Name: 在非人类灵长目动物行为评估手巧 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2011-11-11T13:00:00.000+00:00
Duration: 16 min
Description: 学习使用精准抓握任务定量评估猕猴手巧能力，通过视频分析运动缺陷与功能恢复。该方法为中枢神经系统损伤后的治疗策略提供可靠的行为学数据。

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作者谨向 M.E. Schwab 教授、P. Freund 博士、A. Wyss 博士、S. Bashir 博士、A. Mir 博士、J. Bloch 博士、J.F. Brunet 博士、J. Aebischer 博士、A. Meszaros 博士、V. Goetschman 博士致谢，感谢他们对前期实验与分析所做出的贡献。实验装置由 André Gaillard、Bernard Aebischer 和 Laurent Monney 构建完成。在动物设施中，猴子由专业的动物饲养员 Josef Corpataux、Laurent Bossy 和 Jacques Maillard 负责照管。行为学测试与数据分析以及组织学工作，得到了实验技术人员 Véronique Moret（兼网站管理员）、Françoise Tinguely、Christine Roulin、Monica Bennefeld、Christiane Marti 和 Georgette Fischer 的宝贵协助。本研究得到了瑞士国家科学基金会的资助，项目编号为 31-61857.00、310000-110005、31003A-132465（EMR）、310030-118357、31003A-104061（TW）、310030-120411（ABS）、PZ00P3_121646（ES），以及诺华基金会和国家能力研究中心（NCCR）“神经可塑性与修复”项目的资助。

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未声明任何利益冲突。

尽管目前的行为学任务在本实验室此前主要应用于颈髓损伤或运动皮层损伤的相关研究，以评估各种治疗方法（参见14,15,17 及 <a href="http://www.unifr.ch/neuro/rouiller">http://www.unifr.ch/neuro/rouiller</a> &gt;在顶部菜单栏中选择“research”，然后 &gt;“motor system”&gt;“recovery after lesion”），但这些任务也可能具有更广泛的应用价值，因为手部灵巧性也是其他病理状况中需要考虑的一个方面，例如帕金森病（MPTP 处理的猴子）或影响本体感觉和/或触觉的感觉传入障碍（尤其是无视觉控制条件下的测试 2）。
本文提出的运动行为学测试适用于研究前肢远端运动（如手部灵巧性）的运动控制。该测试的特异性体现在：当损伤未影响运动控制系统的关键组成部分时，动物几乎不表现出功能缺陷（仅在术后最初几天内出现短暂缺陷）；事实上，当损伤部位位于控制手部肌肉的运动神经元更尾侧时，未观察到任何功能缺陷。通过比较脑损伤后恢复曲线上两个时间点的视频序列，可以直观评估测试1的相关性，这两个时间点之间的功能恢复程度相差25%，这种改善可能与某种细胞治疗干预有关17。
尽管在开始阶段需要进行相对较短的初步训练（通常持续2-3个月），但本文提出的这些行为学测试与复杂的（例如条件性）任务相比，显得较为“自然”且直接，而后者对猴子的训练可能需要近一年甚至更长时间。本方法采用固体食物作为正向强化物，相较于复杂任务中常用的饮水剥夺法，在伦理方面更为可接受23。获得稳定且一致的实验结果无需对猴子进行食物剥夺。任务期间获得的食物颗粒是猴子在行为测试当天首次获得的食物（假设猴子在前一晚未进食；但可在前一日傍晚之前额外提供食物）。至关重要的是，每只猴子应在每天相同的时间进行行为测试，且同组猴子在饲养房间内的测试顺序应始终保持一致。由于猴子对外界干扰事件较为敏感，行为任务应在背景音乐的环境中进行，以掩盖来自邻近房间或实验室的潜在干扰噪音。在整个实验过程中（从初始训练到最后一次日常实验，持续数月甚至数年），每只猴子必须每天由同一名实验人员负责监督，这一点极为关键。
目前的行为学测试已在本实验室使用多年，用于量化灵巧的手部操作能力，这些测试在某种程度上可与其他近期文献中报道的手部灵巧性测试相比较24-28。然而，不同实验室之间迫切需要对测试方法进行标准化（以便更好地进行比较），这也是本报告尝试实现的目标之一。如有需要，对应作者可提供本文所示测试1-4所用装置的详细参数，以便复制实验条件。除了再生医学领域（如脊髓或大脑皮层损伤后的功能恢复）的应用之外，本系列测试还可用于研究正常非人灵长类动物的发育问题（例如灵巧动作运动发育的时间进程）、探究偏侧化现象（手偏好/优势手）以及通过比较包括人类在内的不同灵长类物种的运动能力来解答进化相关的问题。但需注意，实验装置的尺寸应根据灵长类物种手指的大小（粗细和长度）进行相应调整，因为这可能影响任务表现。在本研究中，实验对象为食蟹猴（macaca fascicularis），年龄范围为2.5至8岁，体重介于2.5至8 kg之间。其食指长度（首先用于操作颗粒物）在32至35 mm之间，而食指远端指节（指尖）的周长在22至25 mm之间。根据先前实验的验证，相同的抓握测试也适用于恒河猴（macaca mulatta）。
所有实验均按照 实验动物护理和使用的指南 （1996）年制定，并经当地（瑞士）兽医主管部门批准。有关猴子的所有实验操作及其在动物设施中的饲养条件，已在本实验室近期发表的报告中有详细描述：参见参考文献12-18。

非人灵长类动物手动灵巧性的行为评估

Behavioral Assessment of Manual Dexterity in Non-Human Primates

皮质脊髓束（CS）是灵长类动物精细操控小物体这一卓越运动能力的解剖学基础，这种能力主要为灵长类所特有1。当皮质脊髓投射系统在其起源部位（运动皮层区域损伤）或其传导路径上（颈髓损伤）受到损害时，会出现手部灵巧性的严重丧失（手部瘫痪），这在部分四肢瘫痪或偏瘫患者中可见。尽管此类损伤后可出现一定程度的自发性功能恢复，但在成年个体中这种恢复极为有限。目前提出了多种治疗策略（例如细胞治疗、中和抑制性轴突生长分子、应用生长因子等），但这些策略大多在啮齿类动物中进行开发。然而，在进入临床应用之前，通常建议在非人灵长类动物中验证治疗方案的可行性、有效性和安全性。当治疗目标是恢复中枢神经系统损伤后的手部灵巧性时，这一点尤为重要，因为啮齿类动物的运动系统组织结构与灵长类存在显著差异1,2。本文以猕猴为例，说明其作为评估灵长类手部灵巧性的合适行为模型，可用于反映运动皮层或颈髓损伤所导致的功能缺陷，量化自发性功能恢复的程度，并在实施治疗干预时，评估其对功能恢复的促进作用。
手部灵巧性的行为评估基于四种不同且互补的手部抓取任务（使用精细抓握方式抓取颗粒），需要对成年恒河猴进行初步训练。本文演示了动物的准备工作及其相对于行为实验装置的定位方法。针对每项任务，展示了典型猴子的表现情况。同时解释并演示了反映精细手部操作以及力量控制的相关参数的采集与分析方法，并辅以代表性结果。随后将这些数据置于更广泛的背景下，说明如何利用行为学数据来研究脊髓损伤或运动皮层损伤的影响，以及通过比较不同组别的猴子（例如治疗组与假治疗组），评估某种治疗手段在多大程度上能够促进自发功能恢复。文中还讨论了这些行为测试的优点与局限性。本研究所采用的行为学方法与以往研究一致，均强调了非人灵长类动物模型在神经系统疾病研究中的相关性2,3。

由于灵巧的手部操作能力主要是灵长类动物的特征，因此已在猕猴中开发出行为学任务。四种测量手部操作能力和力量的伸手抓握取物任务可用于评估中枢神经系统损伤后的功能恢复情况，并检验治疗效果。

皮质脊髓束（CS）是精细运动能力的解剖学基础，这种能力使人能够灵巧地操控小物体，主要为……

本实验的总体目标是定量评估猕猴的手部灵巧性。首先，将猕猴无应激地转移至灵长类动物实验椅上。接下来的步骤是每日测量每只手在伸手抓握任务中的操作表现，其中猕猴需使用精细抓握方式拾取50个小型物体。随后，进行另外三项手动灵活性任务，以补充行为学评估。该实验程序的最后一步是根据四个测试过程中采集的视频序列分析动物的表现。最终，可通过行为参数的定量分析，获得中枢神经系统损伤后运动功能缺陷及其在后续恢复过程中功能改善程度的结果。与现有方法（如临床评分）相比，该技术的主要优势在于其真正具备定量性和可靠性，且个体间差异适中，而临床评分方法实际上存在较大的评分者间变异。该方法有助于回答行为神经科学领域的关键问题，例如中枢神经系统在损伤或神经退行性疾病后发生可塑性重组的机制。该技术的意义延伸至治疗领域，可促进中枢神经系统损伤后的神经再生或代偿策略的开发，因为在将最初研发的治疗策略应用于临床之前，非人灵长类动物研究往往是不可或缺的环节。在啮齿类动物中，非人灵长类动物的专利测试功能特异于灵长类，例如手部灵巧性，不适用于观察可能的有害次级效应。该方法的可视化演示至关重要，因为动物训练步骤难以掌握，且必须高度可重复地执行。您好，我是Eric Ye，瑞士弗莱堡大学的神经生理学教授。该实验程序将由多位实验人员演示，包括Ab博士、Lin博士（均为独立研究员）、来自我实验室的博士后Melanie Keer博士，以及三名博士研究生Zandra Doin、Julie Vidor和Pauline Chatan。在进行行为学测试前，需在实验室中准备好行为学实验装置。将不同测试板的孔中装入作为测试期间奖励用的食物颗粒。接下来，将猴子从群养房间转移到转运笼中。训练猴子进入通道，使其能够进入灵长类实验椅，并完成头部定位，测量猴子的体重。最后将猴子连同灵长类实验椅一起转移至实验室。改良的Brinkman板测试是每次行为学实验必须进行的基础行为学任务。使用三台数码摄像机记录行为序列以供离线分析，其中一台位于板的正上方，另两台分别置于板的两侧。开始时，启动三台摄像机的视频录制。将猴子放置在布里肯板前。打开灵长类动物固定椅的右侧窗口，以便使用右手。测试完成后，猴子将用右手从50个槽中取出食物颗粒。对于右手测试，关闭右侧窗口并用颗粒重新填满操作板。接着打开左侧窗口，重复测试左手。测试结束后，给予动物一些干葡萄干或一颗杏仁作为奖励。每次测试结束后均需重复此步骤，以在整个每日实验过程中保持动物的动机。该实验程序中最困难的部分是获得猴子稳定且可重复的行为表现。这需要采用高度标准化和重复性的操作流程来实现，例如由同一名实验人员对同一只猴子进行操作，并在每天的同一时间开展测试。Brinkman 盒包含 20 个孔，10 个垂直孔和 10 个水平孔。与测试一相比，猴子需要在自由度降低的有限空间内控制手部，以完成精细抓握动作。将颗粒物装满操作箱后，关闭箱体上部的翻盖，以开始进行测试。在无视觉控制的情况下，依赖触觉探索，启动位于操作箱下方的数码相机。将猴子置于 brinkman 操作箱前。打开灵长类动物实验椅的左侧窗口以测试左手。在无视觉控制的情况下，当猴子试图取回20颗食丸时，盒体下方的摄像机将记录其动作序列。接着，关闭灵长类动物实验椅的左侧窗口，重新向食丸板补充食丸，然后打开灵长类动物实验椅的右侧窗口。猴子将用右手重复该测试。在无视觉控制的情况下，当完成无视觉控制的测试后，打开盒子的顶面，以测试抓取颗粒的能力。在有视觉控制的Brinkman箱中，重新向箱内补充颗粒，让猴子使用右手进行测试。当右手测试完成后，关闭灵长类动物实验椅的右侧窗口。重新向盒中补充颗粒饲料后，打开灵长类动物实验椅的左侧窗口，让猴子进行测试。使用左手时，旋转的Brinkman板上有32个孔，分布在四个同心圆环上。该测试与改良的Brinkman板测试类似，不同之处在于此测试中的板是旋转的，迫使猴子预测板顺时针或逆时针方向的位移。将颗粒饲料放入板中。通过放置在装置上方的数码相机记录序列。开始测试时，打开灵长类动物实验椅的右侧窗口。当转板顺时针旋转时，猴子将用右手从32个孔中取出颗粒。为测试左手功能，请关闭右侧窗口，重新在转板上放置颗粒，然后打开灵长类动物实验椅的左侧窗口。猴子用其左手重复该任务。最后，当转盘转动时，对每只手的测试均以与上述相同的方式进行。顺时针方向，抓取与拉拽任务旨在将理解能力与产生力量的能力结合起来。在抽屉上方放置一台数码相机，用于记录实验过程，以便离线控制数据。其他多种检测器可记录离散事件，例如手指进入井口时手接触旋钮的时刻，以及颗粒从井口中被取出的时刻。开始测试时，打开灵长类动物椅的右侧窗口。当猴子的手接近抽屉把手时，光束会被阻断。这种软触发可用于在离线处理时同步实验过程。猴子需要先对抽屉把手施加抓握力，然后施加负载力以打开抽屉，从而获取放置在抽屉内的食物颗粒。在抽屉保持打开的状态下，用同一只手取出小球。随后，猴子将使用精细抓握方式，在五种不同的阻力水平下，每种各进行10次试验。试验结束后，通过装置上的模拟按钮，使用右手可选择阻力水平。对于右手测试完成后，需在不同阻力水平下重复进行左手测试。当天所有测试结束后，给予猴子食物作为奖励。除测试期间获得的颗粒食物外，通常还会额外提供谷物和水果。进食后，将猴子送回群体饲养室。本视频中展示的四种行为学测试用于研究颈髓或运动皮层损伤后功能恢复的情况。在第一项测试——改良版Brinkman板测试中，无论是否采用促进自发恢复的干预措施，分析均集中于两个参数。第一个参数是猴子在30秒内取出的食丸数量，分别对垂直槽和水平槽中的取回数量进行计数并评分。第二个参数是接触时间，定义为第一根手指插入槽中接触到颗粒物，到开始将颗粒物从孔中取出之间的时间间隔。如本系列图片所示，最左侧的图片显示手接近含有颗粒物的槽口，右侧的下一帧对应于接触的时间点。最右侧的帧对应于将沉淀物从槽中取出的时间点，因此接触时间为 240 毫秒。下文展示了通过运动皮层损伤的猴子执行改良版Brinkman板任务所获得的代表性数据。时间为行为训练连续进行的天数。垂直的红色虚线表示实施损毁的日期。评分曲线图显示了初始训练阶段、损毁前的稳定平台期、损毁后评分立即急剧下降，以及最终逐渐功能恢复至损毁后的稳定平台期。功能恢复率是指损伤后稳定期的中位评分与损伤前中位评分的比值，在本示例中为59%。此处显示的是接触时间数据。在这些图中，每个黑点代表一次试验中手指与槽内颗粒接触的时间。每次实验 session 中，每种取向包含五次试验。猴子在每种取向下最先尝试的前五次，灰色条代表中位数值。由于CT值升高反映功能缺陷，因此功能恢复程度定义为损伤前中位CT值与损伤后平台期中位CT值的比值，约为28%。该图展示了来自测试二（Brinkman箱）的代表性数据，显示一只猴子在视觉控制下执行任务的情况。此处一个更有意义的参数是总时间，即从第一个槽中拾取颗粒到最后一槽中拾取颗粒之间的时间间隔。损伤前与损伤后的中位总时间之间存在统计学上的显著差异。在最近的实验中，功能恢复率计算为 89.6%。对于测试三，旋转 Brinkman 板的一个敏感参数是前 10 个槽口的接触时间。这两幅图来自一只接受运动皮层损伤的猴子。上方的图表示板顺时针旋转，下方的图表示板逆时针旋转。两条垂直的灰色箭头表示，在脑损伤后不久的几次实验中，由于猴子无法用对侧损伤手执行任务，接触时间被设定为无限长。该最终图展示了来自一只猴子在第四项测试（伸手抓取抽屉任务）中某次实验的代表性数据。图 A 显示了单次试验期间在线采集的三个参数的原始数据：红色表示负载力，蓝色表示握力，绿色表示抽屉的位移。任务过程中还采集了多个标记点：“旋钮接触”对应动物首次接触旋钮的时间点，“完全打开”对应抽屉完全打开的时刻，“抓取时间”对应获得奖励时的抓取时刻，用于后续分析。在任务展开过程中，七个光标被放置在关键的时间点上，这些时间点与动物接触旋钮的时刻、握力起始时刻、最大握力时刻、载荷力起始时刻、最大载荷力时刻、抽屉完全打开的时刻以及抓取时间点分别锁定。图B展示了在伸手抓取抽屉任务中记录的两个参数的定量结果，即握力和载荷力。左侧图表显示了最大值，右侧图表显示了从起始到峰值的斜率值。此处展示了五种不同相对抗性水平中的四种。按照此操作流程，可进一步开展其他分析，例如对猴子使用精细抓握完成动作的方式进行定性详细观察，以回答更多科学问题。比如，在功能损伤恢复过程中，为实现相同精细运动目标而出现的替代性策略。观看本视频后，您应能充分理解如何基于四项行为学测试，对非人灵长类动物的手部灵巧性进行定量评估，这些测试涵盖了一系列运动参数。请勿忘记，与非人灵长类动物合作可能具有极高的风险，并且在伦理上也十分敏感。因此，在实施该操作时，应始终采取预防措施，例如避免与猴子直接接触以防止被咬伤，并确保动物福利。

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