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婴儿大脑代谢与血流动力学的无创光学测量

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DOI：

10.3791/4379

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2013年3月14日

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1Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 2Lab. PALM, Université de Caen Basse-Normandie, 3Fetal-Neonatal Neuroimaging and Developmental Science Center, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, 4ISS, INC.

本文内容

摘要

我们将频域近红外光谱法测量的脑血红蛋白氧合水平与扩散相关光谱法测量的脑血流指数相结合，以估算氧代谢指数。我们检验了该指标作为床旁筛查工具在评估新生儿大脑健康与发育方面的有效性。

摘要

围产期脑损伤仍是导致婴儿死亡和发病的重要原因，但目前尚无有效的床旁工具能够准确筛查脑损伤、监测损伤进展或评估治疗反应。神经元所需的能量主要来源于组织的氧化代谢，而神经元过度兴奋和细胞死亡会反映为脑氧代谢率（CMRO2）的相应变化。因此，CMRO2的测量值可反映神经元的存活状态，并提供关键的诊断信息，使CMRO2成为床旁评估脑健康状况的理想指标。

正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等脑成像技术可测量脑葡萄糖和氧代谢水平，但这些技术需要使用放射性核素，因此仅用于最紧急的临床情况。

连续波近红外光谱法（CWNIRS）可提供无创、无电离辐射的血红蛋白氧饱和度（SO₂）和氧化还原状态的细胞内细胞色素-c-氧化酶（[Cyt-c-Ox]）测量。该方法利用穿过组织的近红外光的波长依赖性衰减，以量化局部组织中含氧和脱氧血红蛋白的浓度。由于其无创性，CWNIRS 已被广泛用于研究大脑、肌肉和乳腺等组织的氧合动态。然而，该技术存在若干局限性，包括对组织异质性敏感、难以精确校准以及易受外部光污染干扰。此外，传统 CWNIRS 系统通常依赖笨重的台式设备和光纤探头，限制了其在临床和现场环境中的应用。本研究介绍了一种便携式、电池供电的 CWNIRS 设备，该设备采用紧凑型探头设计，集成了光源、探测器和信号处理单元，可实现对局部组织氧合的实时、连续监测。该系统通过定制算法对原始光强度数据进行处理，以计算差分路径长度因子并校正光子平均路径长度，从而提高浓度变化估算的准确性。我们展示了该设备在运动生理学和神经科学应用中的性能，包括对前臂肌肉在缺血挑战期间的氧合监测，以及对前额皮层在认知任务期间的功能性激活检测。该便携式 CWNIRS 系统为在实验室外环境中进行生理和代谢研究提供了一种经济、可靠且用户友好的工具。 关键词：近红外光谱；血红蛋白氧饱和度；细胞色素-c-氧化酶；无创监测；便携式设备；组织氧合；功能性近红外光谱；生物光子学2) 作为脑氧消耗的替代指标。然而，SO2 作为脑氧代谢的替代指标并不理想，因为它同时受到氧输送和氧消耗的影响。此外，SO的测量2 在损伤发生数小时后，其敏感性不足以检测出脑部损伤 1,2，因为氧气消耗与输送在急性瞬变后达到平衡 3我们探讨了在健康和脑损伤新生儿床旁定量测量脑氧代谢率时，采用更先进的近红外光谱（NIRS）光学方法的可能性。具体而言，我们结合了频域近红外光谱（FDNIRS）对SO₂的测量2 使用扩散相关光谱（DCS）测量脑血流指数（CBF）i) 以得到脑氧代谢率（CMRO）的指数2 （CMRO₂）2i) 4,5.

利用联合的 FDNIRS/DCS 系统，我们能够量化脑代谢和脑血流动力学。相较于连续波近红外光谱（CWNIRS），该方法在检测新生儿脑健康、脑发育以及对治疗的反应方面具有改进优势。此外，该方法符合新生儿重症监护室（NICU）在感染控制方面的所有政策以及机构关于激光安全的政策。未来的工作将致力于整合这两种仪器，以缩短床旁数据采集时间，并实现实时数据质量反馈，从而降低数据被拒用的比率。

引言

FDNIRS 设备是由 ISS 公司定制的频域系统，包含两组相同的 8 个激光二极管，发射波长范围为 660 至 830 nm 的八种波长，以及两个光电倍增管（PMT）探测器。光源和探测器分别以 110 MHz 和 110 MHz 加 5 kHz 进行调制，以实现外差检测6。每个激光二极管依次开启 10 毫秒，每周期总采集时间为 160 毫秒。光源和探测器通过光纤耦合，并排列在一个光学探头的同一排中。探头上的光纤排列方式可产生四种不同的源-探测器间距。通过在多个距离处测量透射光（幅度衰减和相位偏移），我们可以量化被观测组织的吸收系数（μa）和散射系数（μs'）。根据多个波长下的吸收系数，进一步估算氧合血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（HbR）的绝对浓度7、脑血容量（CBV）以及血红蛋白氧饱和度（SO2）。

DCS 设备是一种家用设备-类似于宾夕法尼亚大学Arjun Yodh和Turgut Durduran博士开发的系统 8,9. 由固体组成的DCS系统-785 nm 长相干激光器，四个光子计数雪崩光电二极管（APD）探测器（EG&G Perkin Elmer SPCM-AQRH）具有低暗计数（<50 计数/秒）和高量子产率（>在785 nm处的光源功率为40%，并配备一个四通道、256通道多τ相关器，时间分辨率为200纳秒。利用该DSC技术，我们通过量化由流动红细胞引起的多普勒频移所产生的多重散射光的时间强度波动，来测量大脑皮层的微血管血流。该技术类似于激光多普勒血流测定法（即 它们是傅里叶变换的模拟形式），通过数字相关器测量每个探测器通道的光强波动自相关函数，延迟时间范围为200纳秒至0.5秒。该相关器计算从组织中重新出射的光的强度时间自相关。随后，我们将扩散相关方程拟合到依次获取的自相关函数（约每秒一次）上，以获得脑血流指数（CBF）i) 10,11DCS 血流变化测量值已得到广泛验证 12,13通过结合FDNIRS对SO的测量2 结合 CBF 的 DCS 测量i，我们获得了脑氧代谢率（CMRO2i).

方案

1. 床旁检测的准备工作

  1. FDNIRS 和 DCS 系统结构紧凑，可轻松放置于小型推车上，推至医院内婴儿床旁（图1）。
  2. 将装有设备的推车移至床边后，开启系统，并将光学探头连接至 FDNIRS 和 DCS 设备。每次测量需确保有两名实验人员在场：一人负责操作仪器和计算机，另一人负责持握探头。
  3. 根据婴儿的胎龄（PMA）选择合适的探头。对于胎龄小于<37 周的婴儿，使用 FDNIRS 光源-探测器间距为 1、1.5、2 和 2.5 cm 的探头；对于较大婴儿，则使用光源-探测器间距为 1.5、2、2.5 和 3 cm 的探头（图2-A）。较短的光源-探测器间距的选择是基于早产儿体型较小且头部曲率较大的特点。若对早产儿使用较大的探头，由于婴儿头部相对较小且曲率显著，会导致探头与婴儿头部之间无法与所有光源和探测器实现有效接触。因此，FDNIRS 光源-探测器间距为 1、1.5、2 和 2.5 cm 的探头更适合用于早产儿。我们的研究已证实，所选的光源-探测器间距足以测量早产儿和足月儿大脑皮层的光学特性14。在早产儿和足月儿探头中，DCS 的光源和探测光纤均以一排形式平行排列于 FDNIRS 光纤旁，光源-探测器距离分别为 1.5 cm（一个探测器）和 2 cm（三个探测器）。
  4. 使用 Sani-cloth 消毒湿巾对光学探头进行消毒，并将探头及光纤插入一次性聚丙烯塑料套管中。

2. FDNIRS 增益设置与校准

  1. 打开FDNIRS图形用户界面（GUI），并选择与所用探头和校准块相对应的程序设置文件。
  2. 为调整探测器增益，轻轻将探头放置在受试者头部无毛发的区域（建议为前额左侧），保持探头位置固定且不施加任何压力。开启光源和探测器，并调节PMT电压，直至任一光源激光信号的幅值达到20,000计数。32,000计数是模数采集卡的最大数字化值，增益必须设置在此阈值以下，以避免数据采集过程中发生信号饱和。增益应在前额区域进行设置，因为该区域通常对激光的吸收最低，因此最容易发生饱和。
  3. 关闭光源和探测器，并将探头放回校准块上。移动探头时必须关闭光源，以确保眼睛安全；同时必须关闭探测器，因为光电倍增管（PMT）极为敏感，暴露于强光下会增加背景噪声，并可能造成永久性损伤。
  4. 将探头放回校准块后，若任意源-探测器组合出现饱和，应使用中性密度（ND）滤光片。由于需针对不同肤色婴儿优化增益，可选择不同的ND滤光片。在校准过程中保持探头静止16秒。由于我们并非通过物理移动单一光源至单个探测器的不同距离来实现多距离方案，而是采用两个独立光源与两个独立探测器的四种组合方式，因此需要对两个光源的不同输出功率以及两个探测器的不同增益进行校准。通过测量已知光学特性的校准块，估算出恢复该校准块吸收系数和散射系数所需的幅值与相位校正因子。
  5. 校准完成后，在校准块上再采集16秒数据，并使用内部开发的MATLAB GUI直观评估校准效果。在所有波长下，测得的μa和μs'应与校准块的实际系数相符。若拟合效果不佳，需重新校准。
  6. 若在测量过程中需要更改探测器增益，或需断开光源与探测器光纤，则必须重复FDNIRS设备的校准流程。
  7. 测量会话结束时，再次在校准块上采集16秒数据，以验证在受试者测量期间校准状态是否保持稳定。若校准状态未保持，则应在测量结束时进行第二次校准，并将其应用于已采集的数据。

3. DCS 设置

  1. 打开自研的DCS数据采集图形用户界面，并加载与所用光学探头相对应的设置文件。
  2. 开始测量前，需验证DCS光源的激光功率是否适合皮肤照射：使用功率计测量DCS光源的激光功率，并用红外观察卡检查光斑尺寸（激光波长为785 nm，不可见）。DCS激光功率约为60 mW，耦合至直径相对较小的光纤（400–600 μm）。为符合ANSI规定的皮肤照射安全标准，探头处的光必须经过衰减并在较大面积上扩散。可通过在光纤末端覆盖一片直径为3 mm的白色聚四氟乙烯（Teflon）片实现（图2-A）。聚四氟乙烯具有强散射性，可使激光束广泛扩散。在床旁操作时，应确保探头处的激光功率低于25 mW，且光斑直径大于3 mm。对于FDNIRS，移动光学探头时务必关闭光源和探测器。
  3. DCS探测采用光子计数方式，无需像FDNIRS设备那样调节APD增益。采集软件中设有标志，用于提示是否检测到过多光信号；若出现此情况，需通过旋转光纤连接器来降低光源或探测光纤的光耦合量。合适的光信号检测范围为每秒检测到200,000至4,000,000个光子（对应计算机显示的-26~0 dB）。应避免过强的环境光，以减少背景噪声。
  4. DCS测量CBFi无需校准。血流速度与相关性衰减所需时间成正比。使用固体块无法检验信号质量，因其内部无运动散射粒子导致相关性衰减。而实验者的手臂则可显示衰减信号——血流越快，衰减曲线越陡峭。

4. 数据采集

  1. 尽管FDNIRS和DCS测量可以快速依次进行，但应首先使用一种设备测量所有位置，然后使用对应的独立采集软件，再用另一种设备重复相同的测量顺序。
  2. 根据10-20系统依次测量覆盖额区、颞区和顶区的七个位置（Fp1、FpZ、FP2、C3、C4、P3、P4）（图2-B）。沿光源-探测器连线方向分开头发，将探头放置在头部相应区域。
  3. 打开FDNIRS激光器和探测器，并检查信号质量：幅度计数应在2,000至20,000之间，相位偏移信噪比<2度。若超出此范围，需重新调整探头位置，确保头发已分开，并且所有光源和探测器均与皮肤接触良好。
  4. 采集16秒数据。在每个位置重复测量最多三次（图2-C），每次采集时分开头发并将探头略微移动至不同位置。此操作旨在最小化局部不均匀性（如毛发和表层大血管）的影响，从而获得更具区域代表性的数值，而非单一测量点的结果。
  5. 打开DCS激光器和探测器，采集10秒数据。移动探头位置并重复采集（与FDNIRS测量方式相同）。
  6. 在不同测量位置之间移动探头时，应关闭所有激光器。并非总能完成全部七个位置的数据采集。若受试者出现任何不适或运动迹象，应立即停止测量；如有可能，应重新尝试采集。此外，脑电电极或呼吸设备也可能导致某些位置无法进行测量。

5. 全身参数的测量

  1. 在计算CMRO2i时，必须获取两个系统性参数：动脉血氧饱和度（SaO2）和血液中的血红蛋白浓度（HGB）。计算CBV时也需要HGB。虽然常规脉搏血氧仪可提供SaO2的测量值，但HGB通常需通过血液检测获得。由Masimo公司开发的一种新型脉搏血氧仪能够利用多波长技术无创测量HGB。该设备已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，适用于体重超过>3 kg的婴儿，可在床旁快速测量SaO2和HGB。
  2. 使用Masimo脉搏血氧仪（Pronto瞬时检测脉搏共氧仪）记录SaO2和HGB。进行测量时，将一次性粘贴式传感器贴附于婴儿足部的大脚趾上。几秒钟内，监测仪将显示HGB数值。
  3. 当无法使用Masimo脉搏共氧仪时，可采用其他经FDA批准的脉搏血氧仪测量SaO2。HGB数值可从患者的临床病历中获取，或使用正常参考值进行估算。

6. 数据分析

  1. 使用 MATLAB 打开内部开发的后处理数据分析图形用户界面（GUI）。该软件不仅能估算所有血流动力学参数，还能利用数据的冗余性自动评估测量质量并约束结果。
  2. 质量控制的自动客观标准包括：对于频域近红外光谱（FDNIRS），若以下任一条件满足则舍弃数据：模型拟合实验数据的 R² < 0.98；八个测量得到的吸收系数与血红蛋白拟合之间的皮尔逊积矩相关系数的 p 值 > 0.02（图 3-A）；约化散射系数与波长之间线性拟合的 p 值 > 0.02（图 3-B）15。如果超过 33% 的数据需要舍弃，则整组数据均被舍弃。对于扩散相关光谱（DCS），若以下任一情况发生则舍弃数据：拟合曲线尾部与 1 的偏差超过 0.02；曲线前三个点的累积变化超过 0.1；或前三个点的平均值大于 1.6（图 4）。如果超过 50% 的曲线被舍弃，或拟合值的变异系数 > 15%，则整组数据被舍弃15。
  3. 通过拟合所有波长下的吸收系数来计算绝对的氧合血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（HbR）浓度，采用文献报道的血红蛋白消光系数值16，并假设组织中水的浓度为 75%17。由 HbO 和 HbR 浓度进一步推导总血红蛋白浓度（HbT = HbO + HbR）和血氧饱和度 SO2（HbO / HbT）。
  4. 使用 Ijichi et al 中描述的公式估算脑血容量：CBV = (HbT × MWHb) / (HGB × Dbt)，其中 MWHb = 64,500 [g/Mol] 为血红蛋白的分子量，Dbt = 1.05 g/ml 为脑组织密度18。
  5. 通过将测量得到的时间自相关函数拟合至扩散相关方程来计算脑血流量指数（CBFi）。计算 CBFi 的详细理论框架见 Boas et al. 和 Boas 与 Yodh 的研究10,11。在方程中使用 FDNIRS 测得的个体吸收系数，以及全人群散射系数的平均值。
  6. 利用 FDNIRS 测得的 SO2 和 DCS 测得的 CBFi，结合以下公式计算脑氧代谢率指数：CMRO2i = (HGB × CBFi × (SaO2 - SO2)) / (4 × MWHb × β)15，其中因子 4 表示每个血红蛋白结合四个 O2 分子，β 为静脉腔室对血红蛋白氧合测量的贡献百分比19。

结果

在过去的五年中，我们已证实了所提出方法的可行性和临床应用价值。特别是，我们已证明脑氧代谢率（CMRO2）比氧饱和度（SO2）更能代表脑健康和发育状况。

在一项针对50多名健康婴儿的横断面研究中，我们发现，尽管出生后第一年脑血容量（CBV）增加了一倍以上，但脑组织氧饱和度（SO2）保持恒定4（图5）。在另一项针对70名健康新生儿的研究中，我们还发现，SO2在不同脑区之间保持恒定，而脑氧代谢率（CMRO2i）、脑血容量（CBV）和脑血流量（CBF）在颞叶和顶叶区域高于额叶区域（图6）20，这与正电子发射断层扫描（PET）中葡萄糖摄取的研究结果一致21。在这两项研究中，SO2维持在60%至70%的范围内不变，表明氧气输送与局部消耗高度匹配，而CBV、CBF和CMRO2则与神经发育过程更为紧密地耦合。

为了验证 CMRO2i 比SO具有更好的筛查效果2 在检测新生儿脑损伤时，我们在急性期对脑损伤婴儿进行了测量 5，以及（少数婴儿）在损伤后数月的慢性阶段期间。结果见 图7 展示如何进行SO2 在损伤后早期（损伤后1-15天）和慢性期（损伤后数月）阶段，脑损伤对CMRO₂的影响均无显著改变，而2i 在急性和慢性阶段均与正常情况有显著差异。具体而言，CMRO2i 在脑损伤后的急性期，由于癫痫活动，其水平升高；而在慢性期，由于神经元丢失，其水平低于正常。

目前，对患有缺氧缺血性损伤的婴儿采用治疗性低温（TH）进行治疗，以降低脑代谢率，减轻缺氧损伤后的脑损害。治疗性低温持续三天，我们已成功在治疗期间监测了11名婴儿（图8）。研究发现，在治疗性低温期间，脑氧代谢率（CMRO2i）显著下降至正常水平以下，且这种下降程度似乎与治疗反应及发育预后相关。这些初步结果表明，FDNIRS-DCS方法可能有助于指导并优化低温治疗方案。

漫反射光谱系统；DCS 和 FD-NIRS 系统；数据采集，光纤。
图 1. 带有 FDNIRS 和 DCS 设备的推车示意图。 这两种仪器体积紧凑，可放置在小型推车上，便于移至新生儿重症监护病房（NICU）婴儿床旁。

扩散相关光谱仪装置、电极放置示意图、婴儿监测流程。
图 2. (A) 光学探头配置。(B) 测量位置示意图。(C) 对婴儿进行典型频域近红外光谱-扩散相关光谱（FDNIRS-DCS）测量的照片。

光谱拟合图；吸收系数和散射系数随波长的变化；数据分析结果。
图 3. 测量得到的(A)吸收系数及其血红蛋白拟合结果，以及(B)散射系数及其线性拟合结果的代表性示例。P 值 > 0.02 表示拟合效果差。点击此处查看大图。

动态光散射中自相关函数拟合优劣数据的自相关时间图对比。
图 4. 由相关器在 200 纳秒至 0.5 秒的时间延迟范围内计算得到的强度波动自相关函数拟合优劣的代表性示例。在拟合效果差的图中，拟合曲线尾部与 1 的偏差超过 0.02，且前三个数据点的变化幅度大于 0.1。 点击此处查看大图。

大脑区域氧合和血容量柱状图；额叶、颞叶、顶叶区域，年龄组。
图 5. 出生至一岁婴儿额叶、颞叶和顶叶皮层区域脑血容量（CBV）和组织氧饱和度（SO2）的变化。

脑血流比较；柱状图；指标包括不同脑区的 CBF、SO2、CBV 和 CMRO2。
图 6. 70 名健康新生儿额叶、颞叶和顶叶区域的 CBF、SO2、CBV 和 CMRO2i。

新生儿脑损伤分析；图表与MRI；显示SO2、rCMRO2差异；损伤阶段。
图7. 婴儿脑损伤后异常氧消耗与正常SO2的示例。 脑损伤的特征是CMRO2相对于正常值发生变化，而SO2与正常值相比无显著差异。请注意，在这两幅图中，由于测量时无法获取DCS数据，CMRO2是使用Grubb关系式计算得出的。

SO2 和 rCMRO2 水平比较；柱状图；低温治疗组与健康对照组；显著性 p 值。
图 8. 11 名接受治疗性低温的婴儿与年龄匹配的健康对照组的 rCMRO2 比较。所有接受低温治疗的婴儿其氧代谢均显著降低。

讨论

我们展示了在新生儿群体中利用FDNIRS和DCS对脑部血流动力学和代谢进行定量测量的方法。14 探头配置经过优化，适用于测量新生儿大脑皮层。DCS测量的血流变化已在动物和人体研究中与其他技术进行了广泛验证22,23。通过直接采用DCS对血流进行测量，我们能够降低CMRO2i计算中的变异度24。重复测量所产生的变异度也小于不同脑区之间以及随年龄变化所引起的差异20。

根据我们之前的结果，在健康早产新生儿中，CBFi 和 CMRO2i 随 PMA 呈现出显著变化。与 SO2 的测量相比，CMRO2i 的测量更能有效检测脑损伤。这表明，血管和代谢参数的联合测量作为新生儿脑健康与发育的生物标志物，比单独的氧饱和度更具稳健性。技术改进将集中于两种仪器的整合，以使每次检测的采集时间减少 35–40%，并实现实时数据质量反馈，以降低数据废弃率。在不久的将来，该系统可作为新型床旁监测工具，用于临床终端用户对脑氧代谢异常的监测。通过随时间测量 CMRO2 的变化轨迹，还可能提高临床意义并预测预后。该工具最终有望为改善新生儿脑损伤的管理作出重要贡献。

披露

Maria Angela Franceschini、她的丈夫 David Boas 以及 Beniamino Barbieri（ISS 公司）拥有该技术的专利。

致谢

作者感谢所有家庭参与本研究，以及马萨诸塞州总医院、布莱根妇女医院和波士顿儿童医院的新生儿重症监护室、特殊护理 nursery、儿科神经科和产科单位的护士、医生及工作人员提供的帮助与支持。特别感谢 Linda J. Van Marter、Robert M. Insoft、Jonathan H. Cronin、Julianne Mazzawi 和 Steven A. Ringer。作者还感谢 Marcia Kocienski-Filip、Yvonne Sheldon、Alpna Aggarwall、Maddy Artunguada 和 Genevieve Nave 在测量过程中提供的协助。本项目由美国国立卫生研究院（NIH）资助，项目编号为 R01-HD042908、R21-HD058725、P41-RR14075 和 R43-HD071761。Marcia Kocienski-Filip 和 Yvonne Sheldon 的工作还得到了美国国家研究资源中心通过临床与转化科学奖 UL1RR025758 对哈佛大学和布莱根妇女医院的资助。本内容仅由作者负责，不代表国家研究资源中心或美国国立卫生研究院的官方观点。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
ImagentISSFDNIRS
DCS 激光光纤ThorlabsFT400DCS 组件
DCS 探测光纤Thorlabs780HPDCS 组件
DCS 激光器CrystaLaserDL785-070-SDCS 组件
DCS 探测器Pacer InternationalSPCM-AQRH-14-FCDCS 组件
DCS 相关器Correlator.comFlex05-8chDCS 组件
Pronto 血氧仪MasimoHGB 和 SaO2 监测仪
NOVAOPHIR7Z01500激光功率计
传感器卡NewportF-IRC1-S红外观察仪
中性密度滤光片KodakNT54-453

参考文献

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脑氧代谢近红外光谱漫散相关光谱脑血流血红蛋白氧合新生儿脑健康频域近红外光谱脉搏血氧测定光学探头放置脑代谢指数
婴儿大脑代谢与血流动力学的无创光学测量
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