用于评估单侧空间忽略的虚拟现实工具：一种新颖的数据采集机会

摘要

本研究旨在设计、构建并初步验证一种新型虚拟现实任务，用于检测和表征单侧空间忽略症（一种影响23%-46%急性期脑卒中幸存者的综合征），从而拓展虚拟现实在神经系统疾病研究与管理中的应用。

摘要

单侧空间忽略（USN）是一种以对空间一侧的不注意或无反应为特征的综合征，影响23%至46%的急性期脑卒中幸存者。在个体患者中诊断和表征这些症状具有挑战性，通常需要经验丰富的临床医务人员。虚拟现实（VR）为开发针对USN患者的新型评估工具提供了机会。

我们的目标是设计并构建一种虚拟现实工具，用于检测和表征轻微的忽视症状，并在接受针对与忽视症状相关皮层区域的抑制性重复经颅磁刺激（TMS）治疗的受试者中对该工具进行测试。

我们通过在与视觉空间处理相关的两个不同皮层区域——上颞回（STG）和缘上回（SMG）——施加经颅磁刺激（TMS），并以假刺激TMS作为对照，建立了三种实验条件。随后，将受试者置于虚拟现实环境中，要求其识别分布在两侧视野灌木丛中具有侧向不对称性的花朵，并根据每位受试者的表现动态调整任务难度。

我们发现，在STG刺激的受试者与在SMG刺激的受试者之间，平均头部偏航角存在显著差异，平均视轴方向也呈现出边缘显著性效应。

虚拟现实（VR）技术正变得越来越普及、经济且稳定，为开发实用且新颖的类游戏工具提供了令人振奋的机遇。结合经颅磁刺激（TMS）技术，这些工具可用于在健康受试者中研究特定的、孤立的人工神经功能缺损，从而为因获得性脑损伤导致功能缺损的患者开发基于VR的诊断工具提供依据。据我们所知，本研究是首次通过VR任务评估人工诱发的单侧空间忽略（USN）症状的研究。

引言

单侧空间忽略（USN）是一种综合征，表现为对空间一侧的注意力缺失或无反应，影响23%至46%的急性期脑卒中幸存者，最常见于大脑右半球损伤，导致患者倾向于忽略左侧空间和/或自身身体的左侧^1,2。尽管大多数USN患者在短期内可实现显著恢复，但轻微的USN症状常持续存在³。USN可增加患者跌倒风险，并妨碍日常生活活动能力^2,4。研究还表明，USN对运动功能和整体功能预后均产生负面影响^5,6。

USN 的缺陷可从多个维度来理解，例如患者是忽略相对于自身身体的一侧空间（以自我为中心），还是忽略相对于外部刺激的一侧空间（以客体为中心）^7,8,9，以及患者是无法将注意力（注意性）或行为（意向性）导向空间的一侧¹⁰。患者常表现出复杂的症状组合，这些症状可能涉及上述多个维度。USN 综合征的异质性被认为源于特定神经解剖结构和神经网络受损程度的不同，其机制较为复杂¹¹。以客体为中心的忽视与角回（AG）和上颞回（STG）的病灶相关，而以自我为中心的加工则涉及包括缘上回（SMG）在内的后顶叶皮层（PPC）^12,13,14,15。注意性忽视被认为与右侧下顶叶（IPL）的病灶有关¹⁶，而意向性忽视则被认为继发于右侧额叶¹⁷或基底节¹⁸的损伤。

目前，对忽视症（USN）的临床评估主要依赖于纸笔式神经心理学量表。这些传统评估工具的敏感性可能低于技术更先进的工具，从而导致部分USN患者被误诊或漏诊¹⁹。更精确地刻画残留功能缺损有助于为轻度USN患者提供针对性治疗，并可能改善其整体康复效果，但此类刻画需要高度敏感的诊断工具。在实验室环境中，USN同样带来类似挑战，因其难以与中风患者常见的运动和视觉功能障碍相分离。

虚拟现实（VR）为开发偏侧忽略（USN）的诊断与表征新工具提供了独特机遇。VR 是一种多感官三维环境，以第一人称视角呈现，并支持实时交互，使个体能够执行涉及生态学上有效物体的任务²⁰。它是一种评估 USN 的有前景工具；通过精确控制用户所见所闻，开发者可向用户呈现多种多样的虚拟任务。此外，当前可用的先进硬件和软件套件支持实时采集大量关于用户行为的数据，包括眼动、头部运动和肢体运动，远超传统诊断测试所提供的测量指标²¹。这些数据流可即时获取，从而为基于用户表现实时调整诊断任务（例如，针对特定任务的理想难度水平）提供了可能。这一特性有助于根据 USN 患者广泛存在的严重程度差异进行任务适应，这被认为是开发新型 USN 诊断工具的优先方向²²。此外，沉浸式 VR 任务可能对患者的注意力资源造成更大负担^23,24，导致错误增加，从而有助于发现忽略症状；事实上，已有研究表明，某些 VR 任务在检测 USN 方面比传统的纸笔测试具有更高的敏感性^24,25。

本研究旨在开发一种无需神经学专业知识即可操作的评估工具，能够可靠地检测和表征即使是非常轻微的单侧空间忽略（USN）病例。我们设计了一种基于虚拟现实的类游戏任务。随后，我们利用经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）在健康受试者中诱导出类似USN的症状。TMS是一种非侵入性脑刺激技术，通过手持刺激线圈发射电磁脉冲，穿透受试者的头皮和颅骨，在大脑内诱导产生电流，从而刺激神经元^26,27。该技术已被其他研究者用于USN的相关研究^{13,17,28,29,30}，但据我们所知，此前从未与基于虚拟现实的评估工具联合使用。

许多研究人员已在开展虚拟现实（VR）系统在诊断与治疗方面的应用研究。近期的综述^31，32探讨了多项旨在利用基于VR的技术评估单侧空间忽略（USN）的研究项目，另有大量同类研究已发表^{33，34，35，36，37，38，39，40，41}。这些研究中的大多数并未充分利用当前消费市场上可获得的全套VR技术（例如头戴式显示器（HMD）和眼动追踪组件），因而其数据集局限于数量较少且易于量化的指标。此外，所有这些研究均针对因获得性脑损伤导致USN的患者开展，需采用筛查方法以确保患者至少能够参与评估任务（例如排除具有显著视野缺损或认知障碍的患者）。有可能一些更细微的认知、运动或视觉缺陷未被这些筛查方法检出，从而可能对研究结果造成混杂。同样有可能的是，此类筛查使这些研究的受试者样本偏向于某种特定类型的USN。

为避免以往研究中存在的筛选偏倚，我们招募了健康受试者，并采用近期一篇文献中已有详尽描述的标准经颅磁刺激（TMS）方案，人工模拟单侧空间忽略（USN）症状。¹⁵，旨在通过靶向STG诱导类似空间忽视症（USN）的异我中心症状，并通过靶向SMG诱导类似USN的自我中心症状。我们设计的任务能够主动逐次调整难度，以区分USN的不同亚型，特别是异我中心与自我中心症状。此外，我们还采用了标准纸质 & 铅笔评估法对USN进行正式评估，以证明我们通过rTMS诱导出的缺陷具有类似USN的特征。我们认为，该方法将有助于其他研究人员测试用于USN评估与康复的新型VR工具。

方案

本研究已获得当地机构审查委员会的批准 并符合优良临床实践指南（Good Clinical Practice Guidelines）规定的所有标准所有参与者在研究程序开始前均签署了知情同意书。研究参与者需参加三个独立的实验环节（见表1）。实验各环节的具体步骤如下所述。实验环节的顺序为随机安排。

A组	预rTMA虚拟现实任务	静息运动阈值*	rTMR 在 STG 或 SMG	rTMS后VR行为任务
		5/10 个脉冲引发手指运动诱发电位（*仅限第一次会话）	110% RMT，持续20分钟，1 Hz（共1200次脉冲）
	15 分钟	60 min	20 分钟	15 分钟
B 会场	预rTMA虚拟现实任务	静息运动阈值*	顶点处的rTMR	rTMS后VR行为任务
		5/10 个脉冲引发手指运动诱发电位（*仅限第一次会话）	110% RMT，持续20分钟，1 Hz（共1200次脉冲）
	15 分钟	60 分钟	20 分钟	15 分钟
C组	预rTMS论文 & 铅笔行为任务	静息运动阈值*	rTMR 在 STG 或 SMG	rTMS治疗后论文 & 铅笔行为任务
	贝尔氏测试；大田氏圆圈消去测验；持续消去测验；线段二等分任务	5/10 个脉冲引发手指运动诱发电位（*仅限第一次会话）	110% RMT，持续20分钟，1 Hz（共1200次脉冲）	贝尔测试；大田圈形消除测试；持续消除测试；线段二等分任务
	10 分钟	60 min	20 分钟	10 分钟

表1. 每次研究会话的结构。 会话顺序已随机化。斜体字表示每项内容的预计时间。MEP=运动诱发电位；rTMS=重复经颅磁刺激；P&P=纸笔式卒中诊断测试；RMT=静息运动阈值

1. 论文 & 铅笔行为任务

1. 让受试者完成直线二等分任务（LBT）。
   1. 让受试者坐在桌子旁，正对测试者。提供书写工具给受试者，并提供刺激图卡（图1），确保将其直接放置在受试者正前方。
      ​注意：尽管本实验未采用此方式，但理想情况下应将每条待二等分的直线单独呈现在不同的纸上，以避免额外上下文对受试者造成偏差（参见 Ricci 和 Chatterjee, 2001⁴²）。
   2. 指导受试者将刺激图卡上印刷的每条直线进行二等分（即分成两半），并尽可能接近中点。
   3. 告知受试者尽可能保持头部和肩部居中，尽快且准确地完成任务，并在完成后通知测试者。监测受试者，确保其没有过度倾斜或偏移头部。
   4. 当受试者表示完成后，收回图卡。
2. 让受试者完成贝尔测试（Bell's Test）。
   1. 提供贝尔测试刺激图卡（图2）给受试者。
   2. 指导受试者在刺激图卡上圈出或划掉所有铃铛，尽可能快速且准确地完成，同时尽可能保持头部和肩部居中，并在完成后通知测试者。
   3. 监测受试者，确保其没有过度倾斜或偏移头部。当受试者表示完成后，询问其是否确定，并允许其再次检查作业。
   4. 当受试者第二次确认完成后，收回图卡。
3. 让受试者完成星形划消任务。
   1. 向受试者出示刺激图卡（图3），确保其正对受试者放置。
   2. 指导受试者在刺激图卡上圈出或划掉所有星形，尽可能快速且准确地完成，同时尽可能保持头部和肩部居中，并在完成后通知测试者。
   3. 监测受试者，确保其没有过度倾斜或偏移头部。
   4. 当受试者表示完成后，收回图卡。
4. 让受试者完成太田圆圈划消任务。
   1. 提供太田圆圈划消刺激图卡（图4）给受试者，确保其直接放置在受试者正前方。
   2. 指导受试者划掉或圈出所有开口/不完整圆圈，尽可能快速且准确地完成，同时尽可能保持肩部居中，并在完成后通知测试者。
   3. 监测受试者，确保其没有过度倾斜或偏移头部。
   4. 当受试者表示完成后，收回图卡。
   5. 重复此任务（步骤 1.4.1 至 1.4.4），使用另一份相同的刺激图卡，但此次将图卡相对于初始呈现方向旋转 180 度。

2. TMS 操作步骤

1. 在首次会话前创建神经导航模型。
   1. 获取受试者3T T1 MRI扫描的NIFTI或dicom文件。
   2. 将该MRI扫描上传至神经导航软件，以创建受试者大脑的三维模型。
      1. 在软件中选择 新建空白项目（New Empty Project）。将受试者的MRI扫描拖动到标记为 "文件：" 的区域。
      2. 进入 重建（Reconstructions） 选项卡。
      3. 选择 新建皮肤（New Skin），在下一个界面中，拖动绿色边界线以覆盖整个脑部图像。选择 计算皮肤（compute skin）。根据需要调整皮肤/空气阈值，以获得最佳重建效果。
      4. 返回 重建（Reconstructions） 选项卡，选择 新建全脑曲面（New Full Brain Curvilinear），并拖动绿色边界线以覆盖整个脑部图像。将切片间距设为1 mm，末端深度设为18 mm。选择 计算曲面（Compute Curvilinear）。
      5. 进入 标记点（Landmarks） 选项卡，选择 配置标记点（Configure Landmarks）。选择 新建（New） 以在重建模型上创建标记点。在鼻尖、鼻梁、左侧耳屏和右侧耳屏处放置标记点。
      6. 进入 靶点（Targets） 选项卡，选择 配置靶点（Configure Targets）。选择 曲面脑图与靶点（Curvilinear Brain & Targets） 视图。使用检查器，剥离至5–7 mm深度。
      7. 依据Shah-Basak等（2018）¹⁴、Neggers等（2006）¹¹ 和Oliveri与Vallar（2009）³⁹ 的指南，定位颞上回或缘上回，并在这些位置放置标记。
      8. 在中线纵裂处两个中央沟交汇的位置放置标记，用于顶点（vertex）的假刺激。
2. 在首次会话期间，确定受试者的静息运动阈值（Resting Motor Threshold，rMT）（可在行为任务前或后完成）。
   1. 让受试者坐在光学追踪相机前，并使用头带或眼镜在受试者头部佩戴一个追踪器。
   2. 在受试者右手和手腕上贴附三个一次性电极。
      1. 将一个圆盘电极贴附于受试者第一背侧骨间肌，第二个圆盘电极贴附于受试者右手食指第二指节，接地电极贴附于受试者右手腕。
   3. 将这些电极插入电极适配器，再连接至运动诱发电位（MEP）追踪软件。
   4. 在神经导航软件中通过选择 新建在线会话（New Online Session） 打开受试者的项目。
   5. 选择本会话中将要刺激的靶点（顶点、缘上回SMG、颞上回STG）。
   6. 进入 Polaris 选项卡，确保受试者的追踪器处于相机视野内。
   7. 进入 配准（Registration） 选项卡。
   8. 使用与神经导航软件配准的探针，触碰受试者面部，位置与步骤2.1.2.5中放置标记点的位置相同。
      1. 当探针在受试者头部各标记点位置准确放置时，点击 采样并进入下一个标记点（Sample and go to Next Landmark）。
   9. 进入 验证（Validation） 选项卡。
   10. 使用探针触碰受试者头部多个不同位置，确保屏幕上的十字准线与探针所指位置对齐。
       1. 若未对齐，则重新执行步骤2.2.8，并确保探针尽可能精确地放置在标记点上。
   11. 进入 执行（Perform） 选项卡，确保已选择 全脑曲面视图（Full Brain Curvilinear View），以便实验者精确定位目标脑区。
   12. 将 驱动器（driver） 设置为将使用的TMS线圈。
   13. 将手持式TMS线圈插入TMS设备。
   14. 打开TMS设备，设置为单脉冲模式。适当设置刺激强度；本实验中以设备输出的65%作为起始点。
   15. 将手持式TMS线圈置于受试者头部左侧，在运动皮层区域使用单脉冲TMS进行刺激，以确定可激活第一背侧骨间肌（FDI）的位置。可安排一名助手观察受试者手指，以判断FDI肌肉是否因刺激而抽动。
   16. 调整刺激强度，直至在10次刺激中恰好有5次诱发出至少50 mV的MEP，该强度即为静息运动阈值（rMT）。
3. 任务间刺激
   1. 重复步骤2.2.1至2.2.13，将手持式TMS线圈替换为空气冷却式TMS线圈。
   2. 设置刺激参数为重复性TMS，频率1 Hz，持续20分钟（共1200次脉冲），刺激强度为rMT的110%，参数依据Shah-Basak等（2018）¹⁵ 所设定。
   3. 将带有内置冷却系统的空气冷却式TMS线圈放置于受试者头部，活动会话中靶向缘上回（SMG）或颞上回（STG），假刺激会话中靶向顶点（Vertex）（图5）。
   4. 开始刺激。

3. 虚拟现实行为学任务

1. 安装支持软件。
   1. 从 Pupil Labs 网站下载并安装 Pupil Core 软件。
   2. 从 Unity 官网下载并安装 Unity 3D 2018.3。
   3. 通过 Unity Asset Store 或 Steam 下载并安装 OpenVR 工具。
2. 设置VR硬件（例如，HTC Vive Pro）。
   1. 将基站放置在房间的相对两侧，确保之间有清晰的视线通路，并插入电源。
   2. 按压 通道/模式 传感器背面的按钮，切换通道，直至其中一个传感器设置为所需通道 " b" 并设置一个为 " c." 两个状态指示灯均应为白色。
   3. 将Pupil Labs双目插入件安装到HTC Vive Pro中。将Link Box连接至计算机（电源、USB-A以及HDMI或Mini DisplayPort）。
   4. 将头戴式设备连接到连接盒。调节头戴设备的顶部和侧面头带。调整镜片距离。
3. 启动 SteamVR。
   1. 通过点击启动 SteamVR 虚拟现实 Steam 右上角的图标
      1. 使用电源按钮打开控制器。
      2. 在 SteamVR 中，单击 设置 | 配对新设备 按照屏幕上的说明将每个控制器配对。
      3. 点击 房间设置 来自 SteamVR 菜单并按照屏幕上的说明操作。
4. 启动 Pupil Core 软件。
5. 将头戴设备戴在就座受试者的头上，并为其双手各提供一个控制器。确保绑带紧固但佩戴舒适。通过目视确认受试者双眼在Pupil Core软件的摄像头画面中居中可见。
6. 在 Unity 编辑器中打开 VR 任务并点击 播放 按钮。
7. 运行实验。
   1. 要求受试者直视前方并点击 塔雷相机 屏幕上的按钮
   2. 点击 开始教程 点击按钮并等待受试者完成教程。教程内容包括关于VR系统控制器操作的音频指导、对对称（干扰项）和不对称（目标）花朵的说明与示例，以及包含少量干扰项和目标花朵的1分钟练习环节。教程时长为75至100秒，不收集教程阶段的表现数据。
   3. 当受试者完成时，点击 校准眼动追踪 按钮
      1. 如果校准成功，受试者将自动开始任务；否则，重复步骤 3.7.3。
   4. 通过点击开始第一次试验 下一次试验 按钮。
      注意：在进行虚拟现实（VR）任务时，受试者将被置于一个虚拟森林中（图6). 三排弧形灌木篱笆在受试者可触及范围内前方形成一个半圆形。每次试验包含数量不等的花朵，每朵花有16片花瓣，这些花朵分布在灌木篱笆上，且均位于受试者的直接视线范围内。图7）。受试者被要求 "挑选" （将控制器悬停在花朵上方，使花朵高亮，然后用食指按下触发按钮）所有非对称的 "目标" 花朵并保留所有对称部分 "诱饵" 花朵。每次试验在受试者成功采摘所有不对称的目标花朵时结束，但如果受试者超时（限时2分钟）或误采了全部对称的干扰花朵，试验也会终止。在上述任何一种情况下，灌木上剩余的花朵将被清除，系统会提示实验者开始下一次试验。
   5. 等待受试者不再 actively 进行试验后，重复步骤 3.7.4，除非已完成至少 12 次试验。
   6. 点击 播放 再次按下按钮以结束任务。

结果

采用上述方案从健康个体收集数据，以展示如何分析虚拟现实任务中可提取的不同变量，从而检测组间细微差异。

本研究共纳入7名受试者（其中男性2名），平均年龄为25.6岁，平均受教育年限为16.8年，每人均接受了三次独立的经颅磁刺激（TMS）实验。这些受试者被分为两组：其中四名参与者在缘上回（SMG）接受重复性TMS刺激，另外三名参与者则在颞上回（STG）接受TMS刺激。所有参与者在另一次独立的实验环节中均接受了伪刺激（sham TMS），该环节在数据分析中作为协变量，用于校正个体对TMS反应的差异性。在每次实验过程中，参与者均在TMS刺激前后完成虚拟现实任务，以评估其表现的变化情况。

首先，通过检查平均头部角度（图8）来判断虚拟现实任务是否足够敏感，以识别SMG组与STG组之间的...

讨论

我们成功利用经颅磁刺激（TMS）诱导出忽视症状，并通过虚拟现实（VR）对其进行测量。尽管与假刺激对照组相比未获得显著性结果，但我们能够在不同实验组之间比较多种与以自我为中心的忽视（如平均头部偏角、注视左右半侧空间花朵的时间）以及以环境为中心的忽视（如在选择左侧与右侧不对称花瓣花朵时的表现）相关的指标。我们发现，颞上回（STG）刺激组与顶下小叶（SMG）刺激组受试者的平均头部偏角存在显著差异，且在平均视觉轴线上也观察到边缘显著性效应。值得注意的是，目前关于颞叶（STG）和顶叶（PPC）在忽视相关空间加工中各自贡献比例的问题仍存在争议^12,43，而我们在SMG刺激组中检测到的向右头部偏角增加，可能为顶叶皮层（PPC）参与以自我为中心类型的忽视提供了部分支持证据。

该方案中存在多个关键步骤。本方法受限于重复经颅磁刺激（rTMS）所产生的临床效应较为微弱，因此恰当的刺激参数设置和皮层靶区定位至关重要——经颅磁刺激（TMS）的刺激强度应始终基于静息运动阈值（r...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
气冷线圈（AFC）快速版	Magstim	N/A	气冷式经颅磁刺激线圈
Alienware 17 R4 笔记本电脑	Dell	N/A	NVIDIA GeForce GTX 1060（完整规格见 https://topics-cdn.dell.com/pdf/alienware-17-laptop_users-guide_en-us.pdf）
BrainSight 2.0 经颅磁刺激神经导航软件	Rogue Research Inc	N/A	经颅磁刺激神经靶向定位软件
CED 1902 隔离前置放大器	Cambridge Electronic Design Limted	N/A	肌电图前置放大器
CED Micro 401 mkII	Cambridge Electronic Design Limted	N/A	多通道波形数据采集单元
CED Signal 5	Cambridge Electronic Design Limted	N/A	基于扫描的数据采集与分析软件。用于测量经颅磁刺激诱发的运动反应。
HTC Vive 双目附加组件	Pupil Labs	N/A	适用于 HTC Vive、Vive Pro 或 Vive Cosmos 的眼动追踪附加组件，配备 2 个 200 Hz 眼动摄像头。
Magstim D70 远程线圈	Magstim	N/A	手持式经颅磁刺激线圈
Magstim Super Rapid 2 plus 1	Magstim	N/A	经颅磁刺激仪
Unity 2018	Unity	N/A	跨平台虚拟现实游戏引擎
Vive Pro	HTC Vive	N/A	配备外部运动传感器的虚拟现实硬件系统；每只眼睛分辨率为 1440×1600 像素，刷新率为 90 Hz，视场角为 110°