本文概述了一项多模态脑图谱计划,旨在识别支持个体神经外科患者关键认知功能的脑区。
本文概述了一项多模态脑图谱计划,旨在识别支持个体神经外科患者关键认知功能的脑区。
罗切斯特大学的转化脑图谱计划是一项跨学科工作,整合了认知科学、神经生理学、神经麻醉学和神经外科学。对于脑部功能区存在肿瘤或致痫组织的患者,术前采用功能性和结构性磁共振成像进行研究,术中则应用直接电刺激定位技术进行脑功能 mapping。术后神经与认知功能的结果指标为探索影响手术预后优劣的因素以及如何进一步优化脑图谱技术以确保未来患者获得最佳疗效等基础科学研究提供了依据。本文中,我们描述了这一跨学科工作流程,该流程使我们的团队能够协同实现优化患者预后和推进人类大脑科学认知的双重目标。
为了切除邻近支持重要认知功能脑区的脑肿瘤或致痫组织,神经外科手术必须在手术的临床目标(尽可能多地切除肿瘤或致痫组织)与避免损伤可能导致神经功能缺损的健康脑组织之间取得平衡。在脑肿瘤手术背景下,这种平衡被称为“肿瘤-功能平衡”(onco-functional balance)。在平衡的“肿瘤”侧,外科医生希望尽可能广泛地切除肿瘤,因为“肉眼全切肿瘤”的切除率与更长的生存期相关1,2。在“功能”侧,肿瘤切除可能损伤认知相关的皮层及皮层下结构;术后可能出现语言、动作、视觉、听觉、触觉或运动功能障碍,具体取决于所累及的神经系统。肿瘤-功能平衡至关重要,因为更高的发病率与以下因素密切相关:i) 生活质量下降,ii) 术后并发症增加,进而可能提高死亡率(例如,丧失行动能力的患者发生血栓的风险更高3,4)。在脑肿瘤手术中固有的“肿瘤-功能”平衡张力同样适用于癫痫手术——在后者中,平衡的关键在于既要完全切除产生癫痫发作的组织,又要避免损伤支持关键功能的脑组织。
从广义上讲,功能神经解剖学在个体之间具有高度的刻板一致性。然而,高级皮层功能在精确(即毫米级)定位上可能存在显著的个体间差异。此外,人们普遍认为,皮层或皮层下病变的存在可能引发皮层重组,但驱动此类重组的机制尚不明确5。神经外科手术的操作精度以毫米计。因此,为了明确在特定患者中,哪些脑区支持何种感觉、认知和运动功能,对每位患者的脑功能进行详细、敏感且精确的定位 mapping 至关重要6。
罗切斯特大学转化脑图谱计划旨在满足在多位学术型外科医生参与的高通量临床实践中进行个体化脑图谱绘制的需求。脑图谱计划的协同目标是:i) 利用认知神经科学工具推进个体化神经医学的发展,生成针对患者的特异性功能性脑图谱;以及 ii) 利用神经外科干预的临床准备过程,检验关于人类大脑功能机制的假设。
视频中展示的活动及本文所述内容属于罗切斯特大学医学中心高于最低风险级别的机构审查委员会(IRB)范畴。
1. 招募
2. 术前 MRI 映射
3. 神经心理学测试
4. 术中语言定位的神经麻醉学与人体工程学
5. 术中直接电刺激定位期间获取研究级数据的操作步骤
图2, 图3,以及 图4 展示三名脑部肿瘤邻近功能区患者的术前功能与结构定位的代表性结果。图中所示发现 图2, 图3,以及 图4 旨在说明(而非全面总结)为每位患者生成的图谱类型。有关所展示病例的详细信息,请参见 图2, 图3,以及 图4 可在: 图2 (Chernoff,Teghipco,Garcea,Sims,Belkhir, Paul, Tivarus, Smith, Hintz, Pilcher, Mahon,待发表51), 图3 (Chernoff, Sims, Smith, Pilcher 和 Mahon, 2019)52),以及 图4 (Garcea 等,2017)16)。将胶质瘤患者连续纳入统一方案的一个重要结果是,能够进行群体水平的分析,以评估脑肿瘤对脑网络功能和组织结构的影响。作为此类分析的一个示例, 图5 展示了一项近期研究的结果 14 发现左侧顶叶皮层的肿瘤会调节颞叶对“工具”(小型可操作物体)的神经反应,这是被称为动态跨损伤效应(dynamic diaschesis)这一更普遍现象的一个实例53.

图1. 用于术外和术中认知测试的设备概述 (A高通量认知神经心理学测试的示例设置,由神经外科系脑功能转化绘图项目实施 罗切斯特大学医学中心。确保所有招募患者均能完成所有计划检测的关键要素包括: i) 供患者就座并完成检测的空间,可根据每位患者的体型完全调节,包括一把专为减轻疲劳而设计的座椅,以及 ii) 将认知/行为测试区域在物理空间上紧邻 MRI 检查室设置。这些设计使得受试者能够在同一检查周期内完成功能性和结构性 MRI 扫描,同时采集核心行为学数据。当受试者处于舒适状态时,其完成的试验数量更多、表现更佳,尤其对于伴有其他共病的老年受试者群体而言,长时间静坐可能引起不适,此类布局更显重要。B) 术中绘图所用设备。左侧图像显示患者在铺巾前的状态(右侧为铺巾后)。铺巾前,认知科学团队会设置其设备,包括用于记录患者的音频和视频 recorder、置于患者视线前方的显示器,以及第二个显示器,以便与患者互动的人员能够清楚看到患者当前注视的刺激内容(详见“操作步骤”)。C) 带有注册星的双极刺激器,用于记录术中刺激位置在术前MRI DICOM空间中的坐标。通常在手术过程中硬脑膜已被牵开、患者正从全身麻醉中苏醒时,会有几分钟时间用于将双极刺激器与手术视野进行注册。此操作必须由已刷手上台的团队成员(即主刀医师、住院医师或刷手技术员/护士)完成。具体方法是将一个小型注册星连接至双极刺激器,并按照颅脑导航系统的提示,在系统中注册新的手术器械。 请点击此处以查看此图的放大版本。

图2术前功能磁共振成像及弥散张量成像在患者AH中的应用 左侧下顶叶胶质瘤侵犯弓状束。 (A术前T1加权磁共振成像及左侧弓状束与胶质瘤的三维重建. 弓状束以橙色显示,阈值为5%,肿瘤以蓝色重建。B术前功能磁共振成像. 受试者完成了多次功能性磁共振成像扫描,每次扫描均旨在定位预期邻近手术干预区域的特定功能。所有功能图谱均以FDR q值进行阈值处理 < 0.05 或更高水平。蓝色区域表示命名工具与命名动物时表现出差异性神经反应的体素;与本实验室先前使用相同刺激材料的研究一致,识别出一个涉及前运动区、顶叶以及外侧和腹侧颞叶区域的显著网络7,8,9,10,14,15,17,18,19,20,21,22,28患者还被要求执行一项数量判断任务,即判断两组点云中哪一组包含更多的点;这两组点云所含点的数量可以相近(困难比较,比例 = 0.8),也可以差异较大(容易比较,比例 = 0.25)。图中绿色区域表示在处理困难比例刺激(比例 = 0.8)与容易比例刺激(比例 = 0.25)时,神经反应存在差异的体素。 54,55)。同时要求患者活动手和脚(屈曲/伸展或旋转)25)。红色区域表示在执行右手运动与右脚运动时表现出不同神经反应的体素。最后,要求患者在30秒内尽可能列举出多个属于特定类别的项目(例如“在厨房里做的事情”、“动物”、“以字母‘F’开头的单词”等)。紫色区域表示在大声说出词语时与静息/注视状态相比表现出不同神经活动的体素。 请点击此处以查看此图的放大版本。

图3. 术前额斜束及邻近U形纤维的白质纤维束成像。 转化脑图谱计划中的先前经验 (Chernoff 等,2017)56) 结合对额斜束邻近胶质瘤患者的脑图谱研究,表明该通路(即使是部分)横断可能与自发语言流畅性障碍相关,而口语重复能力则可能保持完整。此前的经验被用于指导患者AI术前对额斜束的定位 mapping11. (A冠状切面显示额斜束(蓝色至浅蓝色)和U形纤维(红色至黄色)。额斜束位于胶质瘤前方及内侧。B) 从多个角度呈现额斜束(蓝色)和肿瘤(红色)的3D渲染图像。术前解剖学研究(图A和图B)表明,在肿瘤切除结束时,可通过直接电刺激定位来确定肿瘤的前缘边界。因此,我们基于既往经验设计了一项新的语言任务,专门用于检测对额斜束的电刺激是否会干扰语法短语边界的句子生成。C) 对额斜束的直接电刺激会不同程度地干扰语法短语边界的句子生成。视频中的截图(图C左侧)显示了患者、呈现给他的刺激材料、外科医生手持双极刺激器接触肿瘤前缘处的额斜束,以及当前刺激位置(红点)在冠状面和矢状面图像上相对于额斜束(蓝色)的位置。患者的任务是描述目标图形相对于参照图形位置的空间关系(对于所示试验,正确回答应为: "红色方块位于红色菱形下方。我们发现,刺激额斜束会干扰句子的产生,且在新的语法短语开始时干扰作用尤为明显(C 面板,右侧图表;有关该患者术中 Mapping 过程的视频,请访问 www.openbrainproject.org)。这一观察结果引出了一项关于额斜束在句子产生中作用的新假说:句法位置元素的组合约束(SCOPE)假说11. 请点击此处以查看此图的放大版本。

图4.一名右后颞叶胶质瘤专业音乐家的术前功能性和结构性 MRI 及术中直接电刺激定位图。(A)术前 fMRI 定位高级视觉处理、语言产生和工具知识相关脑区。肿瘤呈黄色阴影,位于右颞叶,可通过右上颞沟观察(为便于可视化,沟回略有展开)。由于肿瘤邻近外侧颞皮层的运动处理区域,我们通过比较患者注意移动点阵列时与静止点阵列所诱发的神经活动差异,来定位 MT/V5 区;对运动与静态点表现出差异性神经反应的体素以紫色-白色色标显示(我们感谢 Duje Tadin 在开发此功能定位任务中的帮助)。与“转化脑图谱计划”中所有其他病例(例如 图2、图3)相同,将命名常见图片时表现出差异性神经反应的体素与观看相位打乱的相同图像的基线状态进行比较,结果以绿色-白色色标显示。该对比识别出双侧外侧枕叶复合体、双侧中/上颞回以及运动皮层(与言语运动活动相关)。同样如 图2 所示,命名“工具”时表现出差异性神经反应的体素位于左侧下顶小叶、双侧上顶叶/背侧枕皮层以及左侧后部中/下颞回(蓝色-白色色标)。最后,再次参照 图2,要求患者完成一项言语流畅性词语生成任务。与静息基线相比,与词语生成相关的体素以红色-白色色标显示,发现位于左侧额下回(布罗卡区)、上颞/下顶皮层以及言语运动系统。(B)患者在术前完成了多个专门用于音乐处理定位的功能性 MRI 实验。其中一项实验参考了 Greg Hickok 实验室先前的研究57,患者聆听短钢琴旋律并需哼唱复述,或聆听短句并重复复述。大脑上以红紫色色标显示的是对音乐刺激相较于语言刺激表现出差异性神经活动的体素。四名伊士曼音乐学院的研究生完成了相同的 fMRI 实验;在匹配的健康对照组中,相同功能对比所识别出的脑区边界以绿色轮廓线标出。此外,另有10名神经外科患者也在其治疗的术前阶段完成了相同的实验。尽管这10名患者的直接目标是识别语言反应区域(通过语言>音乐的对比),但音乐>语言的对比同样识别出右上颞回一个非常相似的区域(来自这10名对照神经外科患者的该功能区域边界以浅蓝色绘制)。(C)基于 DTI 数据的术前概率性纤维束成像,显示右耳听辐射和弓状束与患者 AE 肿瘤的空间关系(5% 阈值,叠加于原始 T2 加权图像上)。(D)手术过程中,患者 AE 执行了与 fMRI 相同的任务:聆听短钢琴旋律后哼唱复述,或聆听短句后重复复述。结果发现,对右后上颞回施加直接电刺激会干扰旋律复述任务的表现(部分试验中),但对该句重复任务的表现无任何影响(所有试验中均未受影响)(参见 www.openbrainproject.org 获取术中音乐功能定位视频)。 请点击此处查看该图的放大版本。

图5. 特定领域去传入作用的演示:在罗切斯特大学医学中心脑功能定位转化研究项目中,术前接受研究的一组胶质瘤患者,其病灶位置与刺激诱发的神经活动关系分析。 对所有进入罗切斯特大学医学中心脑功能定位转化研究项目的患者实施相同的一套功能性磁共振成像(fMRI)和行为学研究,其重要结果之一是能够对连续纳入的较大规模患者群体进行组水平分析。例如,图5 展示了一项基础科学假设的检验结果,即颞叶对“工具”类刺激的神经反应会受到顶叶皮层输入的实时调节。如果该假设成立,那么顶叶皮层的病灶(肿瘤)应会改变颞叶对“工具”类刺激的神经反应,并且不同患者在颞叶对“工具”类刺激的神经活动差异应与顶叶皮层是否存在病灶(肿瘤)相关。(A)在组水平上(逻辑回归),利用患者间颞叶腹侧内侧梭状回神经反应的变异来预测顶叶皮层病灶的存在。(B)在组水平上(逻辑回归),利用病灶/肿瘤是否累及前部顶内沟(aIPS)的变异来预测内侧梭状回对“工具”类刺激的神经反应。A和B两个图示所总结的结果代表了一种动态去传入作用的实例53,此处为“特定领域”的动态去传入作用,因为病灶位置与神经活动之间的关系受到所处理刺激类型的影响(即,这种关系存在于“工具”类刺激,而不存在于“场所”、“面孔”或“动物”类刺激)。更多详细信息请参见Garcea及其同事的研究14。请点击此处查看该图的放大版本。
从罗切斯特大学转化脑图谱项目(Program for Translational Brain Mapping)的建立经验中,可以提炼出两个核心要素。第一, 在认知科学家、神经肿瘤学家、神经心理学家、癫痫学家、神经生理学家、神经麻醉学家、神经外科医生及其各自的技术支持人员和行政支持人员之间建立了结构化的沟通渠道。这使得患者(包括紧急的高级别肿瘤患者)能够在手术前有足够的时间接受术前评估,并及时将分析结果反馈给外科医生。脑图谱项目成功的关键第二个要素是,将培训机会纳入其中,面向本科生、研究生(硕士、博士)、医学生,以及神经外科、神经病学和神经放射学的住院医师和进修医师。这两个要素的结合,使所有临床服务提供者都能参与到脑图谱项目的科学目标中,同时确保基础科学研究目标与优化每位患者临床结局的临床目标紧密结合。
一项临时专利(美国临时专利号 62/917,258)已提交申请 11/30/18 用于 "StongView:一种集成的硬件/软件系统,旨在促进清醒脑外科手术期间的认知测试,并支持实时分析以预测患者预后。"
本研究工作获得了美国国立卫生研究院(NIH)基金项目 R21NS076176、R01NS089069、R01EY028535 以及美国国家科学基金会(NSF)基金项目 BCS-1349042 对 BZM 的资助,以及罗切斯特大学视觉科学中心对 FEG 提供的博士前培训基金(NIH 培训基金项目 5T32EY007125-24)。我们感谢 Keith Parkins 在 StrongView 开发方面所做的工作,该工作得到了罗切斯特大学医学院视觉科学中心核心基金 P30EY00131 的支持。罗切斯特大学转化脑图谱计划的建立部分得益于 Norman 和 Arlene Leenhouts 的支持,以及 Wilmot 癌症研究所对 Kevin Walter 博士和 Bradford Mahon 博士提供的基金资助。有关罗切斯特大学医学中心转化脑图谱计划的更多信息,请访问:www.tbm.urmc.edu。