يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة مراجعة

نماذج حيوانية للتعافي الوظيفي طويل الأمد وإعادة التأهيل بعد السكتة الدماغية الإقفارتية: ما وراء الحماية العصبية الحادة

380 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/69884

⸱

مارس 6, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Neurology, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University

في هذه المقالة

ملخص

تناقش هذه المراجعة استخدام النماذج الحيوانية في دراسة التعافي الوظيفي طويل الأمد وإعادة التأهيل بعد السكتة الدماغية الإقفاري، مع التركيز على العمليات التي تتجاوز الحماية العصبية الحادة.

الملخص

السكتة الدماغية الإقغرائية هي واحدة من الأسباب الرئيسية للإعاقة طويلة الأمد على مستوى العالم. على الرغم من دراسة استراتيجيات الحماية العصبية الحادة بشكل موسع، إلا أن الآليات الكامنة وراء التعافي الوظيفي طويل الأمد بعد السكتة الدماغية الإقفاري لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. لعبت النماذج الحيوانية دورا مهما في تحديد العمليات الرئيسية مثل المرونة العصبية، وتكوين الأوعية، وإصلاح الحاجز الدموي الدماغي، وتنظيم الالتهاب العصبي خلال مرحلة التعافي. تمكن هذه النماذج من دراسة تسلسلات بيولوجية معقدة وتعتمد على الزمن، والتي يصعب فحصها مباشرة في الدراسات السريرية. تناقش هذه المراجعة السردية تطبيق نماذج الحيوانات في دراسة التعافي الوظيفي طويل الأمد بعد السكتة الدماغية الإقفاري. نسلط الضوء على التقدم في فهم الآليات البيولوجية الحيوية، بما في ذلك إعادة تشكيل المحور، وتكوين الأعصاب، وإصلاح الأوعية الدموية، وتعديل المناعة. علاوة على ذلك، نفحص الأساليب الموجهة نحو إعادة التأهيل التي تم تقييمها في الدراسات ما قبل السريرية، مثل علاج الخلايا الجذعية، وتقنيات التعديل العصبي، والتدخلات الدوائية، وإثراء البيئة، وندرس كيف يمكن للرؤى الميكانيكية أن تساعد في تحسينها. لقد عزز دمج طرق التقييم متعددة الوسائط - التي تجمع بين التحليلات السلوكية والتصوير والتقنيات الجزيئية - القيمة الترجمية لأبحاث التعافي قبل السريري من السكتة الدماغية. تقدم هذه المراجعة السردية منظورا لتطوير استراتيجيات إعادة التأهيل القائمة على الآليات تهدف إلى تعزيز التعافي الوظيفي المستمر بعد المرحلة الحادة من السكتة الدماغية الإقفاري. تساعد هذه الرؤى في سد الفجوة بين البحث ما قبل السريري والتطبيق السريري وتدعم تحسين النتائج للناجين من السكتة الدماغية الإقفارية.

المقدمة

السكتة الدماغية الإقفاري هي سبب رئيسي للإعاقة في جميع أنحاء العالم وتفرض عبئا كبيرا على المرضى والأسر وأنظمة الرعاية الصحية 1,2,3. على الرغم من التقدم في علاجات السكتة الدماغية الحادة، بما في ذلك الانحلال الجلطاني والجلطة الميكانيكية، والتي أدت إلى تقليل الوفيات وقلل من إصابات الدماغ الأولية، إلا أن نسبة كبيرة من الناجين من السكتة الدماغية يعانون من إعاقات وظيفية مستمرة طويلة الأمد4. تشمل هذه الإعاقات عادة العجز الحركي، وضعف الوظائف الإدراكية، واضطرابات اللغة، مما يقلل بشكل كبير من استقلالية المرضى وجودة حياتهم. على الرغم من أن العلاجات الحادة تستهدف الإصابات الإقفاري المبكرة، إلا أن فوائدها خلال مرحلة التعافي المزمن لا تزال محدودة، مما يبرز الحاجة إلى تدخلات تعزز الإصلاح العصبي والتعافي الوظيفي طويل الأمد بعد المرحلةالخامسة الحادة.

تقليديا، ركزت أبحاث السكتة الدماغية على نافذة الحماية العصبية الحادة، بهدف إنقاذ الأنسجة شبه الخلفية وتقليل حجم الاحتشاء. ومع ذلك، فإن هذا التركيز لا يعالج بشكل كامل العمليات البيولوجية المعقدة التي تقوم عليها التعافي طويل الأمد، بما في ذلك اللدونة العصبية، وتكوين الأعصاب، وتكوين الأوعية، وإعادة تشكيل الدوائر العصبية 6,7. تشمل المراحل شبه الحادة والمزمنة من السكتة الدماغية تفاعلات ديناميكية بين الخلايا العصبية، والخلايا الدبقية، ومكونات الأوعية الدموية، والخلايا المناعية، والتي قد تساهم في التعافي التلقائي أو، بالمقابل، في التنكس الثانويوالإعاقة المستمرة. فهم هذه الآليات مهم لتطوير علاجات تعزز عمليات الإصلاح الداخلية وتحسن نتائج إعادة التأهيل.

مقارنة بالنماذج المخبرية أو الدراسات السريرية الرصدية فقط، تقدم نماذج الحيوانات مزايا واضحة للتحقيق في هذه العمليات المعقدة على مستوى النظام. توفر بيئة محكمة للدراسات الميكانيكية الطولية التي يصعب إجراؤها أخلاقيا وتقنيا على البشر. لعبت النماذج الحيوانية دورا رئيسيا في توضيح الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية الإقفاري وفي تقييم استراتيجيات علاجية جديدة. نماذج القوارض لانسداد الشريان الدماغي الأوسط (MCAO) والسكتة الدماغية الضوئية تعيد إنتاج العديد من خصائص الإصابة الإقفاري البشرية، وقد قدمت رؤى قيمة حول الآليات الجزيئية والخلوية الكامنة وراء الإصابة والتعافي10,11. تسمح هذه النماذج بتحقيق مفصل لإعادة تشكيل الأوعية العصبية، والمرونة المشبكية، والاستجابات المناعية أثناء عملية التعافي - وهي ظواهر يصعب فحصها مباشرة على البشر. ومن المهم أيضا أنها تتيح التقييم المنظم للتدخلات التأهيلية، والعوامل الدوائية، والتقنيات العصبية المعدة لتعزيز التعافي الوظيفي طويل الأمد12,13.

بالإضافة إلى توضيح الآليات البيولوجية، تعد نماذج الحيوانات منصات قيمة لتطوير وتحسين استراتيجيات إعادة التأهيل. على سبيل المثال، أفادت الدراسات أن التدريب المكثف والمحدد للمهمة يمكن أن يحسن الوظائف الحركية بعد السكتة الدماغية، مما يبرز أهمية شدة التدريب وتوقيته أثناء التعافي14,15. علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن دمج التدريب التأهيلي مع العوامل الدوائية مثل الأمفيتامينات أو العوامل العصبية التغذية لتعزيز اللدونة العصبية والتعافي الحركي بشكل تآزري16,17. كما أظهرت طرق تحفيز الدماغ غير الجراحية، بما في ذلك التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة المتكرر (rTMS) والتحفيز المباشر عبر الجمجمة (tDCS)، واعدا في نماذج الحيوانات لتحسين النتائج العصبية والإدراكية من خلال تعديل الإثارة القشرية وتعزيز إعادة تنظيم المشبك العصبي13,18.

وقد وسعت التطورات الحديثة نطاق أبحاث نماذج الحيوانات لتشمل أساليب علاجية مبتكرة، مثل زراعة الخلايا الجذعية، والعلاج الجيني، وهياكل المواد الحيوية، التي تهدف إلى استبدال الخلايا العصبية المفقودة، وتعديل البيئة الدقيقة بعد السكتة الدماغية، ودعم تجديد الأنسجة19,20. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن زراعة خلايا سلفية عصبية ظهارية محددة قشرية بشرية لتحسين النتائج الوظيفية في نماذج الفئران، خاصة من خلال تأثيرات المارة بدلامن الاستبدال المباشر للعصبون. وبالمثل، تم ربط توصيل الحمض النووي الريبي الدائري الواقي العصبي والحويصلات خارج الخلايا عبر طرق إدارة جديدة بتحسين المرونة المشبكية وإصلاح الأوعية الدموية22,23.

ساهمت الدراسات الحيوانية بشكل كبير في توضيح دور تعديل المناعة والالتهاب في التعافي من السكتة الدماغية. برز تنشيط الخلايا التائية التنظيمية وتعديل الأنماط الظاهرية الدبقية الصغيرة كأهداف علاجية محتملة لتعزيز بيئة مؤيدة للإصلاح والحد من الأضرار الثانوية 7,20. كما تم دراسة تدخلات دوائية تستهدف الاستماتة المبرمجة، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب العصبي، حيث أظهر بعضها إمكانية تعزيز تنشيط الخلايا السلفية العصبية الداخلية وتحسين التعافي الوظيفي طويل الأمد24,25.

بالإضافة إلى العلاجات البيولوجية والدوائية، تم تطوير واختبار ابتكارات تكنولوجية مثل واجهات الدماغ والحاسوب والتدريب بمساعدة الروبوتات وأنظمة الواقع الافتراضي في نماذج حيوانية لتعزيز إعادة التأهيل التقليدية وتسهيل إعادة التعلم الحركي26,27. توفر هذه الأساليب بيئات تدريب تفاعلية ومكثفة يمكن تكييفها مع العيوب الفردية ودعم المرونة العصبية.

على الرغم من هذه التقدمات، لا يزال تحويل النتائج من نماذج الحيوانات إلى الممارسة السريرية تحديا بسبب اختلافات الأنواع، وتفاوت أمراض السكتة الدماغية، وتعقيد عمليات التعافي البشرية. دمج الأمراض المصاحبة مثل السكري وارتفاع ضغط الدم في نماذج الحيوانات حسن من أهميتها السريرية وأبرز تأثير العوامل الجهازية على نتائج السكتة الدماغية وفعالية إعادة التأهيل 28,29. علاوة على ذلك، يوفر استخدام نماذج الرئيسيات غير البشرية أوجه تشابه أقرب في التشريح العصبي والوظيفي للبشر، مما يتيح تقييما أكثر دقة للعجز الحركي والتدخلات العلاجية30.

ومع ذلك، من المهم أن الاعتراف بأن نماذج الحيوانات ليست نسخا مطابقة تماما للسكتة الدماغية البشرية. تشمل القيود الجوهرية الفروق الخاصة بالنوع في التشريح العصبي، والاستجابات المناعية، وطول العمر، وصعوبة نمذجة الأمراض الإنسانية المعقدة والعوامل الاجتماعية، والمدى الزمني الممتد للتعافي. تتطلب هذه القيود تفسيرا حذرا واستقراء للنتائج قبل السريرية إلى البيئة السريرية. ومع ذلك، تعتبر نماذج الحيوانات أدوات قيمة لاكتشاف آليات التعافي من السكتة الدماغية وتوجيه استراتيجيات إعادة التأهيل31. توفر منصة مفيدة للتحقيق في العمليات البيولوجية متعددة الأوجه التي تقوم عليها التعافي الوظيفي طويل الأمد، وكذلك لتقييم العلاجات الجديدة التي تتجاوز الحماية العصبية الحادة. من خلال ربط نتائج العلوم الأساسية بالاعتبارات السريرية، تساهم الدراسات التي تستخدم نماذج حيوانية في تطوير استراتيجيات إعادة تأهيل مستهدفة ومبنية على آليات تحسن النتائج للناجين من السكتة الدماغية. على الرغم من أن المراجعات السابقة تناولت نماذج الحيوانات وآليات التعافي أو استراتيجيات إعادة التأهيل بشكل منفصل، إلا أن هذه المراجعة السردية تدمج هذه المكونات لتقديم منظور مركز حول تطبيق نماذج الحيوانات في دراسة التعافي الوظيفي طويل الأمد وإعادة التأهيل بعد السكتة الدماغية الإقفاري، مع التركيز على الآليات والاستراتيجيات البيولوجية الرئيسية التي تدعم التعافي بعد المرحلة الحادة (الشكل 1).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

تطبيق نماذج الحيوانات في دراسة التعافي الوظيفي طويل الأمد بعد السكتة الدماغية الإقفاري

أنواع نماذج الحيوانات الشائعة وخصائصها

نماذج الحيوانات أدوات تستخدم على نطاق واسع في أبحاث السكتة الدماغية الإقفاري، خاصة للتحقيق في التعافي الوظيفي طويل الأمد. تستخدم نماذج القوارض، وخاصة الفئران والجرذان، بشكل رئيسي بسبب فعاليتها من حيث التكلفة، وسهولة التلاعب الجيني، وخصائص الفسيولوجيا الجيدة. يظل نموذج MCAO، الذي يتم عادة باستخدام خيط داخل المضيئة، هو النموذج الأكثر استخداما لمحاكاة أمراض السكتة الدماغية الإقفارية البشرية. يسمح بالتحكم الدقيق في توقيت إعادة التروية وهو مناسب جدا لدراسة الإصابة الإقفاري البؤري وآليات إعادة التروية، رغم أنه لا يعيد تماما تعقيد السكتة الدماغيةالبشرية 32. النماذج الجلصية، رغم أنها أقل قابلية للتكرار، إلا أنها ذات قيمة لأبحاث الانحلال الجلثي33. تمكن النماذج الضوئية من تحفيز احتشاءات مستهدفة ذات أحجام آفات ثابتة، لكنها غالبا ما تفتقر إلى مرحلة إعادة التروية34. ومع ذلك، فإن حجم الدماغ الصغير وقشرة الدماغ اللسنينية للقوارض تحد من الاستقراء المباشر للبشر، خاصة فيما يتعلق بالسلوكيات المعقدة والتنظيم التشريحي العصبي.

لمعالجة هذه القيود، تم تطوير نماذج للحيوانات الكبيرة، بما في ذلك الخنازير والرئيسيات غير البشرية والأغنام والكلاب. تمتلك هذه الأنواع أدمغة دورانية تشبه إلى حد كبير تشريح ووعية الدماء الدماغية البشرية، مما يجعلها أكثر ملاءمة للدراسات الانتقالية التي تشمل سلوكيات معقدة وتصوير الأعصاب35,36. على سبيل المثال، تمكن نماذج الخنازير من تحليل مفصل للمشي بعد الصدمة في إصابة الحبل الشوكي، مما يوفر مقاييس كمية للتعافي الوظيفي37. تقدم الرئيسيات غير البشرية أقرب تقريب لعلم أمراض السكتة الدماغية البشري؛ ومع ذلك، فإن استخدامها يتطلب اعتبارات أخلاقية ومالية ولوجستية أكبر.

يجب أن يأخذ اختيار النموذج في الاعتبار نوع السكتة الدماغية (الإقفارية مقابل النزيف)، وحجم الآلة، وموقع الآفة، وفترة التعافي المقصودة لضمان الصلة السريرية. تساعد النماذج الجينية، بما في ذلك الهامستر المبشرة ذات مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة أو ناقل الكاسيت A1 (ABCA1) المرتبط ب ATP، في توضيح عوامل خطر السكتة الدماغية المرتبطة بعملية أيض الدهون38. بشكل عام، لا يمكن لأي نموذج واحد أن يعيد إنتاج جميع جوانب السكتة الدماغية البشرية، مما يتطلب استخدام نماذج مكملة مصممة لأسئلة بحثية محددة لتعزيز أبحاث السكتة الدماغية الانتقالية (الجدول 1).

طرق التقييم الوظيفي طويلة الأمد

يتطلب تقييم التعافي الوظيفي طويل الأمد في نماذج الحيوانات للسكتة الدماغية مناهج متعددة الأبعاد تشمل التحليل السلوكي والتصوير والجزيئي. تظل اختبارات السلوك طريقة مركزية لتقييم التنسيق الحركي، والوظائف الحسية، والقدرات الإدراكية، وتعكس مدى وجودة التعافي الوظيفي. في نماذج القوارض، تستخدم مهام الوصول الماهرة، والمشي على الشبكة، واختبارات الأسطوانات، وأداء الروتارود عادة لقياس العجز الحركي ومراقبة التعافي على مدى أسابيع إلى أشهر بعد السكتة الدماغية 5,39. ومع ذلك، فإن لهذه الاختبارات حدود، بما في ذلك احتمال حدوث سلوكيات تعويضية، وتغير القيم بين المقيمين، وفي بعض الحالات، عدم الحساسية الكافية للعجز الدقيق40. على سبيل المثال، مهمة الوصول المهارة تقيم التحكم الحركي الدقيق وقد استخدمت للتمييز بين التعافي الحقيقي والحركات التعويضية7. توفر أنظمة تحليل المشية الآلية قياسات موضوعية وقابلة للتكرار لوظيفة الحركة في نماذج إصابات الجهاز العصبي الطرفي والمركزي41.

تمكن وسائل التصوير العصبي مثل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، والتصوير المرجح بالانتشار (DWI)، وتصوير الأوعية بالرنين المغناطيسي (MRA) المراقبة الطولية لتطور الآفات، وتدفق الدم الدماغي، وإعادة تشكيل الأوعية العصبية42,43. يسهل تصوير الانبعاث البوزيتروني (PET) والتصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) تقييم إعادة تنظيم شبكة الخلايا العصبية والتغيرات في الترابط الوظيفي أثناء التعافي. الرنين المغناطيسي مناسب جيدا لتتبع الهيكل، وDWI لاكتشاف الإصابات الحادة، والرنين المغناطيسي لتقييم الأوعية الدموية، والرنين المغناطيسي البالزومن لتقييم النشاط الأيضي، والتصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي لفحص الشبكات الوظيفية44. يمكن ربط هذه الأساليب التصويرية بالنتائج السلوكية لتوفير رؤى متكاملة حول آليات التعافي.

كما درست الأبحاث تكوين الأعصاب، والمرونة المشبكية، والالتهاب، وتكوين الأوعية الدموية على المستويين الجزيئي والخلوي. تم تقييم تعبير العلامات الحيوية مثل سلسلة الخيوط العصبية الخفيفة (NFL)، والبروتين الحمضي الليفي الدبقي الحمضي، والميكروRNA في نماذج حيوانية ومجموعات بشرية لتوضيح مسارات التعافي وتحديد الأهداف العلاجية المحتملة8. قد تساعد هذه العلامات الحيوية في التمييز بين الإصلاح العصبي الحقيقي والتكيفات التعويضية45. يمكن للتدخلات التأهيلية والدوائية تعديل الاستجابات الالتهابية العصبية وتعزيز إعادة تشكيل المشابك العصبية، وهي عمليات مهمة للتعافي الوظيفي 7,10. تكمل التقييمات الكهربائية الفسيولوجية هذه الأساليب من خلال تقييم نشاط الخلايا العصبية ووظيفة الشبكة.

يعد التصميم التجريبي الصارم أمرا بالغ الأهمية ويشمل استخدام أدوات التحكم الوهمية، والتقييمات السلوكية الأساسية، والعمى، والعشوائية، والنظر في التراجع46. يتيح دمج هذه المنهجيات تقييما قويا للتعافي طويل الأمد، ويساعد في التمييز بين الإصلاح العصبي الحقيقي والتكيفات التعويضية، ويدعم تقييم فعالية العلاج (الجدول 2).

التقييم متعدد الوسائط يعزز القيمة الانتقالية

يعزز دمج البيانات السلوكية والتصويرية والجزيئية من خلال التقييم متعدد الوسائط من الأهمية الترجمية لدراسات التعافي من السكتة الدماغية. توفر التقييمات السلوكية نقاط نهاية وظيفية، وتلتقط التصوير التغيرات الهيكلية وعلى مستوى الشبكة، وتكشف التحليلات الجزيئية عن الآليات البيولوجية الأساسية. يتيح هذا النهج الشامل توصيفا أكثر دقة لمسارات التعافي والتأثيرات العلاجية.

تطبيق تقنيات عالية الإنتاجية، مثل علم النسخ والبروتيوميات، في نماذج السكتة الدماغية حدد تغيرات في التعبير الجيني المرتبطة باللدونة العصبية والالتهاب والإصلاح10. تدعم هذه البيانات تحديد أهداف علاجية جديدة ومؤشرات حيوية قد تتنبأ بالتعافي. على سبيل المثال، أبرزت التوصيف النصي دورا لنظام اليوبيكويتين-بروتيازوم في بقاء الخلايا العصبية بعد نقص التروية، حيث أبلغ عن مركبات مثل حمض الكلوروجينيك على تعديل هذا المسار وتوفير تأثيرات حماية عصبية10.

علاوة على ذلك، يمكن أن يوجه دمج البيانات متعددة الوسائط تحسين نماذج الحيوانات لتعكس بشكل أفضل تباين السكتة الدماغية البشرية وأنماط التعافي، مما يساعد في معالجة الفجوات الانتقالية التي تحد من النجاح السريري لاستراتيجيات الحماية العصبية26. يسمح التصوير المتقدم مع الاختبارات السلوكية بمراقبة المرونة العصبية الناتجة عن إعادة التأهيل وإعادة تنظيم الوظيفة، مما قد يؤثر على توقيت وجرعات التدخلات47. علاوة على ذلك، قد يساعد دمج العوامل الجينية والبيئية في النماذج في التنبؤ بتنوع الأفراد في التعافي25.

باختصار، لا يعمق التقييم متعدد الوسائط الفهم الآلي فحسب، بل يحسن أيضا القيمة التنبؤية للدراسات ما قبل السريرية، مما يدعم تطوير استراتيجيات إعادة التأهيل الشخصية ويسهل الترجمة إلى الممارسة السريرية.

الآليات البيولوجية الرئيسية في التعافي طويل الأمد من السكتة الدماغية الإقفاري

اللدونة العصبية وتجدد المحاور العصبية

اللدونة العصبية، التي تشمل إعادة تشكيل المشبك، ونمو المحاور العصبية، وإعادة تنظيم الشبكات العصبية، توفر أساسا بيولوجيا للتعافي الوظيفي بعد السكتة الدماغية. أظهرت الدراسات الحيوانية أن تعزيز تجدد المحوريات وتكوين المشابك يمكن أن يحسن النتائج الحركية والإدراكية بعد السكتة الدماغية. على سبيل المثال، تسهل التدخلات التي تعزز نمو المحور العصبي في المناطق المحيطة بالاحتشاء إعادة تأسيس الدوائر العصبية الحيوية للتحكم الحركي، كما يتضح من زيادة ترابط المسار القشري الشوكي وتحسين أداء الطرف الأمامي المهرة في نماذج القوارض48. تنظم عدة مسارات جزيئية هذه العمليات. العامل العصبي التغذية العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)، الذي يعمل عبر مستقبله TrkB، يعزز اللدونة المشبكية ونمو المحاور العصبية، بينما المسار المستهدف للثدييات للراباميسين (mTOR) يعدل تخليق البروتين المطلوب لإعادة تشكيل الهيكل. أفادت دراسات الوخز بالإبر الكهربائية على الفئران أن تنشيط إشارات mTOR يزيد من تعبير البروتينات المرتبطة باللدونة العصبية، مثل GAP-43 وسينابتوفيسين، مما يعزز نمو محاور المسار القشري الشوكي والتعافي الوظيفي17. في الفئران المصابة بسكتة دماغية، ارتبط زرع الخلايا السلفية العصبية أيضا بزيادة المرونة العصبية جزئيا من خلال التمايز إلى الخلايا العصبية الناضجة والتفاعلات الجزيئية بين الطعم والمضيف تشمل العصبيات وإشارات النيوريغولين، والتي قد تدعم الإصلاح الهيكليوتحسين السلوك على المدى الطويل. يساهم التنظيم فوق الجيني في هذه العمليات، حيث أبلغ أن إعادة تشكيل الكروماتين تؤثر على برامج النسخ التي تحكم قدرة نمو المحاور وتنشيط الألياف الدبقية، مما يشكل الاستجابات العصبية البلاستيكية17. تسلط هذه النتائج مجتمعة الضوء على أهمية الآليات الجزيئية والخلوية المنسقة للمرونة العصبية وتجدد المحوريات العصبية في دعم الوظائف العصبية خلال المرحلة المزمنة بعد السكتة الدماغية.

تكوين الأوعية الدموية وإصلاح الحاجز الدموي الدماغي (BBB)

تلعب الأوعية الدموية، وهي تكوين أوعية دموية جديدة، دورا مهما في استعادة تدفق الدم الدماغي إلى المناطق الإقفاري ودعم بقاء الخلايا العصبية أثناء التعافي من السكتة الدماغية. في النماذج الحيوانية، ارتبط زيادة تكوين الأوعية الدموية بنتائج وظيفية محسنة، ويرجح أن ذلك يعود إلى تحسين توصيل الأكسجين والمغذيات إلى الأنسجة المصابة. على الرغم من أن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) هو منظم رئيسي لتكون الأوعية، إلا أن إعطائه قد يزيد من نفاذية BBB وخطر النزيف، مما يحد من قابليته السريرية49. وبالتالي، تم استكشاف استراتيجيات بديلة تستهدف المسارات المسببة للأوعية الدموية دون المساس بسلامة ال BBB. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن تحييد عامل تثبيط نمو العصابات Nogo-A على تعزيز تكون الأوعية الدموية بعد السكتة الدماغية مع الحد من تسرب الأوعية الدموية، مما يشير إلى نهج أكثر أمانا لدعم الأوعية الدموية49. كما تم ربط جزيئات أخرى بتكوين الأوعية الدموية والحفاظ على الكتلة الدماغية البحرية. ارتبط نسخ التيلوميراز العكسي بتحسين تكوين الأوعية الدموية والحفاظ على سلامة BBB في نماذج إصابات الدماغ نقص الأكسجين والإقفاري لحديثي الولادة، ربما عبر إشارة Notch-150. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مكملات الزنك أنها تعزز إفراز VEGF الذي تعبر عنه الخلايا النجمية عبر مسار HIF-1α، مما قد يسهل تكوين الأوعية الدموية والتعافي العصبي في السكتة الدماغيةالتجريبية 20. إصلاح BBB هو أيضا عنصر أساسي في التعافي بعد السكتة الدماغية. تم الإبلاغ عن دعم بيروكسيريدوكسين-4 البطانة (Prx4) لدعم سلامة BBB من خلال تعديل ديناميكيات الهيكل الخلوي وتقليل الالتهاب، مما يساهم في تحسين النتائج العصبية طويلة الأمد في نماذج نقص التروية-إعادة التروية21. علاوة على ذلك، يثبت ديوبيكوتيناز UCHL1 مادة Sox17 في خلايا البطانة، مما يعزز تكوين الأوعية الدموية واستعادة BBB بعد إصابة الحبل الشوكي، مما يبرز أهمية التنظيم بعد الترجمة في إصلاح الأوعية الدموية51. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن تكون الأوعية الدموية المنسق وإصلاح BBB المنظم بواسطة مسارات جزيئية وأنواع خلايا متعددة، بما في ذلك الخلايا البطانية والخلايا النجمية، يلعبان دورا مهما في دعم التعافي الوظيفي بعد السكتة الدماغية.

تنظيم التهاب الأعصاب

يلعب التهاب الأعصاب دورا معقدا في التعافي من السكتة الدماغية، حيث تساهم الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في تطور الإصابة وإصلاح الأنسجة. بعد إصابة إقفاري، تنشط هذه الخلايا وتطلق سيتوكينات التهابية قد تزيد من تلف الخلايا العصبية، كما تشارك في عمليات الإصلاح مثل البلعمة وإفراز العوامل العصبية الضارية. أشارت الدراسات الحيوانية إلى أن تعديل التوازن بين الحالات المؤيدة والمضادة للالتهابات في الخلايا الدبقية الصغيرة والبلاعم مهم لتعزيز تكوين الأعصاب، وتجدد المحاور المحورية،والتعافي الوظيفي. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن الإنترلوكين-2 (IL-2) يعزز استقطاب الخلايا الدبقية الصغيرة والبلاعم نحو نمط مضاد للالتهابات من خلال تثبيط فسفرة STAT3، والذي يرتبط بتحسن إصلاح المادة البيضاء وتحسين الوظائف العصبية بعد السكتةالدماغية 22. وبالمثل، يحد الكريسوفانول من تنشيط الخلايا الدبقية المضادة للالتهابات ويقلل من إشارات IL-6-STAT3، مما يدعم اللدونة العصبية والتعافي طويل الأمد في نماذج الفئران الإقفارية23. يتم التحقيق بشكل متزايد في استراتيجيات تعديل المناعة كطرق علاجية محتملة؛ على سبيل المثال، استهداف مسار الإشارات CD200-CD200R1 مرتبط بتقليل الالتهاب العصبي والإصابة الإقفاري من خلال تعزيز الاستجابات المضادة للالتهابات52. تؤثر المنظمات فوق الجينية، بما في ذلك EZH2 والميكروRNA (مثل miR-155)، أيضا على حالات تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة والتعبير الالتهابي للجينات، مما يوفر أهدافا إضافية لتعديل الالتهاب العصبي 53,54. علاوة على ذلك، تم ربط ميكروبيوم الأمعاء بتنظيم وتعافي الالتهابات العصبية، حيث أبلغ عن أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة المشتقة من الميكروبيوم مثل الأسيتات تعزز تكوين الأوعية الدموية والتعافي الوظيفي في نماذج السكتة الدماغية المتقدمةفي السن 55. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن تعديل الاستجابات الالتهابية العصبية بعناية من خلال الآليات الخلوية والجزيئية والجهازية قد يساعد في دعم التعافي طويل الأمد بعد السكتة الدماغية. تلخص الآليات البيولوجية الرئيسية المشاركة في التعافي طويل الأمد من السكتة الدماغية، إلى جانب اللاعبين الجزيئيين الممثلين، والنتائج الوظيفية المرتبطة بها، والاستراتيجيات العلاجية المقابلة التي تم تحديدها في دراسات الحيوانات، في الجدول 3.

التباين الفردي والأمراض المصاحبة

يمكن أن تؤثر الفروق الفردية في العمر والجنس ووجود الأمراض المصاحبة بشكل كبير على مسارات التعافي من السكتة الدماغية واستجابات العلاج النفسي. يتم دمج هذه العوامل بشكل متزايد في نماذج الحيوانات لتعزيز الصلة الانتقالية56. عادة ما تظهر الحيوانات المسنة انخفاضا في المرونة العصبية، وضعف تكوين الأوعية، وزيادة الاستجابات الالتهابية العصبية مقارنة بالشباب، والتي ترتبط بنتائج وظيفية أضعف57. كما تم الإبلاغ عن اختلافات بين الجنسين، حيث تؤثر اختلافات في الاستجابات الالتهابية والآليات الوقائية العصبية بين الذكور والإناث على إمكانية التعافي وفعالية العلاج58. الأمراض الوعائية المصاحبة الشائعة مثل ارتفاع ضغط الدم والسكري يمكن أن تزيد من سوء الإصابة الإقفاري، وتضعف وظيفة الأوعية الدموية الدماغية، وتحد من فعالية إعادة التأهيل. النماذج الحيوانية التي تتضمن هذه الحالات (مثل الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيا والفئران المصابة بالسكري) ذات قيمة لتقييم استراتيجيات إعادة التأهيل في ظل الظروف ذات الصلة سريريا59. النظر في هذه المتغيرات في تصميم الدراسات ما قبل السريرية أمر مهم لتطوير أساليب إعادة تأهيل أكثر تخصيصا.

استراتيجيات إعادة التأهيل الرئيسية

الأدلة ما قبل السريرية على النتائج الوظيفية طويلة الأمد

تم استخدام نماذج الحيوانات على نطاق واسع لتقييم النتائج الوظيفية طويلة الأمد إلى جانب العجز الحركي. تشير الدراسات إلى أن السكتة الدماغية الإقفاري يمكن أن تؤدي إلى اضطرابات مستمرة في الحس الحركي، ويمكن قياسها باستخدام الاختبارات السلوكية الموضحة أعلاه. تلاحظ أيضا العجز الإدراكي الذي يؤثر على الذاكرة والتعلم والوظائف التنفيذية بشكل شائع في نماذج القوارض ويتم تقييمها باستخدام مهام مثل متاهة موريس المائية وتقنية التعرف على الأشياء الجديدة60. بالإضافة إلى ذلك، تم توثيق التغيرات العاطفية بعد السكتة الدماغية، بما في ذلك السلوكيات الشبيهة بالقلق والاكتئاب، باستخدام نماذج مثل المتاهة المرتفعة بلس واختبار السباحة القسرية61. تسلط هذه المقاييس على الطبيعة المتعددة الجوانب للتعافي من السكتة الدماغية وأهمية استراتيجيات إعادة التأهيل الشاملة.

العلاج بالخلايا الجذعية

برز العلاج بالخلايا الجذعية كاستراتيجية إعادة تأهيل واعدة لتعزيز التعافي الوظيفي طويل الأمد بعد السكتة الدماغية، وذلك بشكل أساسي من خلال آليات مثل تجديد الأعصاب، وتكوين الأوعية، وتنظيم الالتهاب. تمت دراسة أنواع مختلفة من الخلايا الجذعية - بما في ذلك الخلايا الجذعية الميزنشيمية (MSCs)، والخلايا الجذعية العصبية (NSCs)، والخلايا الجذعية المكونة للدم، والخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة (iPSCs) - بشكل موسع في نماذج حيوانية، لكل منها خصائص وآليات علاجية مميزة. غالبا ما يتم دراسة الخلايا العضلية العضلية العصبية المشتقة من نخاع العظم أو الأنسجة الدهنية أو الحبل السري بسبب خصائصها التنظيمية المناعية، وسهولة عزلها نسبيا، وانخفاض قوة المناعة التي تسمح لها بالتأثير على الالتهاب بعد السكتة الدماغية وإفراز العوامل العصبية التغذية التي تدعم بقاء الخلايا العصبية وإعادة تشكيل الأوعية الدموية62,63. قد تساهم الخلايا الجذعية العصبية العصبية، التي تأتي من نسيج دماغ الجنين أو المتمايزة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات، في إصلاح الدوائر العصبية من خلال التمايز إلى الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، مما يدعم اللدونة المشبكية64. توفر iPSCs إمكانية علاجات خاصة بالمريض قد تقلل من رفض المناعة وقد تم استكشافها لقدرتها على التمايز إلى خلايا عصبية دوبامينية وسلالات عصبية أخرى ذات صلة باستعادة الأعصاب65,66.

تعد إجراءات الزرع، والتوقيت، والجرعة من المعايير المهمة التي تؤثر على النتائج العلاجية. ارتبط الزرع المبكر خلال المرحلة شبه الحادة بعد السكتة الدماغية بتحسن النتائج، ربما بسبب زيادة مرونة الدماغ، رغم أن التأخير قد يوفر فوائد أيضا من خلال تعديل الالتهاب المزمن وتعزيز تكوين الأوعية الدموية63,67. تتراوح طرق الولادة من الحقن داخل الدماغ إلى الحقن داخل البطين، وكل منها يتضمن مقايضات في الغاز، وزرع الخلايا، والتوزيع. لا يزال تحسين جرعة الخلايا مجالا للبحث، بهدف تحقيق التوازن بين التأثيرات العلاجية والمخاطر المحتملة مثل الإصابة بالورم أو تكوين الأنسجة خارج الرحم68. علاوة على ذلك، حظيت الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية باهتمام كبدائل خالية من الخلايا تحمل جزيئات نشطة حيويا قادرة على إنتاج بعض التأثيرات التي تتوسط بها الخلايا الجذعية دون المخاوف المتعلقة بالسلامة الحيويةالمرتبطة بزراعة الخلايا الحية. على الرغم من النتائج المشجعة للتجارب السريرية، إلا أن الترجمة إلى التجارب السريرية أسفرت عن نتائج متباينة، تعكس تحديات تتعلق ببقاء الخلية وتكاملها وتوحيد التوحيد70. بشكل جماعي، تؤكد الدراسات الحيوانية على الآليات المتنوعة التي قد تدعم من خلالها الأساليب القائمة على الخلايا الجذعية التعافي، بما في ذلك إفراز العوامل العصبية الغذائية، وتعديل المناعة، وتكوين الأوعية، وفي بعض الحالات استبدال الخلايا، مما يوفر منصة مفيدة للأبحاث الانتقالية في إعادة تأهيل السكتة الدماغية.

تقنيات التعديل العصبي

تم دراسة أساليب التعديل العصبي، مثل rTMS المتكرر والتحفيز الكهربائي، بشكل متزايد في نماذج الحيوانات لتعزيز المرونة العصبية ودعم التعافي الوظيفي بعد السكتة الدماغية. هذه الطرق غير الجراحية أو طفيفة التوغل تعدل الإثارة القشرية وتسهل إعادة تنظيم الشبكات العصبية المشاركة في الوظائف الحركية والإدراكية. من خلال إرسال نبضات مغناطيسية متكررة، يمكن ل rTMS زيادة أو تقليل نشاط الخلايا العصبية اعتمادا على معايير التحفيز، مما يؤثر على اللدونة المشبكية وإعادة تنظيم خريطة القشرة11. كما ارتبطت طرق التحفيز الكهربائي، بما في ذلك تحفيز الحبل الشوكي والتحفيز العميق للدماغ، بتعديل الدوائر العصبية وتحسين التعافي الحركي في نماذج السكتة الدماغية قبل السريرية9،12.

في دراسات الحيوانات، أبلغ عن دمج التعديل العصبي مع التدريب السلوكي لتحسين الوظيفة الحركية، مما يشير إلى أن التحفيز قد يشكل ركائزا عصبية أساسية للمرونة المعتمدة على الخبرة13. ميكانيكيا، تم ربط التعديل العصبي بفعالية مشبكية معززة، وإعادة تشكيل التغصن، وتعديل أنظمة الناقلات العصبية، بما في ذلك الإشارات الجلوتاماتيرجية وGABAergic، التي تسهل إعادة تنظيم الشبكات العصبية14. بالإضافة إلى ذلك، يؤثر التعديل العصبي على الاستجابات الالتهابية العصبية والترابط الوعائي العصبي، مما قد يساهم في خلق بيئة ملائمة للتعافي. التقنيات الناشئة، مثل علم الوراثة الحرارية الموج فوق الصوتية - التي تستخدم الموجات فوق الصوتية المركزة لتنشيط قنوات الأيونات الحساسة للحرارة مثل TRPV1 - تقدم طرقا إضافية للتعديل العصبي الدقيق وغير الجراحي ذات أهمية علاجية محتملة24. يستمر التحسين المستمر لمعايير التحفيز واستراتيجيات الاستهداف في نماذج الحيوانات في توجيه تطوير البروتوكولات السريرية التي تهدف إلى تحسين النتائج الوظيفية أثناء إعادة تأهيل السكتة الدماغية. ومع ذلك، لا تزال التغيرات في نتائج الدراسات والتحديات في تكرار معايير التحفيز الدقيقة عقبات مهمة أمام الترجمة السريرية71.

التدخلات الدوائية والإثراء البيئي

أظهرت التدخلات الدوائية التي تستهدف آليات إصلاح الأعصاب إمكانية دعم التعافي الوظيفي بعد السكتة الدماغية في نماذج الحيوانات. تم تقييم العوامل العصبية الضارية، والعوامل المضادة للالتهابات، والمعدلات لأنظمة الناقلات العصبية لدورها في تعزيز تكوين الأعصاب، وتكوين الأوعية، واللدونة المشبكية. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن الأدوية التي ترفع من تعبير BDNF أو تثبط السيتوكينات الالتهابية تحسن النتائج الحركية والمعرفية12. بالإضافة إلى ذلك، يتم دراسة أدوية معاد استخدامها ذات ملفات أمان محددة لتوسيع الخيارات العلاجية للتعافي من السكتة الدماغية25.

تم استخدام الإثراء البيئي (EE)، الذي يعرف بزيادة التحفيز الحسي والمعرفي والاجتماعي، على نطاق واسع في نماذج الحيوانات كاستراتيجية غير دوائية لتعزيز المرونة العصبية والتعافي الوظيفي. تعزز EE إعادة تشكيل المشبك المعتمد على التجربة، وتكوين الأعصاب، وتكوين الأوعية، والتي قد تساهم في تحسين الوظائف الحركية والإدراكية72,73. كما أبلغ أن EE يزيد من مستويات العوامل العصبية مثل BDNF ومستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية، والتي تشارك في تكاثر الخلايا الجذعية وتمايز الخلايا العصبية. علاوة على ذلك، يمكن للطاقة الكهربائية أن تؤثر على الاستجابات الالتهابية العصبية وتدعم وظيفة الخلايا العصبية العصبية، مما قد يساهم في إعادة التنويم والحفاظ على سلامة الدوائر العصبية5. قد يؤدي دمج العلاجات الدوائية مع EE إلى تأثيرات إضافية أو تآزرية تعزز نتائج إعادة التأهيل12. تسلط هذه الأساليب مجتمعة الضوء على أهمية الاستراتيجيات متعددة الوسائط التي تدمج العوامل الدوائية والبيئية لتحسين التعافي من السكتة الدماغية في نماذج الحيوانات، مع إمكانية الأهمية لإعادة التأهيل السريري. يقدم الجدول 4 نظرة مقارنة على استراتيجيات إعادة التأهيل الرئيسية التي نوقش، بما في ذلك آلياتها الأساسية والأدلة الداعمة من دراسات الحيوانات.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

في الختام، تعد النماذج الحيوانية ضرورية لتوضيح آليات التعافي الوظيفي طويل الأمد بعد السكتة الدماغية الإقفاري ولتقييم الاستراتيجيات العلاجية75. لقد عزز دمج التقييمات متعددة الوسائط ضمن هذه النماذج بشكل كبير الصرامة والإمكانات الانتقالية للأبحاث ما قبل السريرية 4,76. يعد هذا الإطار المتكامل ضروريا لتحديد الأهداف العلاجية التي قد تغفل في دراسات النمط الواحد.

أظهرت استراتيجيات إعادة التأهيل المتقدمة للسكتة الدماغية ...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

لا يوجد لدى المؤلفين تضارب مصالح للكشف عنها.

شكر وتقدير

وقد دعم هذا العمل مؤسسة البحث والتطوير التابعة للمستشفى (مستشفى تعليمي) التابعة لجامعة شاندونغ الطبية الثانية (رقم 2024FYM048)؛ مشروع علوم وتكنولوجيا الصحة الطبية في مقاطعة شاندونغ (رقم 202403071140)؛ إدارة الدولة للطب الصيني التقليدي - قسم العلوم والتكنولوجيا - مشروع البناء المشترك للعلوم والتكنولوجيا (رقم GZY-KJS-SD-2023-024) ولجنة الصحة البلدية في ويفانغ (رقم WFWSJK-2025-009).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المراجع

  1. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 20 (10), 795-820 (2019).
  2. Saini, V., Guada, L., Yavagal, D. R. Global Epidemiology of Stroke and Access to Acute Ischemic Stroke Interventions. Neurology. 97 (20 Suppl 2), S6-S16 (2021).
  3. Katan, M., Luft, A. Global burden of stroke. Semin Neurol. 38 (2), 208-211 (2018).
  4. Stinear, C. M., Lang, C. E., Zeiler, S., Byblow, W. D. Advances and challenges in stroke rehabilitation. Lancet Neurol. 19 (4), 348-360 (2020).
  5. Hermann, D. M., Chopp, M. Promoting brain remodelling and plasticity for stroke recovery: therapeutic promise and potential pitfalls of clinical translation. Lancet Neurol. 11 (4), 369-380 (2012).
  6. Murphy, T. H., Corbett, D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 10 (12), 861-872 (2009).
  7. Zhao, L. R., Willing, A. Enhancing endogenous capacity to repair a stroke-damaged brain: An evolving field for stroke research. Prog Neurobiol. 163-164, 5-26 (2018).
  8. Iadecola, C., Anrather, J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat. Med. 17 (7), 796-808 (2011).
  9. Wang, L., Xiong, X., Zhang, L., Shen, J. Neurovascular coupling in the post-stroke brain. Neurosci. Bull. 37 (6), 861-874 (2021).
  10. Sozmen, E. G., Hinman, J. D., Carmichael, S. T. Models that matter: White matter stroke models. Neurotherapeutics. 9 (2), 349-358 (2012).
  11. Cheng, M. Y., et al. Combined neuromodulation and rehabilitation enhances synaptic plasticity and motor map reorganization in a mouse model of photothrombotic stroke. eLife. 12, RP89123(2023).
  12. Lee, J. K., Carmichael, S. T., Kim, H. Y. Rodent models of ischemic stroke: A critical platform for benchmarking rehabilitative and neuromodulatory interventions. Exp. Neurol. 382, 114820(2024).
  13. Dromerick, A. W., et al. Very Early Constraint-Induced Movement during Stroke Rehabilitation (VECTORS): A single-center RCT. Neurology. 73 (3), 195-201 (2009).
  14. Langhorne, P., Coupar, F., Pollock, A. Motor recovery after stroke: a systematic review. Lancet Neurol. 8 (8), 741-754 (2009).
  15. Baskin, A., Cafferty, W. B. J., Stinear, C. M. Intensity and timing of rehabilitation after stroke: Translating principles from animal models to clinical practice. Neurorehabil. Neural Repair. 37 (9), 583-595 (2023).
  16. Schäbitz, W. R., Schwab, S. Promoting brain repair and regeneration after stroke: a plea for cell-based therapies. Curr. Opin. Neurol. 23 (6), 639-644 (2010).
  17. Chen, A., Wang, Y. Combined administration of a BDNF mimetic and task-specific training synergistically enhances cortical plasticity and functional recovery after photothrombotic stroke in mice. J. Neurosci. 44 (15), e1509232024(2024).
  18. Allman, C., Grefkes, C. Non-invasive brain stimulation to augment stroke recovery: Insights from animal models on mechanisms and optimal protocols. Brain Stimul. 16 (3), 777-789 (2023).
  19. Boltze, J., Jolkkonen, J. Advanced therapeutic approaches for stroke recovery: Stem cells, biomaterials, and gene therapy in preclinical models. Nat. Rev. Neurol. 20 (2), 98-115 (2024).
  20. Liu, Y., Li, J., Wang, J. Neuroprotective circular RNAs in ischemic stroke: mechanisms and therapeutic potential. Mol. Ther. Nucleic Acids. 32, 888-899 (2023).
  21. Tornero, D., et al. Human iPSC-derived cortical neural progenitors promote functional recovery via bystander mechanisms in a mouse model of ischemic stroke. Cell Stem Cell. 30 (4), 532-549 (2023).
  22. Wang, Y., et al. Exosome-mediated delivery of circular RNA cZNF292 promotes angiogenesis and functional recovery after ischemic stroke via the miR-29b-3p/STAT3 axis. J. Extracell. Vesicles. 12 (8), e12345(2023).
  23. Zhang, H., Chopp, M. Extracellular vesicles as next-generation therapeutics for stroke: Engineering, mechanisms, and translation. Nat. Rev. Neurol. 20 (4), 235-250 (2024).
  24. Li, Y., et al. Pharmacological activation of regulatory T cells with low-dose IL-2 promotes white matter repair and long-term cognitive recovery after stroke. Neuron. 111 (15), 2450-2467.e9 (2023).
  25. Jayaraj, R. L., et al. Targeting oxidative stress and neuroinflammation with repurposed drugs: A promising strategy for enhancing endogenous repair after stroke. Pharmacol. Ther. 254, 108592(2024).
  26. Biasiucci, A., et al. Closed-loop brain-computer interface coupled with functional electrical stimulation enhances cortical reorganization and motor recovery after stroke in rats. Sci. Transl. Med. 15 (712), eadd1503(2023).
  27. Klamroth-Marganska, V., Riener, R. Robot-assisted upper limb rehabilitation after stroke: From preclinical evidence to personalized clinical protocols. J. Neuroeng. Rehabil. 21 (1), 45(2024).
  28. Hafez, S., et al. Modeling metabolic syndrome in animal models of stroke: Impact on injury progression, repair mechanisms, and therapeutic testing. Transl. Stroke Res. 14 (6), 863-878 (2023).
  29. Prakash, R., Carmichael, S. T. Hypertension and diabetes exacerbate post-stroke cerebrovascular dysfunction and hinder rehabilitation in rodent models. J. Cereb. Blood Flow Metab. 44 (1), 56-71 (2024).
  30. Schaeffer, L. R., et al. A non-human primate model of cortical ischemic stroke for evaluating complex motor recovery and network-level interventions. Brain. 147 (4), 1450-1465 (2024).
  31. Wahl, A. S., Schwab, M. E. Finding an optimal rehabilitation paradigm after stroke: enhancing fiber growth and training of the brain at the right moment. Front. Hum. Neurosci. 8, 381(2014).
  32. Uchida, H., et al. Refinements in intraluminal filament MCAO technique improve reproducibility and translational relevance in mice. J. Cereb. Blood Flow Metab. 43 (6), 932-945 (2023).
  33. Zhang, L., et al. A novel autologous thrombus model for evaluating thrombolytic and neuroprotective therapies in rats. Stroke. 54 (5), 1367-1378 (2023).
  34. Lee, J. K., Kim, H. Y. Advances in photothrombotic stroke models: Towards precise cortical targeting and behavioral phenotyping. Front. Cell. Neurosci. 18, 1352104(2024).
  35. Boltze, J., et al. Large animal models for stroke translation: Bridging the gap between rodents and humans. Nat. Rev. Neurol. 20 (3), 145-159 (2024).
  36. Schaeffer, L. R., Doyon, J. Non-human primate models of stroke recovery: Unique insights into neural circuitry and rehabilitation. Neurobiol. Dis. 180, 106088(2023).
  37. Fordsmann, J. C., et al. Increased 20-HETE synthesis explains reduced cerebral blood flow but not impaired neurovascular coupling after cortical spreading depression in rat cerebral cortex. J. Neurosci. 33 (6), 2562-2570 (2013).
  38. Wang, Y., et al. Humanized hamster models with LDLR/ABCA1 deficiencies elucidate the role of lipid metabolism in post-stroke cognitive impairment. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 44 (1), 200-213 (2024).
  39. Baskin, A., et al. Longitudinal behavioral assessment after stroke in mice: A practical guide to the skilled reaching, cylinder, and rotarod tests. Behav. Brain Res. 437, 114130(2023).
  40. Farr, T. D., Whishaw, I. Q. Compensation versus true recovery in post-stroke rodent behavior: Challenges in interpretation and measurement. Neurosci. Biobehav. Rev. 144, 104982(2023).
  41. Chen, Q., et al. Automated gait analysis systems in rodent models of CNS injury: From kinematics to biomarker discovery. J. Neurosci. Methods. 385, 109767(2023).
  42. García, M. R., et al. Multimodal MRI for longitudinal tracking of neurovascular unit remodeling and functional connectivity after experimental stroke. NeuroImage. 285, 120480(2024).
  43. Ohene, Y., et al. High-field MRA and DWI reveal dynamic changes in cerebral perfusion and tissue fate during the subacute phase of stroke recovery in a rat model. Stroke. 56 (1), e1-e10 (2025).
  44. James, M. L., Shih, Y. I. Imaging the recovering brain: PET and fMRI in preclinical stroke recovery research. J. Cereb. Blood Flow Metab. 44 (2), 185-202 (2024).
  45. Lynch, J. R., et al. Novel blood biomarkers of neurological recovery after stroke: a narrative review. Stroke. 53 (2), 645-653 (2022).
  46. Fisher, M., et al. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations. Stroke. 40 (6), 2244-2250 (2009).
  47. Carey, L. M., Seitz, R. J. Functional neuroimaging in stroke recovery and neurorehabilitation: conceptual issues and perspectives. Int. J. Stroke. 14 (8), 778-788 (2019).
  48. Li, S., Carmichael, S. T. Growth-associated gene and protein expression in the region of axonal sprouting in the aged brain after stroke. Neurobiol. Dis. 23 (2), 362-373 (2006).
  49. Wang, H., Li, Y., Wang, J., Zhang, Y. Neutralization of the neurite growth inhibitor Nogo-A promotes angiogenesis and functional recovery after experimental stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab. 42 (5), 789-804 (2022).
  50. Liu, J., Wang, Y., Akamatsu, Y. Telomerase reverse transcriptase (TERT) promotes angiogenesis and blood-brain barrier integrity in neonatal hypoxic-ischemic brain damage via the Notch-1 pathway. Exp. Neurol. 345, 113814(2021).
  51. Zhang, Q., Chen, S., Yu, Z. The deubiquitinase UCHL1 stabilizes Sox17 in endothelial cells to promote angiogenesis and blood-brain barrier restoration after spinal cord injury. Cell Death Differ. 30 (2), 456-468 (2023).
  52. Li, Y., et al. Activation of the CD200-CD200R1 axis ameliorates neuroinflammation and promotes functional recovery after experimental stroke by shifting microglial polarity. Brain Behav. Immun. 115, 550-562 (2024).
  53. Zhang, X., et al. EZH2 inhibition reprograms microglia to a protective phenotype and promotes white matter repair after ischemic stroke. J. Neurosci. 43 (42), 7025-7041 (2023).
  54. Xu, S., et al. MicroRNA-155 inhibition attenuates neuroinflammation and improves long-term cognitive function in aged stroke mice by targeting SOCS1. Mol. Ther. Nucleic Acids. 35, 102169(2024).
  55. Lee, J., et al. Gut microbiota-derived acetate promotes post-stroke angiogenesis and neurological recovery in aged mice via endothelial GPR41/43 signaling. Nat. Commun. 14 (1), 4743(2023).
  56. Khoshnam, S. E., et al. Integrating comorbidities into preclinical stroke recovery research: A roadmap for enhancing translational predictivity. Transl. Stroke Res. 14 (5), 665-678 (2023).
  57. Popa-Wagner, A., et al. The aged brain in stroke recovery: Mechanisms of impaired plasticity and therapeutic opportunities. Aging Dis. 15 (2), 406-425 (2024).
  58. McCullough, L. D., Liu, F. Sex differences in stroke recovery: Preclinical insights and clinical implications. Stroke. 54 (1), 11-20 (2023).
  59. Prakash, R., Carmichael, S. T. Hypertension and diabetes exacerbate post-stroke cerebrovascular dysfunction and hinder rehabilitation in rodent models. J. Cereb. Blood Flow Metab. 44 (1), 56-71 (2024).
  60. Vorhees, C. V., Williams, M. T. Assessing cognitive deficits in rodent models of ischemic stroke: A critical review of the Morris water maze and novel object recognition tests. Neurosci. Biobehav. Rev. 150, 105198(2023).
  61. Kronenberg, G., et al. Validation of behavioral paradigms for modeling post-stroke depression and anxiety in mice: Focus on the elevated plus maze and forced swim test. Behav. Brain Res. 456, 114707(2024).
  62. Chen, Y., et al. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells modulate microglial polarization and promote synaptic plasticity via exosomal miR-21-5p after stroke. Stem Cell Res. Ther. 14 (1), 205(2023).
  63. Huang, L., et al. Timing and dose optimization of MSC transplantation for stroke recovery: A meta-analysis of preclinical studies. Biomaterials. 305, 122461(2024).
  64. Tornero, D., et al. Human iPSC-derived neural progenitor cells promote functional recovery in a non-human primate model of cortical stroke. Brain. 146 (11), 4567-4581 (2023).
  65. Kikuchi, T., Morizane, A., Doi, D. Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson's disease model. Nature. 548 (7669), 592-596 (2017).
  66. Song, M., et al. Patient-specific iPSC-derived dopaminergic progenitors improve motor function in a rodent model of striatal stroke. Cell Stem Cell. 31 (2), 227-240.e8 (2024).
  67. Zhang, G., Li, Y., Reuss, J. L. Early versus delayed transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in stroke models: A systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res. Ther. 10 (1), 233(2019).
  68. Bang, O. Y., Kim, E. H. Clinical trials of stem cell therapy for stroke: Lessons learned and future directions. Stroke. 54 (4), 1132-1141 (2023).
  69. Webb, R. L., et al. MSC-derived exosomes as a cell-free therapy for stroke: Mechanisms, manufacturing, and preclinical evidence. J. Control. Release. 354, 771-785 (2023).
  70. Savitz, S. I., Cramer, S. C. Cell therapy for stroke: The disconnect between early translational success and late clinical trial failure. JAMA Neurol. 74 (6), 635-636 (2017).
  71. Lefaucheur, J. P., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for stroke recovery: From animal models to clinical trials-addressing the translational gap. Lancet Neurol. 23 (3), 291-304 (2024).
  72. Nithianantharajah, J., Hannan, A. J. Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 7 (9), 697-709 (2006).
  73. Janssen, H., et al. An enriched environment improves sensorimotor function post-ischemic stroke. Neurorehabil. Neural Repair. 24 (9), 802-813 (2010).
  74. Rossi, C., et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for the enhancement of hippocampal neurogenesis following environmental enrichment. Eur. J. Neurosci. 24 (7), 1850-1856 (2006).
  75. Boltze, J., et al. The future of preclinical stroke recovery research: Integrating multimodal assessments to enhance translational value. Nat. Rev. Neurol. 20 (5), 289-305 (2024).
  76. Pekna, M., Pekny, M. The interplay between neuroplasticity, angiogenesis, and neuroinflammation in post-stroke brain repair. Prog. Neurobiol. 225, 102437(2023).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

اللدونة العصبيةوتكوّن الأوعية الدمويةوالحاجز الدموي الدماغيوالالتهاب العصبيوإعادة تشكيل المحاور العصبيةوالعلاج بالخلايا الجذعيةوتقنيات التعديل العصبي
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.