嗅觉药物递送的建模与模拟：鼻腔吸入药物气溶胶的被动与主动控制

本方法学的总体目标是开发多种给药方案，以在基于影像的鼻腔气道模型中将药物递送至嗅区。该方法有助于回答神经药物递送领域中的关键问题，例如：将足够剂量的药物递送至嗅区是否可行，以及如何控制颗粒在鼻腔内的运动。

嗅觉靶向的最佳实践是什么？该技术的主要优势在于能够显著提高嗅觉给药剂量。这是实现鼻腔到大脑药物递送的关键步骤。

该技术的应用前景涉及脑肿瘤的治疗。由于沉积在嗅区的药物颗粒可直接进入大脑。首先获取一位健康的非吸烟53岁男性受试者的磁共振（MR）图像，这些图像包含72张冠状面切片，切片间距为1.5毫米，覆盖从鼻孔至鼻咽部的区域。

打开成像软件，通过点击“文件”、“导入图像”来导入MR图像。选择MR图像，然后点击“确定”。要构建3D模型，请点击“分割”，然后选择“阈值”。将灰度范围设置为-1024至-419。

单击“分割”并计算三维模型。接着，单击“分割”并计算多段线。选择三维实体，然后单击“确定”以生成定义实体几何形状的多段线。

将多段线导出为 IGES 文件。然后，打开模型开发软件，依次点击“文件”、“导入”和“IGES”，将 IGES 文件导入程序中。接着，点击右侧面板上的“边”命令按钮，选择“创建边”，并选择 NURBS 以重建平滑轮廓。

单击“面命令”按钮，然后选择“创建面”。选择线框以从边缘构建曲面。继续构建覆盖整个气道的所有曲面。

保留鼻腔解剖结构的细节，例如悬雍垂、会厌皱襞和喉窦。点击“文件”，选择“导出”，然后选择 IGES 格式以导出鼻腔气道模型。接下来，打开网格划分软件。

单击“文件”、“导入几何体”、“旧版”和“STEPIES”以导入鼻腔气道模型。单击“创建部件”将气道表面划分为五个不同区域：鼻前庭、鼻瓣区、鼻甲区、嗅区和鼻咽部。通过单击“网格”和“全局网格设置”，在气道内生成计算网格。

将最大网格尺寸设置为 0.1 毫米，然后点击应用。最后，通过点击计算网格、棱柱网格，在近壁区域添加贴体网格。将层数指定为五层，增长比指定为 1.25，然后点击应用。

首先打开模型开发软件，以构建带有前庭插管的鼻腔模型。点击“Volume”，然后选择“Move Copy”，将雾化导管的位置从鼻孔尖端向鼻前庭内移动五毫米。点击“Injection”以将150纳米的颗粒释放至鼻孔中。

然后，打开流体模拟软件以计算鼻腔内颗粒沉积率。为计算气道内的气流场，依次点击“Define”（定义）、“Models”（模型）、“Viscous”（粘性），然后在粘性模型下选择“Laminar”（层流）以选择层流模型。为追踪颗粒运动，请选择离散相模型（Discrete Phase Model）。

在离散相模型下勾选 Saffman 升力，点击报告，然后选择采样轨迹。为获得沉积在预定义嗅觉区域的颗粒数量，在边界中选择鼻腔并点击计算。通过计算沉积颗粒数量与进入鼻孔的颗粒总数之比，得到沉积率。

接下来，通过后部前庭插管构建鼻腔模型。操作步骤与前部插管相同。点击“体积”，然后选择“移动复制”，将雾化导管从后鼻孔向内移动五毫米至前庭位置。

点击注射，将150纳米的颗粒释放到鼻孔中。通过将雾化导管插入嗅觉区域下方进行深部插管。从雾化器中释放150纳米的颗粒。

使用流体和模拟软件，参照前庭插管的类似流程，计算颗粒在鼻腔内的总沉积率和局部沉积率。最后，分别在屏气和呼气状态下重复深部插管操作。单击“Define”，然后选择“Boundary Conditions”以打开边界条件面板。

在屏住呼吸时，设定两个鼻孔处的流速为零。在呼气时，设定鼻孔处的真空压力为200帕斯卡，出口处压力为零。首先打开磁性粒子追踪软件。

单击“几何”和“矩形”以构建双板通道。单击“矩形”在双板通道周围构建磁体。通过单击“模型1”、“层流”和“入口1”来计算粒子轨迹和沉积速率。

然后，将入口流速设定为 0.5 米每秒。单击模型 1，选择磁场和磁通量守恒，并设定三个磁体的强度。单击模型 1，选择流体流动的粒子追踪和粒子属性。

设定颗粒的直径和密度，然后单击“入口”以释放 3,000 个颗粒，并单击“磁泳力”和“计算”以设定颗粒的相对磁导率。要确定在选定区域内沉积的颗粒数量，请单击“结果”、“一维绘图组”和“绘图”。沉积率的计算方法为：沉积在特定区域内的颗粒数量与进入几何结构的颗粒总数之比。

接下来，为了调节磁体的强度，单击模型1，然后选择磁场。选择磁通量守恒，并在磁化强度下更改磁体强度。将磁体强度以每米1×10⁴安培的增量增加，然后单击计算。

首先，将最近获得的磁力强度应用到二维鼻腔模型中，方法是在鼻部上方一毫米处放置三个磁体。点击“Model 1”下的“Geometry 1”，以设定磁体的尺寸和位置。然后，点击“Model 1”下的“Particle Tracking for Fluid Flow”以及“Inlet”，将3,000个粒子释放至左鼻孔。

单击“颗粒属性”以将颗粒尺寸设置为15微米。通过单击“模型1”、“层流”和“入口1”来模拟颗粒轨迹及随后的嗅觉输送效率。将入口流速指定为0.5米每秒。

单击模型1、磁场以及磁通量守恒，设定三个磁体的强度。最后，调整磁体的布局和强度以提高嗅觉递送效率。要调整磁体的尺寸和位置，请单击模型1，然后单击几何 1，选择目标磁体，并修改其宽度、深度、高度或X、Y和Z坐标值。通过单击模型1，然后单击磁场，来调整磁体强度。

选择磁通量守恒，并在磁化强度下改变磁体强度。以每米1×10⁴安培的增量增加磁体强度，然后点击计算。完成2D模型的测试后，将3D鼻腔气道模型导入磁性粒子追踪软件中。

与二维鼻腔模型的操作相同，在鼻腔上方一毫米处放置四块磁体，并从选定的一个点释放3,000个直径为15微米的颗粒。使用磁性颗粒示踪软件追踪颗粒的运动轨迹，并通过此前所述的类似方法计算嗅觉区域的递送效率。按照此前相同的步骤，在三维模型中调整磁体的布局和强度，以提高向嗅觉区域的目标递送效果。

最后，测试粒径范围为1至30微米的颗粒，以确定实现嗅区最佳磁泳导向效果的合适粒径。由于鼻腔结构复杂，传统的鼻腔给药装置通常递送至嗅区的药物剂量极低。对于前庭插管而言，在鼻腔下游区域颗粒释放存在显著的喷射效应。

正如预期，无论是150纳米还是1微米的药物颗粒，前部插管比后部插管能向嗅区输送更多的药物颗粒。为了评估磁泳引导的性能，首先采用双板通道确定磁体的工作强度，随后使用简化的二维鼻腔模型确定磁体布局的基线方案，最后利用基于影像的三维鼻腔模型测试其性能。最佳嗅区给药剂量来自粒径在13至17微米范围内的气溶胶。

一旦掌握，只要操作得当，该技术可在两天内顺利完成。在实施该过程时，需注意对于复杂几何结构，操作可能需要更长时间。在完成该步骤后，还可进一步测试其他方法，例如带电粒子的电引导，以探究带电粒子是否可用于有效的嗅觉给药。

随着这一进展，该技术为靶向药物递送领域的研究人员探索在肺部或其他器官中利用磁场铺平了道路。观看本视频后，您应能够充分理解如何改进药物递送，以及如何使用 Fluent 和 Comsol 进行仿真模拟。