니다. PPI (양성자 펌프 억제제) 치료에 반응하지 않는 환자에서, pH 모니터링은 병리학적인 위식도 역류인지 여부와 환자가 표준 PPI 치료에 반응하지 않는 이유에 대해 대답 할 수 있습니다. 다양한 pH 및 임피던스 모니터링 옵션이 현재 제공됩니다. 새로운 가능성 중 하나는 이식형 장치를 사용하는 무선 모니터링4,5입니다.
GERD는 식도 기형 기종 중에 나타난 수축이 병리학적이지 않지만 장기 GERD에서 감소된 진폭을 갖는 하부 식도 괄약근(LES) 장애와 관련이 있습니다. LES는 매끄러운 근육으로 구성되며 근생 및 신경 유발 요인으로 인한 강장제 수축을 유지합니다. 그것은 신경 전달 물질로 산화 질소를 관련 시키는 질 매개 억제 로 인해 이완 6.
2쌍의 전극을 가진 전기 자극은 개 역류 모델7에서 LES의 수축 시간을 증가시키는 것으로 입증되었다7. 삼키는 동안 잔류 압력을 포함하는 LES의 이완은 저주파 자극 모두에 의해 영향을 받지 않았다. 고주파 자극은 전력이 적고 배터리 수명을 연장하기 때문에 확실한 선택입니다.
하부 식도 괄약근의 전기 자극 치료 (ET)는 GERD를 가진 환자의 치료에 상대적으로 새로운 개념이지만, 이 치료는 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. 이러한 형태의 치료는 PPI 처리의 필요성을 제거하고 식도산 노출을 감소시키면서 GERD의 증상으로부터 중요하고 지속적인 완화를 제공하는 것으로 나타났습니다8,9,10.
GERD의 진단을 위한 현재 최첨단 pH 센서는 Bravo 장치11,12입니다. 추정부 인 1.7 cm3에서, 시각적 내시경 피드백의 유무에 관계없이 식도에 직접 이식할 수 있으며 식도에서 pH의 24 시간 이상 모니터링을 제공합니다.
전기 자극 요법이 표준 요법8,13에 반응하지 않는 GERD를 치료하기위한 가장 유망한 대안 중 하나라는 점을 고려하면 pH 센서에서 신경 자극기까지 데이터를 제공하는 것이 합리적입니다. 최근 연구는 신경 자극의 사이트에 상주할 단단한 올인원 이식형 장치로 이끌어 낼 이 필드에 있는 미래 발달에 명확한 경로를 보여줍니다14,15. 이를 위해 ISFET(이온에 민감한 현장 효과 트랜지스터)는 소형 특성, 기준 전극(이 경우 금)의 온칩 통합 가능성, 감도가 충분히 높기 때문에 최고의 유형의 센서 중 하나입니다. 실리콘에서 ISFET는 표준 MOSFET (금속 산화물 반도체 필드 효과 트랜지스터)의 구조를 유사합니다. 그러나 일반적으로 전기 단자에 연결된 게이트는 주변 환경과 직접 접촉하여 활성 물질의 층으로 대체됩니다. pH 에 민감한 ISFET의 경우, 이 층은 실리콘 진골(Si3N4)16에 의해 형성된다.
내시경 이식형 장치의 주요 단점은 배터리 크기의 내재된 제한이며, 이는 이러한 장치의 수명이 감소하거나 제조업체가 낮은 에너지 비용으로 필요한 효과를 제공하는 고급 알고리즘을 개발하도록 동기를 부여할 수 있습니다. 이러한 알고리즘의 예 중 하나는 GERD의 주문형 신경 자극 요법을 위한 폐쇄 루프 시스템일 것입니다. 연속 포도당 계측기(CGM) + 인슐린 펌프 시스템17과 유사하게, 이러한 시스템은 식도 pH 센서 또는 다른 센서를 사용하여 신경 자극 장치와 함께 하부 식도 괄약근의 현재 압력을 감지합니다.
신경 자극 치료에 대한 반응과 신경 자극 패턴에 대한 요구 사항은 개별13일 수 있다. 따라서, 기능 장애의 진단 및 특성화에 사용될 수 있는 독립적인 센서를 개발하거나 환자의 개별적인 요구 사항에 따라 신경 자극 시스템을 교정하는 데 적극적으로 참여하는 것이 중요하다18. 이러한 센서는 기관의 정상적인 기능에 영향을 미치지 않도록 가능한 한 작아야 합니다.
이 원고는 진폭 시프트 키잉(ASK) 송신기와 작은 설치 공간 패시브 레텐나 기반 수신기를 갖춘 ISFET 기반 pH 센서의 설계 및 제조 방법을 설명합니다. 용액의 간단한 아키텍처에 기초하여, pH 데이터는 외부 수신기 또는 이식형 신경 자극기조차도 상당한 부피 또는 전력 위약금 없이 수신될 수 있다. ASK 변조는 수신된 RF 신호 전력(종종 "수신된 신호 강도"이라고도 함)을 감지할 수 있는 패시브 리시버의 특성 때문에 선택됩니다. 보충 재료로 내장된 회로도 다이어그램은 장치의 구성을 보여줍니다. 2.0-3.0 V(충전 상태에 따라) 사이의 전압을 제공하는 두 개의 AG1 알칼리성 배터리에서 직접 전원을 공급합니다. 배터리는 ADC(아날로그-디지털 컨버터), DAC(디지털-아날로그 컨버터), 내부 작동 증폭기 및 FVR(고정 전압 기준) 주변 장치를 사용하여 ISFET pH 센서를 편향시키는 내부 마이크로 컨트롤러에 전력을 공급합니다. 결과 "게이트" 전압(금 기준 전극)은 주변 환경의 pH에 비례합니다. 안정적인 아이즈 전류는 로우 사이드 R2 감지 저항기에서 제공됩니다. ISFET 센서의 소스는 작동 증폭기의 비반전 입력에 연결되며, 반전 입력은 960mV로 설정된 DAC 모듈의 출력 전압에 연결됩니다. 작동 증폭기의 출력은 ISFET의 드레인 핀에 연결됩니다. 이 작동 증폭기는 R2 저항기의 전압 차가 항상 960 mV되도록 배수 전압을 조절합니다. 따라서, 29 μA의 일정한 바이어스 전류는 ISFET(정상 작동 시)를 통해 흐른다. 게이트 전압은 ADC로 측정됩니다. 그런 다음 마이크로 컨트롤러는 GPIO(범용 입력/출력) 핀 중 하나를 통해 RF 송신기에 전력을 공급하고 시퀀스를 전송합니다. RF 송신기 회로에는 출력과 일치하는 결정 및 일치하는 네트워크가 포함되며 50 Ω 임피던스.
여기에서 입증된 실험을 위해, 표준화된 플라스틱 모델에 장착된 식도의 긴 부분을 가진 돼지 위를 사용했습니다. 이것은 ESD (내시경 부막), 시 (구강 내시경 심근), 내시경 점막 절제술 (EMR), hemostasis 등과 같은 내시경 기술을 연습하는 데 일반적으로 사용되는 모델입니다. 인간 장기에 접근하는 가장 가까운 가능한 해부학 적 매개 변수에 대해, 우리는 40-50kg의 돼지의 위와 식도를 사용했습니다.
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Protocol
이 연구에는 살아있는 동물이 참여하지 않았습니다. 실험은 돼지 식도와 위장으로 구성된 전 생체 내 모델에서 수행되었다. 위와 식도는 표준 제품으로 현지 도살장에서 구입했습니다. 이 절차는 체코 법률에 따라, 우리는 때문에 "3R"원칙 (교체, 감소, 및 정제)를 선호합니다.
1. pH 센서 조립의 제작
참고: pH 센서 조립을 통해 정전기 방전(ESD) 민감한 부품을 처리하기 위한 예방 조치를 준수합니다. 납땜 철로 작업 할 때주의하십시오.
- 인쇄 회로 기판(PCB)에 장착된 ISFET pH 센서를 평평한 표면에 놓습니다. 납땜 가능한 연락처를 찾습니다.
- 납땜 접점은 트림하므로 길이가 3mm 이상입니다.
- 납땜 은 불소 에틸렌 프로필렌 (FEP) pH 센서의 납땜 전극에 케이블코팅 의 15mm 섹션을 납땜. 기계적 또는 화학적으로 베어 다이 어셈블리를 청소하지 마십시오. 납땜 중에 플럭스가 있는 다이 및 PCB의 오염을 피하십시오.
- 개방형 회로 및 단락을 위해 현미경으로 pH 센서-케이블 어셈블리를 검사합니다. 그런 다음, 오픈 짧은 테스터와 반바지를 확인합니다. 이 단계에서 올바르게 준비된 어셈블리가 그림 1에 표시됩니다.
- 물 속플럭스 리무버의 5% 용액에서 70°C에서 5분 동안 초음파 클리너에서 pH 센서 어셈블리를 청소하십시오. 초음파 전력의 최적 범위는 50-100 W / l입니다. 100 W /l을 초과하지 마십시오.
- pH 센서 어셈블리를 기술등급 이소프로필 알코올로 3분 이상 헹구고 오븐에서 15분 동안 80°C로 건조시키십시오.
- 다음 단계로 진행하기 전에 모든 pH 센서를 평평한 표면에 놓습니다(여러 번 동시에 제조되는 경우).
- 납땜 전극의 캡슐화를 위해 적절한 양의 2부 에폭시를 혼합합니다. 최소 2mL를 사용하여 철저한 혼합을 허용합니다. 블랙 불투명 에폭시를 사용하여 환경에 노출된 센서의 부품이 불투명한 에폭시가 없기 때문에 나중에 검사를 할 수 있습니다.
- 혼합 에폭시를 0.5mm 플랫 엔드 바늘로 1mL 주사기로 옮기.
- pH 센서의 납땜 영역을 에폭시로 코팅합니다. PCB 전극의 전체 영역과 노출된 와이어를 코팅해야 합니다.
- 이 연구를 위해 50°C를 실내 또는 높은 온도(80°C 최대)에서 에폭시 치료가 하자 재료표에 나열된 에폭시와 함께 사용되었다.
- 현미경으로 코팅 된 영역을 검사합니다. 코팅되지 않은 금속 부품(PCB 전극 또는 와이어)이 노출되면 코팅되지 않은 금속의 시각적 징후가 없을 때까지 1.8-1.11 단계를 반복하십시오.
- 도 2에 표시된 길이와 각도로 와이어를 다듬습니다. 싸움을 피하기 위해 납땜으로 끝을 코팅합니다.
2. 전자 조립의 제조
참고: 전자 제품 제조 전반에 걸쳐 ESD에 민감한 부품을 처리하기 위한 예방 조치를 준수합니다. 납땜 철과 뜨거운 공기 총으로 작업 할 때주의하십시오.
- PCB (보충 파일 "pcb1.zip"과 회로도 "회로도.png"에 따라 제조) 평평한 표면에 구성 요소 측을 배치합니다.
- 노출된 모든 금 도금 패드에 솔더 페이스트를 바르십시오.
- 그림 3 및 재료 표에 따라 핀셋을 사용하여 모든 수동 및 활성 구성 요소를 배치합니다.
- PCB를 뜨거운 공기 총으로 가열하여 부품을 납땜합니다. PCB를 2분 동안 150°C로 서서히 가열하여 패키지에서 잔류물을 배출하고 솔더 페이스트에서 플럭스를 활성화합니다. 그런 다음 PCB를 260°C로 가열하여 부품을 납땜합니다. PCB가 실온으로 식히게 하고, 전체 납땜 과정에서 움직이지 마십시오.
- 납땜 및 실온으로 냉각 한 후 현미경으로 PCB를 검사하여 모든 구성 요소와 반바지의 올바른 배치를 확인합니다. 반바지나 잘못된 구성 요소 배치가 관찰되지 않으면 2.6단계를 건너뜁니다.
- 납땜 총이나 뜨거운 공기 총으로 반바지 또는 잘못된 구성 요소 배치를 수리하십시오. 2.5 단계로 이동합니다.
- 도 4에 도시된 대로 구성요소(전력 및 프로그래밍 리드)에 솔더 5 와이어를 연결합니다.
- PCB를 프로그래머에 연결하려면 2.7단계에서 납땜된 와이어를 연결합니다. 프로그래머의 커넥터에 연결합니다.
- 프로그램 펌웨어(사용할 파일에 대한 자세한 설명에 대한 대표 결과 참조). 이전에 설명한 절차를 사용하여 프로그래밍 소프트웨어19를 설정합니다. 프로그래밍 후 약 2.5 V. De-솔더의 전압으로 장치에 전원을 공급하도록 프로그래머를 설정합니다.
- PCB를 평평한 표면에 배치하고 구성 요소 측면을 위로 놓습니다. 도 5 에 도시된 바와 같이 AWG38 구리 안테나 와이어(길이 3cm)를 납땜하고 PCB의 가장자리를 감싸는다. 안테나 와이어를 시아노아크레이트 접착제로 PCB 가장자리에 고정합니다. 그림 5에 표시된 대로 SWG38 구리 와이어로 다른 두 개의 와이어 점퍼를 납땜합니다. 다른 부품과의 전기 접촉을 피하십시오.
- PCB를 평평한 표면에 놓고 구성 요소 측면을 아래로 놓습니다.
- 그림 6에 나와 같이 두 개의 배터리 홀더가 PCB의 반대 부분에 솔더됩니다.
- 도 7에 도시된 바와 같이 pH 센서 어셈블리를 PCB의 단말으로 납땜한다.
- 배터리 홀더에 AG1 배터리 2개를 삽입합니다.
참고: 센서의 내시경 이식 및 내시경 이식 전에 24시간 보다 일찍 이 단면도및 다음 단계를 진행하지 마십시오. - 1.8 단계에서 설명된 대로 적절한 양의 에폭시를 준비한다. 장치의 캡슐화를 위해.
- 단계 1.9 (바늘 주사기)에 설명 된 동일한 절차를 사용하여 에폭시로 장치를 캡슐화합니다. 에폭시가 실온또는 약간 높은 온도에서 치료하게 하십시오 (배터리의 존재로 인해 50 °C를 초과하지 마십시오). 올바른 캡슐화 결과에 대한 그림 8 을 참조하십시오.
- 도 9에 따라 티타늄 와이어 후크를 작성합니다.
참고: 티타늄(GRADE II)은 이식형 의료기기에서의 생체 적합성 및 사용 실적 때문에 선정되었습니다. 스테인레스 스틸도 사용될 수 있습니다. 그러나 일부 스테인레스 스틸 유형이 매우 부서지기 때문에 유형 및 열 처리를 신중하게 선택해야 합니다. - 빠른 경화 에폭시 ( 그림 10 참조)의 드롭장치에 와이어 후크를 부착하고 실온 또는 약간 높은 온도 (50 °C 최대)에서 치료할 수 있습니다. pH 센서는 이식형 장치의 왼쪽 하단에 있습니다.
- 센서는 배터리를 삽입한 후 24시간 후에 활성화됩니다. 한편, 3단계를 진행한다.
참고: 배터리를 삽입한 후 24시간 이내에 3단계를 완료할 수 있는 경우 프로토콜을 일시 중지합니다.
3. 패시브 레테나 수신기의 제작
- PCB를 배치 (보충 파일 "pcb2.zip"에 따라 제조). 평평한 표면에 있는 레텐나용.
- 2.2-2.6 단계에 설명된 납땜 페이스트 방법을 사용하여 부품을 납땜하거나 도 11A에 따라 납땜 총을 사용한다.
참고: 실험자가 레텐나 수신기를 다시 제조하기로 결정하거나(이전에 제조 및 일치) 수신기 매칭을 진행하지 않으려면 이전에 실험자가 결정했거나 도 11B 에 제공된 구성 요소의 값을 사용하고 3.5-3.7 단계를 건너뜁니다. - SMA 커넥터를 PCB로 솔더합니다.
- 현미경으로 PCB를 검사합니다. 반바지 나 잘못된 구성 요소 배치가 관찰되면 문제를 해결합니다.
- 벡터 네트워크 분석기 입력을 SMA 커넥터에 연결합니다.
- 1kHz 해상도 대역폭으로 300-500 MHz에서 Rectenna의 S11 스미스 차트를 기록합니다. 응답을 관찰하고 431.7 MHz에서 임피던드를 기록합니다. 샘플 스미스 차트는 그림 12A에 표시됩니다.
- 임피던스 매칭 구성 요소를 납땜하고 단락 및 부품 배치를 위한 현미경으로 검사합니다.
- 스펙트럼 분석기를 다시 측정하고 전압 서파 비율(VSWR)이 300-500MHz( 도 12B에 표시된 외부 시안 원 내부) 3 미만임을 확인합니다. 그렇지 않은 경우 서로 다른 일치하는 구성 요소로 반복하거나 rectenna의 성능 저하를 염두에 두고 계속하십시오.
- 433MHz 대역 안테나를 SMA 커넥터에 연결합니다. 오실로스코프를 레텐나 출력에 연결합니다.
- 오실로스코프를 단일 채널 작동, 롤링 타임베이스, DC 모드, 500ms/div 시간 베이스 및 5mV/div 전압 스케일로 설정합니다.
4. 장치 테스트
참고: 다음 단계는 화학물질사용을 요구합니다. 화학물질의 재료 안전 데이터 시트를 사전에 연구하고 이를 조작할 때 적절한 보호 장비 및 일반적인 실험실 관행을 사용합니다.
- 오실로스코프에 표시된 신호를 관찰하여 센서의 출력을 검사합니다. 샘플 출력은 도 13,14에 표시됩니다. 이 장치는 배터리 삽입을 24시간 지나면 활성화됩니다. pH 센서의 출력을 전송하는 기간은 마이크로 컨트롤러에 프로그래밍된 파일에 따라 다릅니다(자세한 설명에 대한 대표 결과 참조).
- 2% 염산 용액을 준비하십시오(염산을 취급할 때주의하십시오). pH 4(칼륨 수소 프탈레이트/염산 칼륨), pH 7(칼륨 이수소 인산염/수산화나트륨), pH 10(탄산나트륨 나트륨/탄산나트륨)의 100mM 완충액을 표준 실험실 절차를 사용하여 준비하고 비커를 표시한다.
- 보정된 pH 미터를 사용하여 4개의 비커의 pH를 확인합니다. 필요한 경우 조정합니다.
- 모든 비커에 캡슐을 잠그고 적어도 3 개의 샘플을 기록하십시오. 두 번째 펄스와 세 번째 펄스 사이의 기간을 측정하고 제공된 스프레드시트(보충 파일 1)에 채웁니다. 스프레드시트를 사용하여 pH 센서의 교정 계수를 결정합니다.
- 보정 후, 두 번째펄스와 제3 펄스 사이의 시간을 측정하고 스프레드시트에 입력하여 pH 센서가 노출된 용액의 pH를 결정합니다.
5. 센서의 내시경 이식
- 위장과 식도의 긴 세그먼트로 구성된 ex vivo 내시경 돼지 모델을 준비하십시오.
- 도 15 및 도 16에 도시된 바와 같이 혈전성 클립으로 외부로 센서를 파악합니다.
- 모델에 표준 방식으로 클립에 센서와 내시경을 삽입합니다.
- 센서로 클립을 하부 식도 괄약근에 가깝게 배치합니다.
- 식도 벽에 대한 내시경을 회전, 클립을 열고 식도 벽을 향해 밀어. 클립을 닫고 클립을 놓습니다. 도 17D 및 도 17E에 도시된 바와 같이 센서는 원하는 위치에서 식도 벽에 부착된 상태로 유지됩니다.
- 내시경을 추출합니다.
6. 이식 후 실험
참고: 다음 단계는 화학물질사용을 요구합니다. 화학물질의 재료 안전 데이터 시트를 사전에 연구하고 이를 조작할 때 적절한 보호 장비 및 일반적인 실험실 관행을 사용합니다.
- 수신기를 이식된 센서의 최대 10cm(최대) 내에 배치합니다.
- 도 18에 도시된 바와 같이 다양한 pH 값을 식도에 주입하고 센서의 반응의 변화를 관찰한다. 모든 주입 후 내시경을 철회하고 주입 후 30 초 보다 일찍 값을 읽으십시오. 다른 pH를 사용하여 솔루션을 주입하는 사이에 100 mL의 탈이온 된 물로 식도를 씻으릅니다.
- 스프레드시트(보충 파일 1)를 사용하여 센서에서 측정한 pH를 계산합니다.
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Representative Results
도 8에 도시된 바와 같이 pH 값의 자율 pH 감지 및 무선 전송이 가능한 장치가 성공적으로 시공되었다. 생성 된 장치는 소형 모델입니다. 무게는 1.2g이며 부피가 0.6cm3입니다. 대략적인 치수는 18mm x 8.5mm x 4.5mm입니다. 도 15, 도 16 및 도 17에 도시된 바와 같이, 단일 혈전 성 클립으로 하부 식도 괄약근의 근접성으로 이식될 수 있다. 특별한 액세서리가 필요하지 않습니다. 이식된 센서를 가진 해부식의 상세한 보기는 도 19에 도시된다.
수동 레텐나 수신기는 손 납땜에 최적화되어 있음에도 불구하고 전체 면적은 22mm2 에 불과합니다. 패시브 레텐나 수신기가 pH 감지 장치(10cm)의 근접성으로 배치되면 활성 상태(배터리의 전체 방전까지 24시간 후) 장치가 전송될 때 명확한 전압 스파이크를 관찰할 수 있다. 이는 그림 13에 표시됩니다. 처음 두 개의 짧은 (75 ms) 펄스는 동기화 펄스입니다. 제2 펄스의 끝과 제 3 펄스의 시작 사이의 거리는 800 mV (100 ms = 900 mV, 200 ms = 1000 mV 등)에 의해 빼진 ISFET의 Vgs 전압에 비례합니다. 이 전압은 센서가 받는 환경의 pH로 선형적으로 변환됩니다.
pH 4 및 pH 10(표 1)의 pH 버퍼가 있는 간단한 2점 보정을 기반으로 센서는 안정적이고 반복 가능한 pH 값 판독값(표 2)을 반환할 수 있습니다. 알려진 pH를 가진 총 4개의 다른 용액은 pH 0.6(물에서 염산의 160mMM 용액, 위산20을 모방함) 및 pH 4, pH 7 및 pH 10을 이용한 교정 완충제를 사용하였다. 센서의 평균 오차 pH 값은 비커및 전 생체 모델 의 솔루션에서 각각 0.25 및 0.31이었습니다. 오류의 표준 편차는 각각 0.30 및 0.36이었습니다.
송신기(10cm)의 근접성에서 패시브 레테나는 간단한 비교기로 쉽게 감지하거나 초저전력 정지 전류 작동 증폭기로 증폭될 수 있는 적어도 수십 밀리볼트의 진폭으로 신호를 생성한다. 활성 GSM 통화를 가진 휴대 전화 안테나의 효과는 도 14에서 입증된 바와 같이 센서로부터 데이터를 수신하는 데 사소한 부정적인 영향을 미칩니다. 휴대 전화 전송 피크는 신호의 고주파 부분을 형성할 때 간단한 패시브 RC / LC (저항기 커패시터 / 인덕터 커패시터 - 커패시터) 필터로 필터링 할 수 있습니다 (주파수는 일반적으로 500 Hz 이상).
장치 중 하나에서 ISFET 전극 세 대 모두 사이의 단락이 의도적으로 만들어졌기 때문에 장치가 잘못 조립될 때 장치의 동작이 어떻게 변하는지 보여 주려고 했습니다. 이 경우 전압-pH 응답이 관찰되지 않으며 게이트 전압은 배터리 팩 전압(2-3.2 V)인 드레인 전압과 동일합니다. 내부 2.048 V 참조를 참조하는 AD 컨버터는 2048mV로 변환되는 가능한 가장 높은 값을 반환합니다. 노이즈로 인해 ADC 출력이 약간 변동될 수 있습니다.
장치에 프로그래밍할 수 있는 펌웨어의 두 가지 변종이 개발및 테스트되었습니다. 첫 번째 (firmware_10s.zip)는 pH 값이 10 s마다 전송되는 단기 실험을 위한 것입니다. 이렇게 하면 배터리 수명 감소에 대한 더 많은 데이터 요소가 제공되며, 이는 약 24-30h로 제한됩니다. 다른 하나 (firmware_1min.zip)는 장기 실험을 위한 것입니다. pH 값은 분당 한 번 전송됩니다. 샘플링 빈도가 낮은 센서의 수명은 약 5-6일입니다. 24h 지연을 포함하지 않는 펌웨어(펌웨어 테스트.zip 버전도 있습니다. 이 파일은 캡슐화 하기 전에 전자 제품의 올바른 기능을 테스트 하는 데 사용할 수 있습니다. 또는 코드를 변경하고 프로젝트를 다시 컴파일하여 지연을 수정할 수 있습니다. 지연은 내시경 수술실과 다른 부위에서 장치가 제조될 때 에폭시의 완전한 치료 또는 가능성을 허용하도록 구현되었다. 도입된 지연으로 장치의 사용 수명이 극대화됩니다.
그림 1: 최종 트리밍 전에 pH 센서 어셈블리를 클릭하면 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 최종 트리밍 후 pH 센서 어셈블리를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 이식형 센서에 대한 배치 다이어그램 (구성요소 값 에 대한 재료 표 참조). 핀 1은 빨간색 점으로 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 프로그래밍 와이어의 배치는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 안테나 와이어와 점퍼 와이어의 배치는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: 배터리 홀더의 배치는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7: pH 센서 어셈블리를 전자 제품에 납땜하여 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 8: 캡슐화된 센서가 완성되었습니다. (A) 측면 보기,(B) 백뷰 는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 9: 티타늄 와이어 후크는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 10: 이식형 장치에 와이어 후크를 부착 하여 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 11: 레텐나에 대한 배치 다이어그램. (A) 일치하는 구성 요소와 함께, (B) 일치하는 구성 요소없이, 벡터 네트워크 분석기와 일치 할 준비가 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 12: 스미스 차트. (A) 타의 추종을 불허하는 레텐나, (B) 일치하는 rectenna 는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 13: 센서에서 들어오는 데이터에 대한 레텐나의 예 응답은 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 14: RF 노이즈(활성 GSM 통화를 가진 인근 전화)가 있을 때의 예로, (A) 전화와 수신기의 가장자리 사이에 20cm, (B) 전화와 수신기의 가장자리 사이에 10cm, (C) 전화와 수신기의 가장자리 사이에 5cm 이 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 15: 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 이쪽을 클릭하여 이쪽을 클릭하십시오.
그림 16: 캡에 혈전 성 클립으로 파악된 이식형 pH 센서는 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 17: 센서의 이식. (A) 이식형 pH 센서를 모델에 삽입한 내시경, (B) 이식 장소-위식도 접합, (C) 클립 배치의 준비, (D) 클립이 성공적으로 배치되었다, (E) ISFET pH 센서의 뷰, (E) 더 낮은 영속의 근접에 이식된 이 피의 피처를 클릭해 주세요.
도 18: 내시경 채널을 통해 pH 버퍼 용액을 주입하여 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 19: 이식된 센서를 가진 전 생체 내 모델의 해부식은 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 교정 데이터 | ||
| pH 값(cal. 미터) [-] | 펄스 길이 [ms] | 석회화. 볼트. 출력 [mV] |
| 3.98 | 400 | 1200 |
| 10.01 | 710 | 1510 |
표 1: 예제 교정 데이터
| 측정된 데이터 | ||||
| pH 값(cal. 미터) [-] | 석회화. 볼트. 출력 [mV] | 예상 pH [-] | 오류 [복근. pH] | 오류 [%] |
| 0.62 | 1010 | 0.28 | -0.34 | -54% |
| 3.98 | 1200 | 3.98 | 0.00 | 0% |
| 10.01 | 1490 | 9.62 | -0.39 | -4% |
| 0.62 | 1020 | 0.48 | -0.14 | -23% |
| 7.01 | 1350 | 6.90 | -0.11 | -2% |
| 3.98 | 1220 | 4.37 | 0.39 | 10% |
| 10.01 | 1480 | 9.43 | -0.58 | -6% |
| 3.98 | 1210 | 4.17 | 0.19 | 5% |
| 7.01 | 1350 | 6.90 | -0.11 | -2% |
| pH의 성편 [-] | 0.30 | |||
| 평균 오차 [-] | 0.25 | |||
표 2: 측정된 데이터(비커로 테스트)
| 측정된 데이터 | ||||
| pH 값(cal. 미터) [-] | 석회화. 볼트. 출력 [mV] | 예상 pH [-] | 오류 [복근. pH] | 오류 [%] |
| 0.62 | 1010 | 0.28 | -0.34 | -54% |
| 3.98 | 1220 | 4.37 | 0.39 | 10% |
| 7.01 | 1340 | 6.70 | -0.31 | -4% |
| 10.01 | 1520 | 10.20 | 0.19 | 2% |
| pH의 성편 [-] | 0.36 | |||
| 평균 오차 [-] | 0.31 | |||
표 3: 측정된 데이터(전 생체 내 모델에서 테스트)
보충 파일 1: 스프레드시트.xlsx. 센서에서 데이터를 보정하고 처리하기 위한 스프레드시트는 여기를 클릭하여 이 파일을 다운로드하십시오.
보충 파일 2 : pcb1.zip. 이식형 장치에 대한 Gerber 제조 데이터는 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 3 : pcb2.zip. 수신기에 대한 거버 제조 데이터는 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 4 : firmware_10s.zip. 10s 전송 기간이있는 마이크로 컨트롤러용 펌웨어 는 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 5: firmware_1min.zip. 1 분 전송 기간 마이크로 컨트롤러에 대한 펌웨어 는이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 6: 펌웨어 테스트.zip. 활성화하기 전에 24 시간 일시 중지없이 마이크로 컨트롤러에 대한 펌웨어 는이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보충 파일 7 : 전자 제품의 회로도는이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
이 방법은 새로운 활성 이식형 의료 기기의 개발에 일하는 연구자에게 적합합니다. 표면 마운트 부품이 장착된 전자 프로토타입 제조에 대한 숙련도가 필요합니다. 프로토콜의 중요한 단계는 전자 제품의 제조와 관련이 있으며, 특히 PCB를 채우는 데 는 작은 부품의 배치 및 납땜에 작업자 오류가 발생하기 쉽습니다. 그런 다음, 정확한 캡슐화는 수분과 액체에 노출될 때 장치의 수명을 연장하는 데 중요합니다. 이식 방법은 단순을 염두에 두고 설계되었습니다. 이식 중 식도 또는 기타 부작용의 천공 위험은 최소화됩니다. 혈전성 클립은 임상 실습에 널리 사용됩니다. 따라서 이식을 수행하기 위해 특별한 훈련이 필요하지 않습니다.
이 장치는 전압 출력, 즉 저항 센서 및 기타 ISFET 센서가 있는 다른 센서와 함께 쉽게 수정할 수 있습니다. 이것은 연구 와 임상 사례의 그밖 지역에 있는 전체 개념을 이용하는 중대한 융통을 줍니다; pH ISFET 센서의 경우 GERD의 새로운 치료 방법에 대한 연구에 국한되지 않습니다.
생성 된 장치는 소형입니다. 무게는 1.2g이며 가장 가까운 상용화형 이식형 pH 센서보다 60% 적은 부피(0.6cm3)를 차지한다. ISFET를 PCB에 직접 접합한 와이어를 PCB에 통합함으로써 추가 소형화를 달성할 수 있습니다. 그러나 이것은 필요한 장비 측면에서 진입 장벽을 크게 증가시킬 것입니다 (적어도 수동 와이어 본더가 필요합니다). 따라서, 제조업체에 의해 미리 포장된 ISFET 센서를 통해 보다 경제적으로 실행 가능한 대안이 제시되었다.
전원은 실버 산화물/알칼리성/탄소 아연 1.5 V 셀이 더 나은 성능을 제공하고 회로 설계를 단순화합니다. 이 장치 폼 팩터에서 기본 리튬 배터리 또는 리튬 이온 배터리를 사용하면 잠재적인 문제가 발생할 수 있습니다. 소형 1차 리튬 배터리는 높은 출력 저항력을 가지며, 이로 인해 상당한 전압 강하가 발생하여 마이크로 컨트롤러와 RF 송신기의 갈색 출력이 발생할 수 있습니다. 반면 리튬 이온 배터리는 3.3V 마이크로 컨트롤러(작동 전압은 약 3.0-4.2V)와 호환되지 않으며 회로에 복잡성을 추가합니다(레귤레이터 또는 DC/DC 스텝다운 컨버터의 요구 사항). 이러한 이유로 두 개의 기본 1.5 V 버튼 셀은 가용성, 작동 전압 및 출력 저항이 충분히 낮은 것을 기반으로 쉽게 사용할 수 있는 배터리 유형입니다.
이 센서는 식도 pH 모니터링을 위한 좋은 정확도를 나타낸다. 전 생체 모델 에서 pH의 평균 오차는 0.31이었고 표준 편차는 0.36이었다. 각 완충제 첨가 사이의 탈이온화된 물로 세척 단계에도 불구하고, 전 생체 모델 의 더 큰 편차는 식도내의 다른 완충액의 사소한 혼합으로 인해 발생할 수 있으며, 이는 용액의 pH를 변경했을 수 있다. 사용된 ISFET pH 센서의 감도는 -51.7 mV/pH에서 Nernstian 경사(-58mV/pH 25°C)를 거의 따릅니다. 감도는 GERD(-45mV/pH)21을 모니터링하기 위한 항모니 기반 pH 센서에서 보고된 것보다 높습니다.
배터리 삽입과 무선 전송 루틴의 시작 사이의 24h 지연은 캡슐화 에폭시 경화 및 전자 제조를 위한 실험실이 내시경 수술실과 다른 위치에 존재하는 경우를 수용하기 위해 도입되었다. 이 지연은 소스 코드를 수정하고 펌웨어를 다시 컴파일하여 변경할 수 있습니다.
연구자가 수행 할 실험의 특성에 따라 적절한 에폭시 (비용 대 성능)를 선택할 수 있습니다. 초기 실험은 초기 실험에 적합하지만 생체 적합성 지점에서 생체 내 실험에는 적합하지 않은 자동차 등급 에폭시로 수행되었습니다. 생존 실험의 경우 점막과의 장기적인 접촉을 위해 ISO10993을 준수하는 의료등급 에폭시를 선택한다. 또한 생체 적합성(예: PTFE 또는 parylene)을 개선하는 코팅은 이식 부위의 임플란트 및/또는 염증/자극의 거부율을 더욱 감소시킬 수 있다.
완전히 패시브 레텐나 수신기는 감도22,23을 개선하기 위해 검출기 다이오드를 편향시킴으로써 개선될 수 있다. 전자기 간섭 또는 RF 노이즈에 대한 면역력이 향상되는 경우, 다이오드 검출기는 RF 입력과 다이오드 검출기 사이에 고도로 선택적인 대역 SAW 필터를 추가하여 더욱 변형될 수 있다24. 장거리 통신이 필요한 경우 활성 ASK 수신기(또는 소프트웨어 정의 수신기- SDR)를 사용할 수 있습니다. 두 경우 모두, 수신기의 중심 주파수는 431.73 MHz로 설정되어야 한다 (RF 송신기 집적 회로에서 PLL에 의해 32곱한 결정의 주파수) 및 약 150-250 kHz의 해상도 대역폭. RF 출력 주파수는 전압과 온도에 모두 의존하며, 정상 작동 중에 중앙 주파수에서 최대 50kHz까지 드리프트를 관찰했다. 그런 다음 대역의 출력 전력을 모니터링하고 프로토콜에 따라 pH 값을 디코딩하는 데 사용할 수 있습니다. 초기 테스트에는 활성 수신기를 사용하는 것이 좋습니다. 이식형 장치 내부에 사용되는 경우 복잡성이 증가하고 주요 에너지 페널티가 있습니다. 쇼트키 검출기가 제공하는 "제로 파워" 이점을 제공할 수 없습니다.
오늘날 거의 모든 활성 이식형 의료 기기는 상호 운용성을 염두에 두고 설계되지 않았습니다. 그들의 구성은 외과 의사 또는 실무자에 의해 수동으로 수행25 협력하지 않습니다. 이 방법으로 제출된 이식형 장치는 수동 레텐나 수신기와 함께 일회용 센서에서 다른 이식형 장치로 원활한 데이터 전송을 실현하는 방법을 보여줍니다. 이테로다인 개념을 기반으로 이식형 장치에 대해 시판되는 RF 모듈이 존재하지만, 수신기 모드는 매우 전력 요구26입니다. 제시된 용액으로 신경 자극제의 활성 수신기는 필요하지 않습니다. 회로는 완전히 수동적으로 제작될 수 있습니다. 실시간 환자 데이터를 고려하는 주요 장점은 치료의 효능을 개선하고 전력 소비를 현저히 낮추는 것입니다. 예를 들어, GERD 치료의 경우, 원고에 제시된 pH 센서는 자극기의 이식 후 하부 식도 괄약근 위에 이식되어 신경 자극 패턴을 자동으로 조정하여 전력 소비를 최소화하면서 치료의 효과를 극대화할 수 있다. 센서를 내부 식도 벽에 이식하는 것은 며칠 후 탈구되기 쉽기 때문에 센서를 배터리 구동식 벽으로 설계하는 것이 더 합리적입니다. 1차 배터리의 체적 에너지 밀도가 높기 때문에 1차 전력원의 사용은 무선 전력 수신 회로, 충전 코일 및 커패시터 기반 에너지 저장을 포함하는 센서보다 우수합니다. 무선 충전의 전반적인 효율성은 코일의 공간 방향에 크게 의존하며 설계에 또 다른 어려움을 야기할 것입니다. 무선 충전은 submucosa14에 영구적으로 이식된 미세 신경 자극기,즉, 이점을 제공합니다. 배터리 구동 식 pH 센서는 이러한 미세 신경 자극기의 에너지 소비를 최적화 할 수있는 가능성을 제공합니다. 괄약근의 영구적/정기적인 신경 자극 대신, pH 센서는 자극이 필요할 때(즉, 주로 밤 및/또는 하루 중 어느 시간에) 어떤 전력 출력이 충분한 낮은 식도 괄약근 압력을 달성하기 에 가능한 가장 낮은 것을 보여줄 수 있습니다. 이러한 폐쇄 루프 또는 준 폐쇄 루프 이식형 시스템은 현재 기존의 시스템에 대한 유망한 대안이 될 수 있으며, 침습성이 적은 이식이 가능한 작은 이식형 장치를 제공하고 치료의 효능을 향상시킵니다.
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Disclosures
저자는 선언할 것이 없습니다.
Acknowledgments
저자는 감사찰스 대학 인정 (프로젝트 GA UK 아니 176119) 이 연구를 지원하기위한. 이 작품은 찰스 대학 연구 프로그램 PROGRES Q 28 (종양학)에 의해 지원되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire - 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html - alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board - receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board - sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver - 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver - RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver - SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver - SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor - C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor - C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor - C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor - C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor - C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor - C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor - C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor - C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor - IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor - IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor - R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor - X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used - the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
References
- El-Serag, H. B., Sweet, S., Winchester, C. C., Dent, J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 63 (6), 871-880 (2014).
- Gyawali, C. P., et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 67 (7), 1351-1362 (2018).
- Cesario, S., et al. Diagnosis of GERD in typical and atypical manifestations. Acta Biomedica. 89 (5), 33-39 (2018).
- Sifrim, D., Gyawali, C. P. Prolonged wireless pH monitoring or 24-hour catheter-based pH impedance monitoring: Who, When, and Why. American Journal of Gastroenterology. 115 (8), 1150-1152 (2020).
- Chae, S., Richter, J. E. Wireless 24, 48, and 96 Hour or impedance or oropharyngeal prolonged pH monitoring: Which test, when, and why for GERD. Current Gastroenterology Reports. 20 (11), 52 (2018).
- Furness, J. B., Callaghan, B. P., Rivera, L. R., Cho, H. -J. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv Exp Med Biol. 817, 39-71 (2014).
- Sanmiguel, C. P., et al. Effect of electrical stimulation of the LES on LES pressure in a canine model. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (2), 389-394 (2008).
- Rodríguez, L., et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial. Surgical Endoscopy. 27 (4), 1083-1092 (2013).
- Rinsma, N. F., Bouvy, N. D., Masclee, A. A. M., Conchillo, J. M. Electrical stimulation therapy for gastroesophageal reflux disease. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 20 (3), 287-293 (2014).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery. 157 (3), 556-567 (2015).
- Kwiatek, M. A., Pandolfino, J. E. The BravoTM pH capsule system. Digestive and Liver Disease. 40 (3), 156-160 (2008).
- Karamanolis, G., et al. Bravo 48-hour wireless pH monitoring in patients with non-cardiac chest pain. objective gastroesophageal reflux disease parameters predict the responses to proton pump inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 18 (2), 169-173 (2012).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery (United States). 157 (3), 556-567 (2015).
- Hajer, J., Novák, M., Rosina, J. Wirelessly powered endoscopically implantable devices into the submucosa as the possible treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Research and Practice. 2019, 1-7 (2019).
- Deb, S., et al. Development of innovative techniques for the endoscopic implantation and securing of a novel, wireless, miniature gastrostimulator (with videos). Gastrointestinal Endoscopy. 76 (1), 179-184 (2012).
- Shin, P., Mikolajick, T., Ryssel, H. pH Sensing Properties of ISFETs with LPCVD Silicon Nitride Sensitive-Gate. The Journal of Electrical Engineering and Information Science. 2, 82-87 (1997).
- Benhamou, P. -Y., et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. The Lancet Digital Health. 1 (1), 17-25 (2019).
- Nikolic, M., et al. Tailored modern GERD therapy - steps towards the development of an aid to guide personalized anti-reflux surgery. Scientific Reports. 9 (1), 19174 (2019).
- Hajer, J., Novák, M. Autonomous and rechargeable microneurostimulator endoscopically implantable into the submucosa. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (139), e57268 (2018).
- Pavelka, M., Roth, J. Parietal Cells Of Stomach: Secretion Of Acid. Functional Ultrastructure. , Springer. Vienna. 202-203 (2010).
- Jones, R. D., Neuman, M. R., Sanders, G., Cross, F. S. Miniature antimony pH electrodes for measuring gastroesophageal reflux. The Annals of Thoracic Surgery. 33 (5), 491-495 (1982).
- Avago technologies designing detectors for RF/ID tags application note 1089. , Available from: http://docs.avagotech.com/docs/AV02-1577EN (2008).
- Waugh, R. W., Buted, R. R. The zero bias schottky diode detector at temperature extremes-problems and solutions. Proceedings of the WIRELESS Symposium. , 175-183 (1996).
- Satoh, Y., Ikata, O., Miyashita, T. RF SAW filters. , Available from: http://www.te.chiba-u.jp/lab/ken/Symp/Symp2001/PAPER/SATOH.pdf (2011).
- Soffer, E. Effect of electrical stimulation of the lower esophageal sphincter in gastroesophageal reflux disease patients refractory to proton pump inhibitors. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (1), 145 (2016).
- Microsemi ZL70323 MICS-band RF miniaturized standard implant module (MiniSIM). , Available from: https://www.microsemi.com/document-portal/doc_download/135307-zl70323-datasheet (2015).
