经颅直流电刺激期间同步脑电图监测

摘要

经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，在多种神经系统疾病中已显示出初步的治疗效果。这些治疗效应的主要机制是调节皮层兴奋性。因此，对皮层兴奋性进行在线监测将有助于指导刺激参数的设定，并优化其治疗效果。本文综述了一种新型设备的应用，该设备能够同时实现tDCS与脑电图（EEG）的实时同步监测。

摘要

经颅直流电刺激（tDCS）是一种通过头皮输送微弱电流的技术。这种恒定的电流可诱导神经元膜兴奋性的改变，从而引起皮层活动的继发性变化。尽管tDCS的神经调节作用主要集中在刺激下的皮层区域，但其效应也可在远端神经网络中被观察到。因此，同步进行脑电图（EEG）监测可为tDCS的作用机制提供有价值的信息。此外，EEG结果可作为tDCS效应的重要替代指标，从而用于优化其刺激参数。这种结合EEG与tDCS的系统还可用于治疗以皮层兴奋性异常增高为特征的神经系统疾病（如癫痫发作）的预防。此类系统有望成为一种非侵入性的闭环治疗装置的基础。本文介绍了一种能够同时使用tDCS和EEG的新型设备，并以分步方式结合示意图、表格和视频演示，详细描述了该设备应用的主要操作流程。此外，我们还综述了tDCS在临床中的应用及其通过EEG技术测量到的皮层效应。

引言

经颅直流电刺激（tDCS）是一种通过头皮持续施加微弱直流电流以诱导皮层兴奋性改变的技术^{1, 2}。Nitsche 和 Paulus³利用运动诱发电位作为运动皮层兴奋性的指标，证明了tDCS在大脑上的作用方向具有极性特异性：阴极刺激引起皮层兴奋性降低，而阳极刺激则引起皮层兴奋性升高。这种对皮层兴奋性的影响可在刺激结束后持续一小时以上。这些由tDCS诱导的皮层兴奋性变化可导致显著的行为效应。一个重要的问题是tDCS对行为影响的变异性。存在多种原因可解释这种变异性。功能磁共振成像（fMRI）⁴和脑电图（EEG）^5,6研究显示，尽管tDCS对下方皮层的激活作用最强，但刺激还会引发大脑其他区域的广泛变化。此外，已有研究表明tDCS的效果依赖于基线皮层活动的状态⁷。因此，鉴于这些变异性的来源，采用更优的替代指标来测量tDCS效应是可取的。

在此背景下，我们建议同时采用脑电图（EEG）监测，以实时获取经颅直流电刺激（tDCS）对皮层兴奋性影响的数据，原因如下：第一，优化tDCS的刺激参数；第二，为新疗法提供潜在靶点的理论依据；第三，确保脑刺激过程中的安全性，尤其是在儿童群体中；第四，协助难治性癫痫患者 seizures 的早期发现与治疗。 即 闭环系统。最后，该设备在脑机接口系统中也可能具有潜在应用价值。

由于监测与非侵入性脑刺激相关的皮层兴奋性变化具有关键作用，本文旨在介绍如何通过一种新型设备（StarstimÒ - Neuroelectrics Instrument Controller, v 1.0; Rev 2012-08-01, Neurolelectrics, 巴塞罗那, 西班牙）将经颅直流电刺激（tDCS）与脑电图（EEG）结合使用。需要指出的是，本文并未提供tDCS应用的具体细节。为全面理解该技术的应用，我们建议阅读DaSilva 等¹¹关于tDCS的文章。

方案

1. 材料

1. 开始以下步骤前，请检查所有材料是否已备齐（图1）。
2. 根据受试者头部大小，有三种尺寸的氯丁橡胶帽（小号、中号和大号）。帽上有27个孔位，对应基于10/20系统的脑电图（EEG）电极位置：额极区（F8、AF8、Fp2、Fpz、Fp1、AF7、F7）、额区（F4、Fz、F3）、中央区（C3、C1、Cz、C2、C4）、顶区（P7、P3、Pz、P4、P8）、颞区（T7、T8）和枕区（PO7、O1、Oz、O2、PO8）。
3. 电极有两种用途：可用于脑电图记录（六个通道）和经颅直流电刺激（tDCS，两个通道用于海绵电极，分别为阳极和阴极）。在某些情况下，可使用超过两个刺激位点，此时需要四个海绵电极，因此仅剩四个通道可用于脑电图记录。
4. tDCS电极尺寸的变化会导致刺激聚焦效应的不同¹¹。减小电极尺寸可实现更聚焦的刺激；而增大电极尺寸则可能导致功能上无效的刺激。最常用的电极面积为25 cm²（5 cm × 5 cm）或35 cm²（5 cm × 7 cm）。本文中将使用面积为25 cm²的海绵电极。
5. 所有电极必须通过导线连接至控制盒设备。该设备需定期使用控制盒充电器进行充电。出于安全考虑，在进行主动刺激期间无法为控制盒充电。
6. 需要使用蓝牙USB适配器将控制盒与笔记本电脑或计算机配对（见下文）。

2. 皮肤准备

1. 检查皮肤是否存在任何已有病变——避免在受损皮肤或颅骨病变部位进行电刺激/脑电图记录。
2. 为提高导电性，将头发从电刺激/脑电图记录部位移开，并使用塑料发夹固定头发；清洁皮肤表面，去除乳液、污垢、油脂等残留物，并使其完全干燥。

3. 头部测量

1. 通过测量鼻根点到枕外隆突的距离，并用皮肤标记笔标记其中点，确定并标记顶点（Vertex）或Cz的位置（图2）¹¹。

4. 电极帽中的电极定位

1. 将生理盐水溶液滴加至 tDCS 海绵电极上。在佩戴头帽之前，应先用生理盐水溶液充分浸湿海绵电极¹¹。对于每侧面积为 25–35 cm² 的海绵，每侧大约需要 6 ml 溶液。若进行长时间刺激，需定期补充海绵电极上的生理盐水溶液。
2. 在受试者实际佩戴头帽前，必须先将 EEG 电极和 tDCS 电极固定在头帽上。
3. 有关 tDCS 电极准备与放置的更多常规细节，请参见¹¹。

5. 佩戴帽具并将控制盒固定在帽具上

1. 确保受试者舒适地坐着。
2. 佩戴帽状电极时，使头部测量的头顶点（Vertex）与帽上的 Cz 点对齐。重要提示：此方法仅适用于平均头围尺寸。如有需要，提供三种不同尺寸的帽。
3. 使用弯头注射器将导电凝胶注入脑电电极中。
4. 将脑电（EEG）电极和经颅直流电刺激（tDCS）电极连接至控制盒的导线。控制盒应固定在帽的后部。使用通道 1 和 2 进行刺激，其余通道（3 至 8）用于 EEG 记录。它们在帽上的位置取决于记录和刺激所需的实验方案（表 1）。作为示例，展示经典的左侧阳极 tDCS 设置：阳极 = M1；阴极 = 对侧眶上。在此导联配置中，将阳极（红色海绵电极）连接至 C3，阴极（黑色海绵电极）连接至 Fp2。
5. 将参考电极置于其中一个乳突处，确保彼此不接触，并将其连接至控制盒的导线（CMS，共模感应电极和 DRL，驱动右腿电极）。

6. 刺激与记录装置的设置

1. 为了配置刺激参数并检查记录，需根据制造商的说明正确安装软件。
2. 在屏幕上方的水平工具栏中点击“STIMULATION”（图3）。
3. 在屏幕上方选择“EDIT”选项，并从其他电刺激技术（如“经颅交流电刺激（tACS）”和“经颅随机噪声刺激（tRNS）”）中选择“tDCS”或“sham”（图3a）。这些方法的详细内容不在本文讨论范围内，可参考其他文献进行深入了解^{12, 13}。
4. 选择电刺激的总持续时间，通常为20分钟（图3b），刺激强度为2 mA。注意：该设备在需要时可支持最长1小时的电刺激和脑电图（EEG）信号记录。
5. 根据通道选择电极放置位置（图3c）。
6. 根据实验设计配置tDCS和EEG通道（图3d）（表1）。参考电极标记为DRL和CMS。请确保为每个通道选择正确的功能。重要提示：将主动刺激电极标记为“anode”或“cathode”，其回路电极标记为“return”（图3d）。
7. 在屏幕下方的菜单栏中，设置上升期（ramp up）和下降期（ramp down）的持续时间，通常为30秒（图3e）。在此步骤中，还需设置刺激前和刺激后EEG记录的持续时间（图3f）。EEG记录独立于刺激过程，可编程设置为在tDCS开始前、过程中或结束后启动。
8. 要检查电极阻抗，请在屏幕上方点击“STIMULATION”，然后在屏幕左侧点击“MOUNT”，再点击“START IMPEDANCE CHECK”（图4）。

7. 启动设备

1. 受试者在操作过程中应保持放松、舒适且清醒状态。
2. 按下屏幕下方的“LAUNCH”按钮（图5a）。
3. 在tDCS开始前（图5b）、过程中（5c）和结束后（5d），检查灰色垂直条是否向前移动。
4. 重新检查电极阻抗（图5e）。
5. 如有需要，可随时按下“Abort”以中止刺激（图5f）。

8. 记录脑电图数据

1. 在屏幕上方点击“EEG”，以检查EEG信号是否可见且无任何伪迹（图6，黄色括号）。可通过2至15 Hz的滤波范围以清晰化脑电图信号。
2. 按下“启动”图标后，脑电图记录将自动开始。
3. 刺激过程中，可在垂直菜单栏处的三个不同面板中实时查看脑电图（EEG）信号。图6).
   1. 时间域（图6）：实时查看接收的数据，并选择不同的时间与电压刻度。
   2. 光谱（图7）：选择一个通道并在线查看功率谱 即 屏幕通过实时快速傅里叶变换（FFT）分析显示各 EEG 频率的功率。
   3. 频谱图（图8实时可视化功率谱图，通过获取脑电图（EEG）记录信号在时间维度上的频率成分信息（时频分析）。
4. 在上述任一选项中，研究人员均可对脑电图活动进行滤波处理（图6，黄色矩形）划分为特定的频率波段（表2）。大多数探讨经颅直流电刺激（tDCS）对脑电图（EEG）活动影响的研究均采用此方法进行数据分析（表3).

结果

目前，经颅直流电刺激（tDCS）正在被研究作为一种治疗多种神经系统疾病的方法，包括重度抑郁症^{14, 15}、创伤后应激障碍¹⁶、食物渴求¹⁷、大麻滥用¹⁸、酒精依赖¹⁹和吸烟成瘾²⁰，以及疼痛²¹、耳鸣²²、偏头痛²³、癫痫²⁴、帕金森病^{25, 26}、脑卒中康复^{27, 28}和认知功能障碍^{6, 29}。表1列出了针对不同临床病症治疗时可采用的基于证据的tDCS电极放置方案。

在大多数情况下，经颅直流电刺激（tDCS）后的临床改善主要归因于其皮层效应。量化皮层变化的方法有多种，最常用的是功能磁共振成像（fMRI）、经颅磁刺激（TMS）评估的皮层兴奋性以及脑电图（EEG）。与fMRI相比，EEG的空间分辨率较低，但时间分辨率更高³⁰，能更准确地反映神经元活动的时间进程。此外，与TMS评估的皮层兴奋性相比，EEG具有更高的空间分辨率。例如，使用tDCS/EEG设备，可以检测到tDCS刺激过程中原始EEG信号的实时变化。图9显示了tDCS开启后皮层活动的减弱，主要出现在顶叶区域（通道C3和C4）。需要注意的是，在刺激过程中，无法在用于刺激的相同通道记录脑电活动。

近年来，多位作者研究了经颅直流电刺激（tDCS）对脑电图（EEG）的影响（见表3），但仅有一项研究同时应用了tDCS与EEG³¹。大多数研究通过分析主动tDCS与假刺激tDCS条件下EEG功率谱的变化，发现tDCS可引起显著的脑电图改变。利用功率谱分析，可通过快速傅里叶变换（FFT）分析将EEG信号分解为多个纯频率成分的总和。通过这种方式，可基于功率谱对信号进行分析，从而获得信号在各个频率上的功率信息（表2）。

图7展示了一个在经颅直流电刺激（tDCS）期间（底部红色括号所示）及快速傅里叶变换（FFT）分析后（红色圆圈所示）脑电活动的典型示例。第一个峰值活动对应于θ频段（5-7 Hz），第二个峰值对应于α频段（8-10 Hz）的频率。脑电图峰值的幅度以μV²为单位进行测量。

另一个例子来自 Maeoka 的研究 等 ³⁶，作者发现，在背外侧前额叶皮层接受阳极刺激并结合情绪应激后，alpha频段振幅局部降低，而beta频段振幅升高。

图10 展示了经颅直流电刺激（tDCS）对定量脑电图（功率谱）影响的示例。与左侧背外侧前额叶皮层的假刺激tDCS相比，真实tDCS刺激显著增加了额叶alpha波振幅的大小。

因此，通过使用自动FFT分析（图7），研究者能够在tDCS期间和之后确定并测量主要的脑电频率活动（delta、theta、alpha、beta、gamma）的振幅。根据刺激区域及其他实验条件的不同，特定脑电频率波段的振幅在tDCS后预计会发生变化（表3）。事实上，在tDCS期间的脑电记录中加入FFT分析功能，为实时理解皮层神经调节效应提供了独特的机会。

最后，脑电图信号可通过一种称为时频分析或谱图成像的技术进行分析。该技术在研究领域被认为具有前景；然而，此类脑电图分析在诊断用途方面尚未得到充分验证，因此在用于诊断目的时应谨慎解读⁸。

图8展示了一个由相同设备处理的脑电图（EEG）频谱图的示例。

图1. 经颅直流电刺激过程中同步进行脑电图监测所需材料清单：氯丁橡胶帽、控制盒、电缆、电极、测量尺、生理盐水溶液和蓝牙USB适配器。

图 2. 头皮上头顶点（Cz）的定位¹¹： 测量鼻根点至枕外隆凸的距离，并用皮肤标记笔标出其中点。

图 3. 刺激界面截图：a) 电刺激模式（经颅直流电刺激，经颅交流电刺激，经颅随机噪声刺激，假刺激）；b) 电刺激总持续时间；c) 按通道定位的电极位置；d) 经颅直流电刺激与脑电图通道配置；e) 经颅直流电刺激上升时间；f) 脑电图记录持续时间。

图 4. 安装界面截图：在开始刺激前检查电极阻抗。

图 5. 启动界面截图：a) LAUNCH 按钮；b) tDCS 前的垂直灰色条；c) tDCS 期间的垂直灰色条；d) tDCS 结束后的垂直灰色条；e) 阻抗重新检测；f) ABORT 按钮。

图6. 脑电图时域：检查基线持续脑电活动，并根据需要选择脑电频段频率（右下角黄色箭头）。

图7. 脑电功率谱：在对原始持续脑电活动（底部红色矩形区域）进行自动快速傅里叶变换（FFT）分析后，检查占主导地位的脑电频率波段（红色圆圈）。

图8. 脑电图频谱图：脑电信号（底部红色矩形区域）也可通过基于时频分析的技术转换为图像（红色圆圈区域）。

图 9. 阳极 tDCS 对顶叶 EEG 活动的抑制作用（阳极 = C3；阴极 = C4）。请注意，在刺激过程中，无法在用于刺激的相同通道中记录脑电活动。点击此处查看大图。

图10. tDCS对脑电功率谱的影响：与左侧背外侧前额叶皮层的假刺激tDCS相比，真实tDCS刺激下前额区alpha(a)和beta(b)波振幅的变化。

疾病	作者	阳极电极位置	阴极电极位置
抑郁症	Boggio et al., 2008; Loo et al., 2012	DLPFC	眶上区
疼痛	Fregni et al., 2006	M1	眶上区
中风	Lindenberg et al., 2010	M1	M1
	Boggio et al., 2007	M1（患侧）	眶上区
		眶上区	M1（非患侧）
耳鸣	Fregni et al., 2006	LTA	眶上区
帕金森病	Benninger et al., 2010	M1/DLPFC	乳突
	Fregni et al., 2006	M1	眶上区
偏头痛	Antal et al., 2011	V1	Oz
酒精滥用	Boggio et al., 2008	R/L - DLPFC	L/R - DLPFC

表1. 不同临床条件下经颅直流电刺激（tDCS）的电极布局。 说明：LTA，左侧颞顶区；V1，视觉皮层；DLPFC，背外侧前额叶皮层；M1，运动皮层；R，右侧；L，左侧。

频带	符号	频率 (Hz)	最佳记录部位	在……期间更明显
Delta	δ	1-4	额区（成人），枕区（儿童）	深度睡眠阶段（3 和 4 期）
Theta	θ	5-7	头皮广泛分布	嗜睡状态
Alpha	α	8-12	枕区	清醒状态，闭眼时
Beta	β	13-30	额区	精神紧张活动，深睡眠
Gamma	γ	31-45	躯体感觉皮层	短期记忆任务和触觉刺激

表2. 脑电图频率波段。

作者	阳极电极位置	阴极电极位置	脑电通道（数量）	主要发现
Ardolino et al., 2005	Fp1	C4	4	双侧额区 delta 和 theta 频段升高。
Keeser et al., 2011	F3	Fp2	25	额区和前额叶 delta 频段降低。
Marshall et al., 2011	F3/F4	乳突	7	- 非快速眼动睡眠：额区 delta 频段降低。 - 快速眼动睡眠：全脑 gamma 频段升高。
Wirth et al., 2011	F3	右肩	52	全脑 delta 频段降低。
Zaehle et al., 2011	F3	乳突	32	- 阳极刺激：局部 theta 和 alpha 频段升高。 - 阴极刺激：局部 theta 和 alpha 频段降低。
Jacobson et al., 2011	T4-Fz 之间	Fp1	27	右侧额区 theta 频段降低。
Polania et al., 2011	C3	Fp3	62	- 所有研究频段的全脑同步化。
Maeoka et al., 2012	F3	Fp2	128	局部 beta 频段升高和 alpha 频段降低。

表3. 分析经颅直流电刺激对脑电图记录影响的研究。

讨论

安全事项

最初，应筛查受试者是否存在任何经颅直流电刺激（tDCS）的禁忌证¹¹。还应检查皮肤是否有病变或疾病，因为已有证据表明tDCS可能因皮肤完整性问题而引发皮肤损伤。如果必须在病变区域进行tDCS刺激，可考虑使用较低强度，即 0.5–1.0 mA。然而，这并不能确保完全避免皮肤刺激或损伤。因此，应在tDCS刺激前后检查电极下皮肤的状况²。

阻抗与电极

电极阻抗应尽可能低，以降低内部和外部噪声干扰或信号失真的风险。当信号中出现任何伪迹时，也应重新检查阻抗³⁷。

所有电极必须质量良好且表面完好。表面不一致的可重复使用电极可能导致电流密度不均。所有表面电极应涂抹足够的导电凝胶以确保低阻抗，并应检查阻抗是否存在伪影³⁷。

闭环系统

闭环系统是一种能够诊断电生理异常并及时进行治疗的系统^{8, 10}。一个典型的例子是用于检测即将发作的癫痫的脑电图（EEG）尖峰检测器。该原理已在重度癫痫患者中成功应用。Morrell 及其同事⁹使用植入式脑部刺激器治疗了191名难治性癫痫患者，观察到癫痫发作频率显著降低，同时生活质量也得到改善。尽管取得了成功，但侵入性操作仍伴随一定风险和并发症，例如局部感染或不良的情绪及认知影响，因此人们期望采用一种替代性的非侵入性方法。因此，当前的设备可能为需要快速神经生理学诊断和及时治疗的患者（如癫痫患者）提供一种有价值的治疗选择。

闭环系统应用可能不仅限于癫痫患者。最近多项研究表明，脑电图（EEG）的改变可能是多种神经精神疾病的重要标志物³⁰。结合经颅直流电刺激（tDCS）与脑电图技术，可能有助于优化刺激参数。目前此类算法尚未建立，但脑电图与经颅直流电刺激研究结果的结合可能推动其发展。

与另一种非侵入性脑刺激技术经颅磁刺激（TMS）相比，经颅直流电刺激（tDCS）由于成本较低且相对便携，被认为更适用于治疗目的。此外，使用带有预设电极位置的头帽系统可使刺激部位标准化，从而提高疗效。该设备的另一优势在于能够同时刺激多个位点，一些作者认为，这种方法在临床上优于传统刺激方式^{38, 39}。

尽管该设备具有明显的优势，但仍需解决一些局限性，以进一步改进其未来应用。首先，该设备无法在同一位置同时进行刺激和脑电图（EEG）信号记录（见图9）。其次，可用于记录EEG的通道数量较少。通常建议至少使用16通道才能进行充分的EEG研究⁴⁰，而进行眼电图检查以识别眼动伪迹时则需要更多通道。事实上，近年来在EEG/tDCS研究中存在增加通道数的趋势（表3）。尽管通道数量较少可能会影响检测皮层兴奋性动态变化的敏感性，但此类系统仍可能有助于开发针对特定电极位置的算法。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
材料
氯丁橡胶头帽	Neuroelectrics	NE019	1
氯丁橡胶头带	Neuroelectrics	NE020	1
前额干电极前端	Neuroelectrics	NE021	4
凝胶电极前端	Neuroelectrics	NE022	8
60 厘升凝胶瓶	Neuroelectrics	NE016	1
刺激电极 Pi 平方厘米	Neuroelectrics	NE024	8
100 毫升生理盐水瓶	Neuroelectrics	NE033	1
25 平方厘米海绵电极前端	Neuroelectrics	NE026	4
粘性电极前端	Neuroelectrics	NE025	25
USB 蓝牙适配器	Neuroelectrics	NE031	1
含软件的 USB 存储卡	Neuroelectrics	NE015	1
弯曲注射器	Neuroelectrics	NE014	1
microUSB NECBOX 充电器	Neuroelectrics	NE013	1
电极电缆	Neuroelectrics	NE017 10	1
材料名称
StarStim NECBOX	Neuroelectrics	NE012	1