一种基于机器学习的轻度认知障碍高效选择性筛查设计方法

摘要

该方法可生成决策树，用于识别更易患轻度认知障碍的人群，有助于对该疾病的低成本选择性筛查。

摘要

轻度认知障碍（MCI）是老年人群中痴呆症的早期征兆，其早期检测在老龄化社会中至关重要。常用的MCI检测方法耗时较长，因此无差别地进行大规模筛查不具备成本效益。本文介绍了一种利用机器学习技术快速筛选需进一步接受基于问卷的MCI检测的候选者的方法。该方法通过仅对可能呈MCI阳性的患者进行进一步检测，最大限度地减少了筛查所需的资源。

该方法学应用于一项初步的轻度认知障碍（MCI）研究，该研究为设计选择性筛查决策树奠定了基础。初步研究收集了大量人口统计学和生活方式变量，以及患者用药的详细信息。 简易便携式精神状态问卷 （SPMSQ）和 简易精神状态检查 采用简易精神状态检查量表（MMSE）以识别轻度认知障碍（MCI）的可能病例。最终，我们利用该方法设计了一种高效分类MCI高风险个体的流程。本研究还揭示了与MCI相关的生活方式因素，这些因素可被用于老年人群中MCI的预防与早期检测。

引言

人口老龄化正在增加慢性病和退行性疾病的发生率，尤其是退行性痴呆症，预计到2050年全球将有超过1.31亿人受到影响¹。在所有退行性痴呆症中，阿尔茨海默病（AD）最为常见，在欧洲的总体患病率为6.88%²。由于AD患者的生活自理能力持续下降，这一群体应在AD症状初现时即开始获得支持。因此，早期发现AD的前驱症状（如轻度认知障碍（MCI））至关重要。

轻度认知障碍（MCI）被定义为介于正常衰老与痴呆所致严重认知衰退之间的一种中间认知功能下降阶段³。根据Petersen等人⁴的估计，65至69岁人群中MCI的患病率为8.4%，而在80岁以上人群中则高达25.2%。MCI患者在执行低级认知技能（尤其是与记忆和语言相关的技能）时表现出超出正常预期的困难，但尚不足以干扰日常生活活动。

筛查并不等同于诊断；轻度认知障碍（MCI）的诊断始终是一项临床任务，而筛查方法仅能提示患者患有该病理状况的可能性较高，存在合理的MCI疑虑，需通过临床评估加以确认。因此，初级卫生保健人员（如医生、药师、护士等）可受益于简便筛查方法（简短的认知测试）的可用性，这些方法可在数分钟内完成。理想情况下，这些方法应能客观识别出MCI高风险患者，以便后续由全科或专科医生进行临床确诊。

鉴于轻度认知障碍（MCI）的早期检测在公共卫生领域正变得至关重要，本研究旨在确定在老年人群筛查测试中可用于针对性识别MCI的有效特征。随后，这些群体将由初级卫生保健提供者通过更详细的测试进一步确诊MCI。该方法提供了一个决策树，包含用于识别目标人群的适当算法。

在这些特征中，年龄是与该病理发展关联最为一致的因素之一。其他相关特征则与人口统计学或生活方式有关⁵。在后者中，一些研究已将白天或夜间睡眠持续时间确定为可能导致轻度认知障碍（MCI）诊断的风险因素^5,6,7,8,9。据估计，约有20%至25%的老年人长期使用苯二氮䓬类药物^10,11，这类药物的长期服用也可能影响睡眠时长和MCI的发展^12,13。事实上，慢性疾病的长期治疗可能是用于预筛选高风险MCI个体的重要特征。

本研究建立了基于数据的模型，采用自动学习算法、决策树和预测工具，通过识别在轻度认知障碍（MCI）早期检测中起关键作用的特征，以提高MCI检测方法的效率。本文提出的决策树是基于西班牙患者群体在社区药房环境下的特定队列数据生成的。然而，该方法也可适用于具有不同特征的其他人群。

本工作是在与初级保健和专科医生合作下完成的。社区药房是测试该算法的理想场所，因为它们靠近患者，开放时间长，且患者经常前往咨询。退行性痴呆症是复杂的疾病，初级医疗保健提供者并不总能充分理解¹⁴。因此，参与这一过程将提高人们对轻度认知障碍（MCI）和痴呆症患者群体的关注度。

方案

本研究采用的方法此前已在瓦伦西亚地区（西班牙）与西班牙家庭与社区药学学会（SEFAC）相关的社区药店，由CEU红衣主教贝拉大学开展的研究中发表⁵。本研究于2011年3月经CEU红衣主教贝拉大学研究伦理委员会审查并批准（批准编号：CEI11/001）。所有参与本研究的个体均按照《赫尔辛基宣言》的要求签署了书面知情同意书。

1. 与轻度认知障碍相关的因素选择

1. 检索与轻度认知障碍（MCI）相关的术语，用于筛选Cochrane系统综述（例如：认知障碍、痴呆、风险因素等）。
2. 检索在PubMed数据库中已有部分证据表明与认知衰退或痴呆相关的术语；这些术语包括人口学因素（性别、年龄、教育水平和经济状况）、社会因素（认知活动和社会活动）、慢性疾病（胆固醇、抑郁、高血压、糖尿病和肥胖）以及生活方式行为（饮酒、吸烟习惯、饮食、体力活动和睡眠时长）。
3. 计算定性变量的比值比或定量变量的Cohen's d效应量¹⁵。选择对认知衰退或痴呆具有较大效应量的变量，用于设计问卷。

2. 问卷设计

1. 根据 Nardi 提供的指南设计问卷，以收集所选变量的相关信息¹⁶。例如，Climent 等人⁵研究中使用的变量包括人口统计学信息（年龄、体重和身高[采用经校准的秤和身高计，通过标准化程序测量]、性别、教育水平和职业类型）、生活方式（体育锻炼、阅读、夜间和白天睡眠时间、解谜活动、游戏、看电视时间以及烟草和酒精摄入情况）以及慢性疾病（高血压、高脂血症和糖尿病）。此外，应记录是否存在抑郁症，因为抑郁症常与认知功能下降相关。
2. 设计一份药物治疗随访表，用于记录受访者在访谈时使用的所有药物，如 Climent 等人⁵的研究中所采用的方法，并依据 Dader 方法¹⁷设计该表格。

3. 轻度认知障碍筛查测试的选择

1. 确定所有可用于筛查轻度认知障碍（MCI）且可由初级卫生保健人员（例如药师）实施的测试。排除任何必须由专科医生实施的测试。符合这些条件的部分测试包括简明便携式精神状态问卷（SPMSQ）¹⁸、简易精神状态检查（MMSE）¹⁹、记忆障碍筛查（MIS）²⁰、图片记忆障碍筛查（PMIS）²¹、蒙特利尔认知评估（MoCA）²²、圣路易斯大学精神状态检查（SLUMS）²³和快速轻度认知障碍筛查（Qmci）²⁴。Cullen 等人²⁵对每种 MCI 测试进行了详尽的综述。
2. 在科学文献中查找这些测试敏感性和特异性的可靠估计值。
3. 估算对健康个体实施这些测试所需的时间。
4. 考虑完成这些测试所需的基本患者特征。例如，可能需要最低教育水平，因为许多 MCI 测试不适用于文盲受试者。通常会组合使用一组 MCI 筛查测试以提高敏感性；然而，如果最终的针对性筛查面向大规模人群，则药师必须能够快速完成最少数量的测试。Climent 等人⁵使用 MMSE 和 SPMSQ 测试评估 MCI，其中后者适用于经历过西班牙内战的大量文盲人群。
   1. 采用 Pfeiffer¹⁸ 提出的 SPMSQ 变体，该版本已由 Martínez de la Iglesia²⁶ 在西班牙语人群中完成验证。该测试最高得分为 10 分，判定认知障碍的临界值为出现 3 个或以上错误（文盲个体为 4 个或以上错误）。完成该测试需时 8 至 10 分钟。
   2. 采用 Blesa²⁷ 针对西班牙语使用者验证的 MMSE 的 NORMACODERM 版本，该版本基于 Folstein¹⁹ 的原始版本进行调整。该筛查测试最高得分为 30 分，并根据患者的受教育年限和年龄进行校正。得分小于或等于 24 分的参与者被视为 MCI 病例。MMSE 是一项评估总体认知功能的工具，包含时间与地点定向力、书面和口头语言能力、注意力、计算能力和记忆力。本研究中所有参与者均接受了该测试，因其测试时间极短，仅需约 5 分钟即可完成。

4. 受试者招募

1. 寻找愿意招募非机构化人群的药剂师，以组成研究人群。Climent 等人⁵所提及的研究纳入了年龄在65岁及以上、定期前往药房并同意参与本研究的个体。排除任何难以完成评估测试的患者（例如因失明、失聪等原因）或已被诊断并接受痴呆治疗的患者。
2. 向参与研究的药剂师提供知情同意书，每位参与者均需填写。该同意书须明确说明研究的标题、项目目标、参与者将涉及的所有程序的通俗解释、无特定风险的说明、所收集数据的保密性，以及参与者有权在任何时间因任何原因退出研究。
3. 培训药剂师对参与者进行结构化的一对一访谈，每人访谈时间约为半小时。收集为期1年的数据，并将所有表格发送给负责本研究数据保护的研究人员。随后对患者进行为期3个月的随访。
4. 指导药剂师如何使用轻度认知障碍（MCI）测试识别可能的MCI病例。根据 Climent 等人⁵的研究，文盲参与者简易精神状态问卷（SPMSQ）得分≥4分，其他参与者得分≥3分，以及经校正的简易精神状态检查（MMSE）测试得分≤24分者，被认定为可能的MCI病例。
5. 指导药剂师如何将识别出的MCI病例转诊至医学专科医生（神经科医生）进行临床诊断——这是本研究采用的流程图中的最后一步（图1）。

图1：研究流程图及所提出的选择性筛查方案。 左侧为初始研究，其数据通过机器学习技术进行分析，以提出右侧所示用于轻度认知障碍（MCI）早期检测的选择性筛查方案。该图改编自 Climent³⁴。 请点击此处查看此图的放大版本。

5. 药剂师研究人员培训

1. 联系相关专家，组织培训课程，向参与的药师传授与认知功能障碍相关的基本知识，并培训其掌握筛查工具的使用方法，例如 SPMSQ 和 MMSE。
2. 确保参与的药师了解研究流程、数据收集方案以及所有与数据保护相关的问题。告知他们该研究项目已获得伦理审查委员会的批准，并强调根据《赫尔辛基宣言》签署知情同意书的重要性。
   注意：为实施 Climent 等人⁵所描述的研究，在西班牙卡斯蒂利亚的官方药剂师学院和天主教圣心大学（UCH-CEU）举办了培训研讨会，内容包括：轻度认知障碍（MCI）与痴呆；MCI 的诊断方法及 SPMQP 和 MMSE 工具的使用（由卡斯特利翁拉普拉纳医院神经科讲授）；由资深社区药学研究人员介绍项目内容并讲解研究方法；以及由 UCH-CEU 大学药学系研究人员开展的健康教育与认知训练。

6. 研究设计

1. 计算样本量以评估项目的可行性。由于本研究为观察性研究，较大的样本量将产生更有效的工具。确定样本量有两种方法：一种基于对患病率的估计，另一种则更为精确，同时考虑效应量。
   1. 准确估算该疾病在人群中的患病率
      
      
      
      其中 α 为显著性水平，p₀ 为初始估计值，error 为在 100(1 - α)% 置信水平下可接受的最大误差。
   2. 根据文献中各因素的效应量，使用 R 语言中的 pwr 包等工具估算检测差异所需的统计功效^15,28。
      注：例如，在我们的研究⁵中，我们最初设计时设定误差为 3%，置信水平为 95%，并假设 65 岁及以上人群中轻度认知障碍（MCI）的患病率为 15%，由此估算出所需样本量为 541 名个体。

7. 跨学科交流网络、药师、初级保健医生与专科医生

1. 设计信函，向参与的医疗中心传达有关该项目的信息。
2. 向参与项目的药剂师说明如何通过致初级医疗中心的信函，将其负责的医师告知筛查结果。
3. 向与参与药房相关的医疗中心的医疗协调员，以及这些药房所属医院的神经科服务部门发送书面通知。
4. 联系参与的神经科医生，以了解每位患者经由专业医疗服务提供者进行特定检查后获得的最终诊断。在此之前，初级医疗提供者应执行以下协议，该协议由临床指南总结（图2）。

图 2：基层医疗干预方案。 在患者被转诊至专科医生进行医学诊断之前，应考虑采取的基层医疗干预措施示例，以实现轻度认知障碍（MCI）的早期发现。请点击此处查看该图的放大版本。

8. 统计分析与预处理

注意：在应用机器学习技术之前，需要进行一个准备步骤，根据最终的研究目标和拟采用的方法，将原始数据转换为新的数据集。在进行此转换时，应考虑多个因素，包括算法的特性。这是因为某些算法对列间缺乏变异性或信息重叠较为敏感，而用于生成决策树的算法对此类问题则具有较强的鲁棒性。此初始阶段旨在对定性变量进行分类，并汇总每个变量中具有足够样本量的取值。为实现高效筛查，应选择那些已被证实易于获取且准确度高的变量。受试者通过简短访谈进行筛选，所使用的算法被限定为白箱模型，以便于核查判断个体是否应接受测试所依据的标准。我们建议在 R 软件中使用 rpart²⁹ 软件包来实现这些算法，并采用递归分割方法。

1. 收集所有参与药房的表格，并将其转换为一个表格，其中每一列代表一个变量，每个参与个体对应一行。
2. 为每位参与者分配一个识别编号。将识别编号和联系方式保存在另一个文档中，以避免被机器学习算法使用。
3. 根据药学监护随访表中的活性成分，生成变量以分类患者所服用的每种药物是否对应第二或第三级ATC³⁰（解剖治疗化学分类）代码。
4. 进行初步的描述性分析。
   1. 对于每个有序变量，选择适合该变量的对比方式。对于分类变量，选定作为基线的取值。
   2. 对于分类变量，使用轻度认知障碍（MCI）筛查作为响应变量进行单变量逻辑回归分析。通过列联表、p值、样本比值比及其95%置信区间来分析回归结果。
   3. 对于定量变量，计算其均值、标准差、逻辑回归系数以及系数的95%置信区间。
5. 剔除存在缺失（不可用）值的变量，认为这些变量难以准确收集。
6. 仅保留根据逻辑回归分析至少有一个类别具有统计学显著性（α < 0.01）的变量。此步骤所得结果将生成一个比原始数据集更小的简化数据集。

9. 创建决策树的算法

注意：必须对机器学习算法进行适当的参数设置，以预测哪些个体可能在轻度认知障碍（MCI）测试中呈阳性结果。在进行疾病筛查时，一个主要问题在于原始数据通常存在类别不平衡（即阳性病例远少于阴性病例）。为了获得数据平衡的模型，我们采用了一种称为“下采样”或“随机采样”的技术，使各类别的频率与最低频率类别相等³¹。高效的筛查还要求尽可能减少假阴性数量（即提高对患有MCI的受试者筛选的敏感性）。为提高敏感性，常用的技术之一是在计算基尼不纯度指数时引入惩罚项（即算法用于选择决策树最优分割的指标）³²。

1. 使用 caret 软件包中的 createDataPartition 函数，将整个数据集分别按 80% 和 20% 的比例生成训练数据集和测试数据集³³。
2. 将用于生成决策树的算法应用于训练数据集。使用 caret 软件包中的 train again 函数³³。以下步骤为该函数的不同参数设置；例如，本文所使用的树是通过 rpart²⁹（method = "rpart"）生成的，但也可选用其他算法。
   1. 选择“下采样”（down sampling）的采样方法，并将 sampling = "down" 参数引入 caret 中。
   2. 设置两个类别的先验概率。
   3. 提供一个损失矩阵，并应用基尼不纯度指数的惩罚项，以着重提高灵敏度。
   4. 针对算法中的每个参数，选择合适的参数值网格。
   5. 使用交叉验证对受试者工作特征曲线（ROC）值进行估计，以在参数网格中选择最优模型。
3. 计算测试集预测的混淆矩阵以及 ROC 曲线下的面积（AUC），以评估模型的真实性能。

结果

参与的药房收集了728名用户的数据，除参与者所开具的药物外，还收集了人口统计学变量。对所有变量进行了单变量逻辑回归分析³⁴；图3和图4所示的误差条形图直观地展示了比值比的置信区间（针对定性变量）以及逻辑回归系数的置信区间（针对定量变量）。选取了p值超过0.01的变量（性别、年龄、教育水平、阅读习惯、睡眠时间、抑郁症状和记忆主诉），并用于构建基于决策树的白箱模型。该决策树以包含583名个体的训练数据集作为输入生成，并通过由145名参与者组成的测试集进行了验证。

使用 R 语言中的 caret³³ 软件包后，所得到的决策树根据每个个体在树中的最终节点（如图5所示）及其...

讨论

在 PubMed 数据库的 Cochrane 研究中检索与轻度认知障碍（MCI）相关的术语后，本研究设计了一份特定问卷，采用与 MCI 具有明确关联且已证实的最显著变量。同时记录了人口统计学、生活方式和社会因素，以及患者的药物治疗情况和一些相关病理状况。此外，还选用了 SPMSQ 和 MMSE MCI 检测工具。值得注意的是，SPMSQ 不受参与者教育水平的影响。药剂师接受了本研究的实施培训，并通过发送告知信函确保与初级和专科医疗保健机构的沟通。如果这些测试提示存在轻度认知障碍（MCI）的可能，仅由专科医疗保健提供者做出最终诊断。

综上所述，本研究在一种患病率较低的人群（17%）中对轻度认知障碍（MCI）进行了筛查。我们设计了一套用于机器学习技术的筛选标准，使被选中用户中MCI阳性比例提高至30%以上。因此，这些工具有助于提高筛查效率，并显著降低由决策树所选定人群组进行大规模筛查的成本。

该方法的一个局限性是，随着人群的变化，决策树在此特定队列中可能会失效，因此可能需要定期更新。例如，该人群中的许多个体为文盲，但未来65岁以上...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
caret	Max Kuhn		R 程序包
rpart	Terry Therneau, Beth Atkinson, Brian Ripley		R 程序包
西班牙语版 SPMSQ	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO1.pdf
英语版 SPMSQ	geriatrics.stanford.edu		https://geriatrics.stanford.edu/culturemed/overview/assessment/assessment_toolkit/spmsq.html
西班牙语版 MMSE	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO2.pdf
英语版 MMSE	oxfordmedicaleducation.com		http://www.oxfordmedicaleducation.com/geriatrics/mini-mental-state-examination-mmse/