CYP3A4、COMT V158M 和 OPRM A118G 基因多态性对舒芬太尼用于分娩镇痛效果的影响

摘要

本文介绍了一种评估CYP3A4、COMT V158M和OPRM1 A118G多态性对分娩镇痛期间舒芬太尼疗效及产妇结局影响的方法，从而可通过药物基因学分析指导个体化疼痛管理。

摘要

CYP3A4、COMT V158M 和 OPRM A118G 的基因多态性可能影响镇痛反应、血流动力学调节及产后恢复，而产次被认为会影响分娩结局和不良事件的发生。本研究探讨了这些基因型和产次对380名按基因型分层的孕妇的母体与新生儿结局、产程持续时间、疼痛控制以及产后并发症的影响。研究人员收集了基线特征、产程持续时间、视觉模拟评分（VAS）疼痛评分和产后不良事件的数据，并分析了血压、心率、胎儿结局和Apgar评分等安全性指标。采用单变量和逻辑回归模型探索产次与产后反应之间的关联。不同基因型组间的基线变量总体具有可比性，但CYP3A4 CT/TT组的体重指数（BMI）较高。CYP3A4 CT/TT 和 OPRM A118G GA/GG 携带者芬太尼类似物舒芬太尼的消耗量显著更高，尽管各基因型组之间的产程持续时间无差异。OPRM A118G GA/GG 携带者还表现出更高的发热发生率（P = 0.016）以及干预后更明显的血压下降（P < 0.001），但所有组别的镇痛效果相似。经产妇的尿潴留发生率较低（P = 0.005），但瘙痒发生率较高（P = 0.011）；逻辑回归分析证实，该组收缩压下降幅度更小（OR = 1.049，P = 0.001），且瘙痒风险更低（OR = 0.326，P = 0.01）。尽管CYP3A4、COMT 和 OPRM A118G 基因型未广泛影响母体或新生儿结局，但CYP3A4 CT/TT 和 OPRM A118G GA/GG 携带者需要更高的舒芬太尼剂量，并表现出基因型特异性的血流动力学反应，而产次则与不同的不良事件谱和血压变化相关。这些发现凸显了基因多态性和产次在指导个体化产后护理中的重要意义。

引言

分娩疼痛是女性可能经历的最剧烈疼痛之一。有效的疼痛管理不仅对于缓解不适至关重要，而且有助于减轻相关的应激反应和心理困扰^1,2。分娩疼痛控制不佳可能引发母体激素（如儿茶酚胺和内啡肽）的变化，从而降低疼痛阈值，并加剧对分娩的焦虑情绪。这种疼痛敏感性的增加可能在产妇和胎儿中引发显著的不良情绪反应，甚至可能导致创伤^3,4。因此，镇痛是许多分娩女性的首要需求。硬膜外镇痛仍是分娩镇痛中最有效且应用最广泛的方法之一，而静脉阿片类药物和非药物干预措施则在特定条件下提供替代选择^5,6。

分娩镇痛是现代医学面临的一项重大挑战。目前已有多种药物性和非药物性策略可用于缓解孕妇的分娩疼痛。⁷舒芬太尼是一种中效阿片类药物，常被给药使用 通过 分娩镇痛硬膜外麻醉^8,9,10尽管剂量通常根据年龄、体重和临床经验....

方案

本研究中使用的试剂和设备列于材料表中。

1. 研究设计、实施环境与受试者选择

这项前瞻性观察性研究探讨了OPRM1 A118G、COMT V158M和CYP3A4基因多态性对舒芬太尼用于分娩镇痛的安全性和有效性的影响。研究对象为2020年9月1日至2023年12月31日期间在本研究机构接受分娩镇痛的18至45岁、单胎头位、妊娠37至42周且无并发症的孕妇。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，研究方案经厦门妇幼保健院伦理审查委员会（IRB）批准（批准号：KY-2019-056），所有参与者均签署书面知情同意书。

1. 纳入标准
   纳入标准为：产妇年龄在18-45岁之间；孕周为37-42周；单胎妊娠且为头位；ASA身体状况分级为I级或II级。
2. 排除标准：
   排除标准为：多胎妊娠；严重肝肾功能损害；妊娠期高血压疾病；宫内感染；有物质滥用史或慢性疼痛综合征；近期使用过血液制品或单胺氧化酶抑制剂；存在硬膜外麻醉禁忌证。

2. 用于分娩镇痛的硬膜外麻醉操作

1. 准备
   患者的姓名、病史及知情同意书已核实。所需设备包括一个16 准备G Tuohy针、硬膜外导管、罗哌卡....

结果

一般信息
图1展示了研究框架的示意图。共确定了380名符合条件的参与者。CYP3A4 CC组的平均（标准差）年龄为30.49 ± 3.87岁，CYP3A4 CT/TT组为30.44 ± 3.68岁，COMT GG组为30.53 ± 3.95岁，COMT GA/AA组为30.40 ± 3.62岁，OPRM1 A118G AA组为30.70 ± 3.89岁，OPRM1 A118G GA/GG组为30.30 ± 3.73岁，各组之间无显著差异。CYP3A4 CC组的平均（标准差）孕前BMI为19.08 ± 4.51，CYP3A4 CT/TT组为20.39 ± 3.31，差异具有统计学意义（P = 0.002），而其他基因型组间BMI无显著差异。分娩前BMI在CYP3A4 CT/TT组（25.35 ± 3.69）显著高于CYP3A4 CC组（24.37 ± 4.21，P = 0.021）。在舒芬太尼剂量方面，CYP3A4 CT/TT组和OPRM1 GA/GG组所需的剂量显著更高，分别为23.31 ± 12.6.......

讨论

本研究旨在探讨CYP3A4、COMT V158M和OPRM基因型对380名孕妇及其新生儿结局、产程持续时间、产后不良反应以及视觉模拟评分（VAS）疼痛评分的影响。主要研究结果表明，尽管各组间人口学特征总体具有可比性，但携带CYP3A4 CT/TT基因型的孕妇其孕前及孕期BMI水平均高于CYP3A4 CC基因型者（P = 0.002 和 P = 0.021）。此外，CYP3A4 CT/TT基因型和OPRM GA/GG基因型组对舒芬太尼的需求量更高，提示遗传因素可能影响镇痛药物需求。各基因型组间产程持续时间未见显著差异。大多数产后安全性指标在不同基因型间保持一致，但OPRM GA/GG组发热发生率较高（P = 0.016）。另外，OPRM GA/GG组在干预后15–30分钟内收缩压和舒张压下降更为明显（P < 0.001），尽管心率变化差异无统计学意义。新生儿结局（如Apgar评分和胎儿心率分类）在不同基因型间无显著差异，表明这些基因变异未带来不良影响。与初产妇相比，经产妇尿潴留发生率较低（P = 0.005），但瘙痒发生率较高（P

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
16 号聚乙烯导管	Smiths Medical	504-009	用于大鼠气管插管
17 号图伊针	B. Braun	331090	用于 L3-L4 节段硬膜外穿刺
Annexin V-FITC	BD Biosciences	556547	用于流式细胞术检测细胞凋亡
毛细管电泳 DNA 测序仪	Applied Biosystems	3730xl	用于基因分型的 PCR 产物测序
II 型胶原酶	Worthington	LS004176	0.2%，用于心脏组织的酶消化
DNA 提取试剂盒	Qiagen	69504	从全血样本中提取基因组 DNA
流式细胞仪（488 nm）	BD Biosciences	342940	用于检测 Annexin V-FITC/PI 标记的细胞
GeneMarker 软件	SoftGenetics	GM2024	用于 SNP 分析和基因型判定
通用绘图软件	GraphPad	v9.5	用于统计数据分析的可视化
Haploview 软件	Broad Institute	v4.2	用于哈迪-温伯格平衡和连锁不平衡分析
输注泵	Smiths Medical	CADD-5700	用于持续硬膜外药物输注
利多卡因	未指明	未指明	0.8%，3 ml 用于硬膜外试验阻滞
尼龙缝线（8-0）	Ethicon	W9823	用于 MIRI 模型中冠状动脉前降支结扎
PCEA 系统	B. Braun	331090	患者自控硬膜外镇痛系统
PCR 纯化试剂盒	Omega Bio-Tek	D2500-01	用于测序前 PCR 产物的纯化
戊巴比妥钠	Merck	1.46005	3% 溶液，50 mg/kg 用于大鼠麻醉
聚乙烯管	Becton Dickinson	431432	用于建立可逆性冠状动脉结扎
碘化丙啶（PI）	Sigma-Aldrich	P4170	使用浓度为 5 µg/ml，用于细胞凋亡检测
蛋白酶	Sigma-Aldrich	P5147	0.1%，与胶原酶联合用于组织消化
罗哌卡因	未指明	未指明	0.08% 浓度用于分娩镇痛
统计学软件	IBM SPSS	v29.0	用于重复测量方差分析、逻辑回归和倾向评分匹配分析
舒芬太尼	未指明	未指明	用于硬膜外分娩镇痛（0.3 µg/ml）
Taq DNA 连接酶	New England Biolabs	M0208L	用于基因分型的连接酶检测反应（LDR）
Taq DNA 聚合酶	Takara	RR001A	用于基因分型的 PCR 扩增