Name: 探索性临床人体研究中经颅超声刺激的方法论方案及考虑 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-12-12T13:40:00.000+00:00
Duration: 9 min 47 s
Description: 了解经颅超声刺激（TUS）在脑卒中患者运动康复中的标准化应用方案。本方法通过非侵入性神经调控技术调节运动皮层兴奋性，促进运动功能恢复，为神经康复研究提供安全可靠的实验框架。

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本项目得到了美国心脏协会创新项目奖和协作科学奖（W.F. 20IPA353600039 和 25CSA1417550）以及杜克大学Gilhuly奖（S.S.）的支持。&#160;视频部分的完成得益于余楚女士和李景庭先生的无私帮助。

<ol><li>Legon, W., Ai, L., Bansal, P., Mueller, J. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neuromodulation+with+single-element+transcranial+focused+ultrasound+in+human+thalamus%5BTitle%5D)+AND+%22Hum+Brain+Mapp%22%5BJournal%5D)">Neuromodulation with single-element transcranial focused ultrasound in human thalamus.</a> Hum Brain Mapp. 39 (5), 1995-2006 (2018).</li>
<li>Huang, Z., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Low-intensity+focused+ultrasound+stimulation+in+stroke%3A+a+phase+I+safety+and+feasibility+trial%5BTitle%5D)+AND+%22Brain+Stimul%22%5BJournal%5D)">Low-intensity focused ultrasound stimulation in stroke: a phase I safety and feasibility trial.</a> Brain Stimul. 18 (1), 179-187 (2025).</li>
<li>Samuel, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Accelerated+transcranial+ultrasound+neuromodulation+in+Parkinson%27s+disease%3A+a+pilot+study%5BTitle%5D)+AND+%22Mov+Disord%22%5BJournal%5D)">Accelerated transcranial ultrasound neuromodulation in Parkinson's disease: a pilot study.</a> Mov Disord. 38 (12), 2209-2216 (2023).</li>
<li>Riis, T. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Durable+effects+of+deep+brain+ultrasonic+neuromodulation+on+major+depression%3A+a+case+report%5BTitle%5D)+AND+%22J+Med+Case+Rep%22%5BJournal%5D)">Durable effects of deep brain ultrasonic neuromodulation on major depression: a case report.</a> J Med Case Rep. 17 (1), 449(2023).</li>
<li>Beisteiner, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+pulse+stimulation+with+ultrasound+in+Alzheimer%27s+disease%3A+a+new+navigated+focal+brain+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Adv+Sci+%28Weinh%29%22%5BJournal%5D)">Transcranial pulse stimulation with ultrasound in Alzheimer's disease: a new navigated focal brain therapy.</a> Adv Sci (Weinh). 7 (3), 1902583(2020).</li>
<li>Legon, W., Strohman, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Low-intensity+focused+ultrasound+for+human+neuromodulation%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Methods+Primers%22%5BJournal%5D)">Low-intensity focused ultrasound for human neuromodulation.</a> Nat Rev Methods Primers. 4 (1), 91(2024).</li>
<li>Murphy, K. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+practical+guide+to+transcranial+ultrasonic+stimulation+from+the+IFCN-endorsed+ITRUSST+consortium%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Neurophysiol%22%5BJournal%5D)">A practical guide to transcranial ultrasonic stimulation from the IFCN-endorsed ITRUSST consortium.</a> Clin Neurophysiol. 171, 192-226 (2025).</li>
<li>Yaakub, S. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+focused+ultrasound-mediated+neurochemical+and+functional+connectivity+changes+in+deep+cortical+regions+in+humans%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Commun%22%5BJournal%5D)">Transcranial focused ultrasound-mediated neurochemical and functional connectivity changes in deep cortical regions in humans.</a> Nat Commun. 14 (1), 5318(2023).</li>
<li>Zeng, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+different+sonication+parameters+of+theta+burst+transcranial+ultrasound+stimulation+on+human+motor+cortex%5BTitle%5D)+AND+%22Brain+Stimul%22%5BJournal%5D)">Effects of different sonication parameters of theta burst transcranial ultrasound stimulation on human motor cortex.</a> Brain Stimul. 17 (2), 258-268 (2024).</li>
<li>Martin, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ITRUSST+consensus+on+standardised+reporting+for+transcranial+ultrasound+stimulation%5BTitle%5D)+AND+%22Brain+Stimul%22%5BJournal%5D)">ITRUSST consensus on standardised reporting for transcranial ultrasound stimulation.</a> Brain Stimul. 17 (3), 607-615 (2024).</li>
<li>Braun, V., Blackmore, J., Cleveland, R. O., Butler, C. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+ultrasound+stimulation+in+humans+is+associated+with+an+auditory+confound+that+can+be+effectively+masked%5BTitle%5D)+AND+%22Brain+Stimul%22%5BJournal%5D)">Transcranial ultrasound stimulation in humans is associated with an auditory confound that can be effectively masked.</a> Brain Stimul. 13 (6), 1527-1534 (2020).</li>
<li>Legon, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+focused+ultrasound+modulates+the+activity+of+primary+somatosensory+cortex+in+humans%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Neurosci%22%5BJournal%5D)">Transcranial focused ultrasound modulates the activity of primary somatosensory cortex in humans.</a> Nat Neurosci. 17 (2), 322-329 (2014).</li>
<li>Legon, W., Bansal, P., Tyshynsky, R., Ai, L., Mueller, J. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+focused+ultrasound+neuromodulation+of+the+human+primary+motor+cortex%5BTitle%5D)+AND+%22Sci+Rep%22%5BJournal%5D)">Transcranial focused ultrasound neuromodulation of the human primary motor cortex.</a> Sci Rep. 8 (1), 10007(2018).</li>
<li>Chen, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Numerical+and+experimental+evaluation+of+low-intensity+transcranial+focused+ultrasound+wave+propagation+using+human+skulls+for+brain+neuromodulation%5BTitle%5D)+AND+%22Med+Phys%22%5BJournal%5D)">Numerical and experimental evaluation of low-intensity transcranial focused ultrasound wave propagation using human skulls for brain neuromodulation.</a> Med Phys. 50 (1), 38-49 (2023).</li>
<li>Purushotham, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Apparent+diffusion+coefficient+threshold+for+delineation+of+ischemic+core%5BTitle%5D)+AND+%22Int+J+Stroke%22%5BJournal%5D)">Apparent diffusion coefficient threshold for delineation of ischemic core.</a> Int J Stroke. 10 (3), 348-353 (2015).</li>
<li>Shellock, F. G., Spinazzi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((MRI+safety+update+2008%3A+part+2%2C+screening+patients+for+MRI%5BTitle%5D)+AND+%22AJR+Am+J+Roentgenol%22%5BJournal%5D)">MRI safety update 2008: part 2, screening patients for MRI.</a> AJR Am J Roentgenol. 191 (4), 1140-1149 (2008).</li>
<li>Rossi, S., Hallett, M., Rossini, P. M., Pascual-Leone, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Safety+of+TMS+Consensus+Group.+Safety%2C+ethical+considerations%2C+and+application+guidelines+for+the+use+of+transcranial+magnetic+stimulation+in+clinical+practice+and+research%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Neurophysiol%22%5BJournal%5D)">Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research.</a> Clin Neurophysiol. 120 (12), 2008-2039 (2009).</li>
<li>Aubry, J. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ITRUSST+consensus+on+biophysical+safety+for+transcranial+ultrasonic+stimulation%5BTitle%5D)+AND+%22arXiv%22%5BJournal%5D)">ITRUSST consensus on biophysical safety for transcranial ultrasonic stimulation.</a> arXiv. , https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/2023arXiv231105359A (2023).</li>
<li>Osada, T., Konishi, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Noninvasive+intervention+by+transcranial+ultrasound+stimulation%3A+modulation+of+neural+circuits+and+its+clinical+perspectives%5BTitle%5D)+AND+%22Psychiatry+Clin+Neurosci%22%5BJournal%5D)">Noninvasive intervention by transcranial ultrasound stimulation: modulation of neural circuits and its clinical perspectives.</a> Psychiatry Clin Neurosci. 78 (5), 273-281 (2024).</li>
<li>Puonti, O., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Accurate+and+robust+whole-head+segmentation+from+magnetic+resonance+images+for+individualized+head+modeling%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Accurate and robust whole-head segmentation from magnetic resonance images for individualized head modeling.</a> Neuroimage. 219, 117044(2020).</li>
<li>Pichardo, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((BabelBrain%3A+an+open-source+application+for+prospective+modeling+of+transcranial+focused+ultrasound+for+neuromodulation+applications%5BTitle%5D)+AND+%22IEEE+Trans+Ultrason+Ferroelectr+Freq+Control%22%5BJournal%5D)">BabelBrain: an open-source application for prospective modeling of transcranial focused ultrasound for neuromodulation applications.</a> IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 70 (7), 587-599 (2023).</li>
<li>Marketing clearance of diagnostic ultrasound systems and transducers. , Food and Drug Administration. 
 <a target="_blank" href="https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/marketing-clearance-diagnostic-ultrasound-systems-and-transducers">https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/marketing-clearance-diagnostic-ultrasound-systems-and-transducers</a> (2023).</li>
<li>Hassanzahraee, M., Zoghi, M., Jaberzadeh, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Longer+transcranial+magnetic+stimulation+intertrial+interval+increases+size%2C+reduces+variability%2C+and+improves+the+reliability+of+motor+evoked+potentials%5BTitle%5D)+AND+%22Brain+Connect%22%5BJournal%5D)">Longer transcranial magnetic stimulation intertrial interval increases size, reduces variability, and improves the reliability of motor evoked potentials.</a> Brain Connect. 9 (10), 770-776 (2019).</li>
<li>Soda, J., Vidakovic, M. R., Lorincz, J., Jerkovic, A., Vujovic, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+novel+latency+estimation+algorithm+of+motor+evoked+potential+signals%5BTitle%5D)+AND+%22IEEE+Access%22%5BJournal%5D)">A novel latency estimation algorithm of motor evoked potential signals.</a> IEEE Access. 8, 193356-193374 (2020).</li>
<li>Moritz, A. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Studies+of+thermal+injury%3A+III.+the+pathology+and+pathogenesis+of+cutaneous+burns%3A+an+experimental+study%5BTitle%5D)+AND+%22Am+J+Pathol%22%5BJournal%5D)">Studies of thermal injury: III. the pathology and pathogenesis of cutaneous burns: an experimental study.</a> Am J Pathol. 23 (6), 915-941 (1947).</li>
<li>Jenkinson, M., Beckmann, C. F., Behrens, T. E., Woolrich, M. W., Smith, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((FSL%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">FSL.</a> Neuroimage. 62 (2), 782-790 (2012).</li>
<li>Smith, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fast+robust+automated+brain+extraction%5BTitle%5D)+AND+%22Hum+Brain+Mapp%22%5BJournal%5D)">Fast robust automated brain extraction.</a> Hum Brain Mapp. 17 (3), 143-155 (2002).</li>
<li>Andersson, J. L. R., Sotiropoulos, S. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+integrated+approach+to+correction+for+off-resonance+effects+and+subject+movement+in+diffusion+MR+imaging%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">An integrated approach to correction for off-resonance effects and subject movement in diffusion MR imaging.</a> Neuroimage. 125, 1063-1078 (2016).</li>
<li>Rorden, C., Bonilha, L., Fridriksson, J., Bender, B., Karnath, H. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Age-specific+CT+and+MRI+templates+for+spatial+normalization%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Age-specific CT and MRI templates for spatial normalization.</a> Neuroimage. 61 (4), 957-965 (2012).</li>
<li>Sotiropoulos, S. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fusion+in+diffusion+MRI+for+improved+fibre+orientation+estimation%3A+an+application+to+the+3T+and+7T+data+of+the+Human+Connectome+Project%5BTitle%5D)+AND+%22Neuroimage%22%5BJournal%5D)">Fusion in diffusion MRI for improved fibre orientation estimation: an application to the 3T and 7T data of the Human Connectome Project.</a> Neuroimage. 134, 396-409 (2016).</li>
<li>Dannhauer, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((TAP%3A+targeting+and+analysis+pipeline+for+optimization+and+verification+of+coil+placement+in+transcranial+magnetic+stimulation%5BTitle%5D)+AND+%22J+Neural+Eng%22%5BJournal%5D)">TAP: targeting and analysis pipeline for optimization and verification of coil placement in transcranial magnetic stimulation.</a> J Neural Eng. 19 (2), (2022).</li>
<li>Taylor, M. M., Creelman, C. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((PEST%3A+efficient+estimates+on+probability+functions%5BTitle%5D)+AND+%22J+Acoust+Soc+Am%22%5BJournal%5D)">PEST: efficient estimates on probability functions.</a> J Acoust Soc Am. 41 (4A), 782-787 (1967).</li>
<li>Verwey, W. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((C-SMB+2.0%3A+integrating+over+25+years+of+motor+sequencing+research+with+the+discrete+sequence+production+task%5BTitle%5D)+AND+%22Psychon+Bull+Rev%22%5BJournal%5D)">C-SMB 2.0: integrating over 25 years of motor sequencing research with the discrete sequence production task.</a> Psychon Bull Rev. 31 (3), 931-978 (2024).</li>
<li>Groppa, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+practical+guide+to+diagnostic+transcranial+magnetic+stimulation%3A+report+of+an+IFCN+committee%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Neurophysiol%22%5BJournal%5D)">A practical guide to diagnostic transcranial magnetic stimulation: report of an IFCN committee.</a> Clin Neurophysiol. 123 (5), 858-882 (2012).</li>
<li>Charalambous, C. C., Dean, J. C., Adkins, D. L., Hanlon, C. A., Bowden, M. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Characterizing+the+corticomotor+connectivity+of+the+bilateral+ankle+muscles+during+rest+and+isometric+contraction+in+healthy+adults%5BTitle%5D)+AND+%22J+Electromyogr+Kinesiol%22%5BJournal%5D)">Characterizing the corticomotor connectivity of the bilateral ankle muscles during rest and isometric contraction in healthy adults.</a> J Electromyogr Kinesiol. 41, 9-18 (2018).</li>
<li>Beaulieu, L. D., Masse-Alarie, H., Ribot-Ciscar, E., Schneider, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reliability+of+lower+limb+transcranial+magnetic+stimulation+outcomes+in+the+ipsi-+and+contralesional+hemispheres+of+adults+with+chronic+stroke%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Neurophysiol%22%5BJournal%5D)">Reliability of lower limb transcranial magnetic stimulation outcomes in the ipsi- and contralesional hemispheres of adults with chronic stroke.</a> Clin Neurophysiol. 128 (7), 1290-1298 (2017).</li>
<li>Salahshoor, H., Shapiro, M. G., Ortiz, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transcranial+focused+ultrasound+generates+skull-conducted+shear+waves%3A+computational+model+and+implications+for+neuromodulation%5BTitle%5D)+AND+%22Appl+Phys+Lett%22%5BJournal%5D)">Transcranial focused ultrasound generates skull-conducted shear waves: computational model and implications for neuromodulation.</a> Appl Phys Lett. 117 (3), 033702(2020).</li>
<li>Drainville, R. A., Chatillon, S., Lafond, M., Delattre, V., Lafon, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Benchmark+comparison+of+transcranial+ultrasound+simulation%3A+comparing+the+CIVA+Healthcare+platform+method+with+existing+compressional+wave+models%5BTitle%5D)+AND+%22J+Acoust+Soc+Am%22%5BJournal%5D)">Benchmark comparison of transcranial ultrasound simulation: comparing the CIVA Healthcare platform method with existing compressional wave models.</a> J Acoust Soc Am. 157 (4), 3148-3157 (2025).</li>
</ol>

Wuwei Feng ＆ Xiaoning Jiang 已向美国专利商标局提交了一项与超声刺激相关的专利（PCT/US2025/041316）。

经颅超声刺激（TUS）在神经系统疾病中的应用已引起广泛的研究兴趣；然而，目前仍需加强科学研究的严谨性，并对研究结果进行重复验证。成功实现对目标脑组织的TUS依赖于若干关键步骤。首先，需要准确表征换能器的发射灵敏度，可选方案包括遵循本方案的步骤2、委托合作研究人员完成，或利用设备供应商提供的服务。第二个关键步骤是靶点定位，即确定换能器在头皮上的位置和方向。对于较浅表且范围较广的目标组织，基于经颅磁刺激（TMS）的运动皮层定位方法（步骤4）已被证明可影响皮质脊髓兴奋性及行为表现2,3。而对于较深部（如下层皮质或皮层下）或较小的目标区域，或在需要更高精度定位的情况下，基于模拟仿真的靶点定位方法（步骤3）目前是TUS领域的先进手段6。第三，常被忽视的一点是，放大器和换能器在使用前通常需要一定的“预热”时间，以确保输出稳定（步骤2.4和5.3）。第四，必须仔细准备头皮以进行TUS（步骤6.3），因为简单的粗略估算表明，即使存在微小的气泡，也可能反射超过80%的TUS能量。第五，在TU...

经颅超声刺激（transcranial ultrasonic stimulation，TUS）具有深度、聚焦性强且非侵入性的独特优势，这一特性组合已引发研究者日益增长的兴趣，推动其在神经及神经精神疾病（如脑卒中2、帕金森病3、抑郁症4、阿尔茨海默病5等）治疗潜力方面的探索1。专家共识与指导原则旨在提升TUS研究的可重复性与结果可解释性6,7。然而，这些指南主要针对TUS的基础研究应用，对于在人类中探索其治疗相关性的指导仍较有限。例如，在基础研究与临床TUS研究之间，总刺激时长（TSD）存在显著差异——基础研究中通常约为80秒8,9，而为接近临床应用所设计的探索性方案则常超过10分钟2。此类差异凸显了在将TUS探索性地应用于神经系统疾病患者群体时，亟需制定针对性的指导方案。尽管本方案聚焦于脑卒中患者的TUS应用，但其框架同样广泛适用于其他患者群体以及神经功能正常成年人。
经颅超声（TUS）通过向目标脑组织传递压力波以实现调控7。TUS系统的核心硬件组件包括信号发生器、放大器、换能器，以及尤其适用于长时间刺激（TSDs）的头戴式换能器支架6。信号发生器产生定义换能器输出压力波形的电信号。尽管某些信号发生器能够输出TUS换能器所需的峰值电压，但大多数系统仍需在信号发生器与换能器之间连接放大器以增强信号。放大器将电信号的幅度提升至有效产生超声波所需的水平。市面上可购得的TUS系统通常将信号发生器和放大器集成于一个即插即用的整机单元中，可直接连接换能器。换能器通常由压电材料制成，可将电信号转换为机械振动，从而产生超声波。虽然可手动持握换能器，但该方法劳动强度大且易发生位移误差，即使微小的位移也可能导致目标组织完全偏离靶点7。使用带下巴托的机械臂也适用于刺激时间相对较短的基础研究。对于刺激时间超过10分钟的探索性临床TUS应用，一种可行的替代方案是采用3D打印技术制作带有法兰结构的换能器支架，以便通过绑带牢固固定（图1），该方案可在探索性临床环境中兼顾定位稳定性、操作便捷性以及受试者的舒适度。
<img alt="用于研究中追踪头部运动的假人头戴式动作捕捉装置。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/69236/69236fig1.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图1"> 
图1：TUS换能器的3D打印支架。单元件经颅超声刺激（TUS）换能器（红箭头所指中心部件）安装在一个3D打印的换能器支架内（蓝箭头所指），支架顶部设有开口（绿箭头所指），用于神经导航工具追踪器；侧面设有开口（棕箭头所指），用于通过螺钉固定TUS换能器和工具追踪器；并配有法兰结构，以便使用绑带将装置固定于头部。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/69236/69236fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
可选的硬件组件包括电学阻抗匹配电路、功率计、示波器、神经导航系统和热电偶。这些设备分别用于减少电反射以优化功率传输、间接验证声学输出（通过功率计和示波器）、确保空间定位准确性以及监测安全性。其具体实施细节和方法学考量在讨论部分和实验方案部分中进一步阐述。
优化经颅超声刺激参数是当前活跃且不断发展的研究领域，涉及电驱动波形的设计。驱动波形的纵轴决定换能器压力输出的幅度；驱动波形的横轴决定换能器压力输出的时间特性，可进一步细分为若干持续时间和重复类型。根据国际经颅超声刺激安全与标准联盟（International Transcranial Ultrasonic Stimulation Safety and Standards Consortium, ITRUSST）报告指南中提出的术语体系10，经颅超声刺激（TUS）的时间参数按从最短到最长的持续时间顺序排列如下：上升时间（ramp duration, RD）是指压力输出从零上升至规定最大值所需的时间；脉冲持续时间（pulse duration, PD）是指单个激活状态下连续压力输出的持续时间；脉冲重复间隔（pulse repeat interval, PRI）是指两个相邻PD起始点之间的时间间隔，包含一个PD和一段“关闭时间”（即换能器输出为零的时间段），PRI的倒数即为脉冲重复频率（pulse repetition frequency, PRF）；脉冲串持续时间（pulse train duration, PTD）是指PRI重复的总持续时间；脉冲串间隔（pulse train interval, PTI）是指两个相邻PTD起始点之间的时间间隔，包含一个PTD和一段PTD间歇期（即换能器输出为零的时间段）；脉冲串重复持续时间（pulse train repeat duration, PTRD）是指PTI重复的总持续时间。
<img alt="显示时间间隔的超声脉冲示意图：PTRD、PTI、PTD；波形显示；时序分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/69236/69236fig2.jpg" data-altupdatedat="1783396841000" data-alt="图 2"> 
图 2：经颅超声刺激（TUS）波形示意图。 典型的经颅超声刺激波形，具有潜在的临床疗效。命名遵循 ITRUSST 报告指南10。RD，上升时间（ramp duration）；PD，脉冲持续时间（pulse duration）；PRI，脉冲重复间隔（pulse repeat interval）；PRF，脉冲重复频率（pulse repetition frequency）；PTD，脉冲串持续时间（pulse train duration）；PTI，脉冲串间隔（pulse train interval）；PTRD，脉冲串重复持续时间（pulse train repeat duration）。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/69236/69236fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
图2展示了这些时间参数。表1.1列出了本方案所依据的Huang等（2025）2研究中的时间参数，格式遵循ITRUSST报告指南10推荐的表格形式，而表1.2则报告了其他附加参数。听觉效应被广泛认为是经颅超声刺激（TUS）实验中的主要混杂因素6,11。调节驱动波形的上升和下降过程（ramping）是减轻听觉效应最常用的方法，因此本方案将其视为主要的缓解手段。理论上，可在每次主动压力输出（即PD、PTD、PTRD）的起始和结束阶段应用不同的斜坡轮廓，但大多数研究在整个刺激过程中采用相同且对称的PD重复模式，从而在驱动信号中仅产生一个RD。斜坡通过窗函数实现，窗函数定义了信号从零上升至规定最大值的“形状”和“速度”，其中Tukey窗在现有文献中应用最为广泛10。在控制听觉混杂因素后，如何选择参数以诱发兴奋性或抑制性效应仍是当前活跃的研究领域，具体选择取决于特定的实验问题。本方案所依据的Huang等（2025）2研究中的参数选择参考了已有文献12，并将PD从0.36 ms减小至0.2 ms，以提供额外的安全余量。方法学方面借鉴了Legon等（2018）13的研究。这些参数选择仅为一个具体示例，而非强制性标准，反映了临床TUS目前仍处于探索阶段。建议查阅相关文献，以根据具体研究假设和目标获得针对性指导。
换能器校准是经颅超声刺激（TUS）中的关键考虑因素，而水箱扫描是目前最全面的校准方法。对于非即用型TUS系统，强烈建议进行初始水箱扫描，以确定换能器的发射灵敏度，即驱动电压（单位：伏特）与产生的声压输出（单位：帕斯卡）之间的关系。即用型系统通常配备厂商预设的参数，可能减少初始校准的需求，但验证换能器输出仍可确保TUS刺激的准确性和高质量传递。同样，尽管在必要时可减少后续校准次数，但定期检查有助于提高研究的严谨性。
进行水箱扫描通常需要专业的设备和培训。本方案在步骤2中提供了简要概述（基于Chen等，202314）。或者，也可将该程序外包给具备相应专业能力的协作实验室，并确认所有必需参数均已采集（步骤2.7）。功率计测量为换能器输出提供了一种简单且间接的测量方法。在完成校准或厂商表征后，功率计读数可作为给药前输出的基准。功率输出的变化意味着压力输出相应改变，提示需要重新校准或调整驱动信号，以保持刺激的一致性。
经颅超声刺激（TUS）靶向的关键在于确定换能器的最佳放置位置和方向，以有效刺激目标组织。目前最先进的方法采用数值模拟来确定换能器的最佳放置位置（方案步骤3），但该方法仅为一种示例，并非确定性标准。另一种基于经验的方法此前已有报道：先定位经颅磁刺激（TMS）最能有效诱发对侧运动反应的头皮位置，然后将换能器置于该位置，并使其表面垂直于头皮2,3（步骤4）。原则上，这种TMS引导的方法可扩展至其他具有可识别输出功能的脑区，例如视觉皮层诱发光幻视的位置。然而，仍需更多数据和文献来验证该方法的广泛适用性。
临床经颅超声（TUS）的结局评估包括安全性和基于疗效的评估。鉴于临床转化尚处于探索阶段，使用标准临床指标可能尚无法检测到显著的疗效。因此，常采用替代性反应指标来替代疗效评估，以检测低于临床疗效水平的效应。安全性监测可结合在线和离线评估方式进行。在线安全性的监测可在刺激期间通过放置于头皮上的热电偶进行，这种方法在临床环境中具有实用性（步骤6.5）。对于离线安全性评估，本方案提供了表观扩散系数（ADC）定量分析的操作说明（步骤8），因为ADC常用于评估组织完整性15。替代性反应指标因所针对的疾病或研究领域不同而有所差异。在卒中后运动功能恢复的研究中，将描述对侧皮质脊髓兴奋性（CSE）和运动序列学习（MSL）的测量方法（步骤9–11），因为这些指标可为TUS的探索性临床疗效提供可靠的神经生理学和功能标记。
综上所述，本方案为在神经系统疾病患者及神经功能正常成人中实施经颅超声刺激（TUS）提供了一个详细、模块化且可灵活调整的范例，强调操作简便性和延长刺激时间。该方案源自 Huang 等人，20252，采用非即用型驱动系统，可自定义脉冲波形和单元素换能器。本文首先逐步介绍与系统无关的通用原则，并在适当处提供针对特定系统的实施示例。

<table><tbody><tr><td>3D 打印机</td><td>UltiMaker</td><td>S3</td><td>用于制造换能器支架。</td></tr><tr><td>3T MRI 扫描仪</td><td>通用电气</td><td>Signa UHP</td><td></td></tr><tr><td>BabelBrain</td><td>Samuel Pichardo（卡尔加里大学）</td><td>版本 0.4.3</td><td>正文中称为 &quot;TUS 靶向软件&quot; 可通过 https://proteusmrighifu.github.io/BabelBrain/ 访问</td></tr><tr><td>Brainsight</td><td>Rogue Research</td><td></td><td>正文中称为 &quot;神经导航软件/系统&quot; 用于TUS/TMS定位，配备Mac计算机、红外相机和标记点。</td></tr><tr><td>肌电图放大器和模数转换器&amp;nbsp;</td><td>剑桥电子设计有限公司</td><td>CED 1902&amp;nbsp; MICRO4</td><td>用于采集、放大和数字化肌电图信号。</td></tr><tr><td>dcm2niix</td><td>Christopher Rorden</td><td>V1.0.20250506</td><td>将神经影像从 DICOM 格式转换为 NIFTI 格式。可通过 https://pypi.org/project/dcm2niix/ 获取</td></tr><tr><td>E-prime</td><td>心理学软件工具</td><td>E-prime 3.0</td><td>主文中提及的 MSL 示例软件，用于创建离散序列生成任务。</td></tr><tr><td>标记点与头带</td><td>异常研究</td><td>ST-1275（受试者追踪器），LCT-494（大线圈追踪器），P-1528（指针）</td><td>需与 Brainsight 配合使用，用于神经导航。</td></tr><tr><td>FSL</td><td>牛津大学</td><td></td><td>正文中称为 &quot;DTI 处理软件&quot; 用于可选但推荐的第 8 步扩散图像处理。</td></tr><tr><td>函数发生器</td><td>Keysight Technologies</td><td>33210A</td><td>为TUS换能器生成驱动信号。</td></tr><tr><td>水听器</td><td>Onda Corporation</td><td>HNA-0400</td><td>测量换能器的压力输出。</td></tr><tr><td>ITK-SNAP</td><td>宾夕法尼亚大学图像计算与科学实验室</td><td>ITK-SNAP 4.0</td><td>主文中称为 an &quot;MRI查看器&quot; 可在 https://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php?n=Downloads.SNAP4 获取</td></tr><tr><td>k-Wave</td><td>Bradley Treeby，Ben Cox，和 Jiri Jaros</td><td>k-Wave 1.4 版</td><td>正文中称为 &quot;开源声学模拟软件&quot; 可在 http://www.k-wave.org/ 获取</td></tr><tr><td>MATLAB</td><td>MathWorks 公司</td><td>R2024b</td><td>正文中称为 &quot;编程平台。&quot; 可通过 https://www.mathworks.com/products/matlab.html 获取</td></tr><tr><td>MRIcroGL</td><td>神经影像学工具 &amp;与资源协作平台</td><td>v1.2.20220720</td><td>将神经影像从 DICOM 格式转换为 NIFTI 格式。可通过 https://www.nitrc.org/projects/mricrogl/ 获取</td></tr><tr><td>MRIcron</td><td>神经影像学工具 &amp;与资源协作平台</td><td>v1.0.20190902</td><td>主文中称为 an &quot;MRI 观察器&quot; 可通过 https://www.nitrc.org/projects/mricron 访问</td></tr><tr><td>示波器</td><td>SIGLENT Technologies</td><td>SDS 1202X-E</td><td>用于测量经颅超声换能器的输入信号，并记录水听器的测量数据。</td></tr><tr><td>Python</td><td>Python 软件基金会</td><td>Python 3.13</td><td>在正文中作为多语言序列学习（MSL）的一个示例语言。用于创建离散序列生成任务。</td></tr><tr><td>射频功率放大器</td><td>AR 射频/微波仪器</td><td>50A250</td><td>用于放大函数发生器的输出，以达到TUS换能器所需的振幅。</td></tr><tr><td>信号</td><td>剑桥电子设计有限公司</td><td>Signal 7.05a (x86)</td><td>正文中称为 &quot;肌电图采集软件&quot; 用于将肌电图信号从模拟-数字转换器传输至计算机。</td></tr><tr><td>SimNIBS</td><td>Axel Thielscher（丹麦技术大学）</td><td>版本 4.5</td><td>正文中称为 &quot;e-field 软件&quot; 可在 https://simnibs.github.io/simnibs/build/html/index.html 访问</td></tr><tr><td>SPM12</td><td>功能成像实验室（伦敦大学学院）</td><td></td><td>正文中称为 &quot;MRI 处理软件&quot; 用于可选但推荐的第 8 步 MRI 图像处理。</td></tr><tr><td>TMS 刺激器和线圈</td><td>Magstim 公司</td><td>BiStim&lt;sup&gt;2&lt;/sup&gt;，70 毫米八字形</td><td>用于施加经颅磁刺激（TMS）脉冲。</td></tr><tr><td>传感器</td><td>布拉特克工业公司</td><td>AT32080</td><td></td></tr><tr><td>换能器支架</td><td>杜克大学团队</td><td></td><td>聚乳酸（PLA）3D打印换能器支架，附加织物绑带。</td></tr><tr><td>超声耦合剂</td><td>Parker Laboratories</td><td>Aquasonic 100</td><td>用于TUS换能器与受试者头皮之间。</td></tr><tr><td>水箱和三轴定位系统</td><td>Onda Corporation</td><td>AIMS III 水听器扫描系统</td><td>根据公司要求定制。</td></tr></tbody></table>

探索性临床人体研究中经颅超声刺激的方法学方案及注意事项

A Methodological Protocol and Considerations for Transcranial Ultrasonic Stimulation in Exploratory Clinical Human Studies

经颅超声刺激（TUS）正逐渐成为一种非侵入性的神经调控技术，能够以毫米级精度在全脑深度范围内实现刺激。研究工作日益关注其转化应用潜力。已有研究在包括帕金森病和脑卒中在内的多种疾病人群中报告了具有前景的数据，为TUS的临床应用奠定了基础。然而，迄今为止的临床研究在换能器固定、靶向方法和声学参数方面表现出显著的变异性，这限制了研究结果的可解释性和可比性。现有的方法学指南虽对人类TUS进行了总体阐述，但并未聚焦于神经系统疾病人群中的具体应用。本实验方案提出了一种标准化且可灵活调整的框架，用于在神经系统疾病队列（如脑卒中患者）中实施TUS。该方案提供了以下方面的详细指导：（1）面向治疗性TUS应用的关键及可选硬件组件；（2）硬件设置与参数选择，包括减少听觉干扰的策略；（3）校准与质量控制流程，以确保换能器按预定参数输出波形；（4）基于模拟或非模拟方法的靶向定位策略，以精确将TUS焦点定位至目标解剖区域；（5）针对临床人群的方法学调整；以及（6）临床TUS的结局评估指标，涵盖安全性评估和皮质脊髓兴奋性、运动序列学习等替代性结局指标。本方案设计为可重复、模块化的资源，既适用于初学者（为开展基于患者的TUS研究提供实用入门指导），也适用于经验丰富的研究人员（旨在与新兴的科学与方法学标准保持一致）。其目标是支持日益增长的TUS临床研究兴趣，并促进不同研究团队和患者群体之间获得具有临床可转化性、可重复且可比较的研究结果。

基于模拟的经颅超声聚焦首先根据换能器与颅内靶点的接近程度及其与颅骨的垂直关系，手动定义初始换能器放置位置，并利用该初始位置及换能器参数来求解颅内声场。接着，计算预期刺激靶点与声场焦点之间的偏差，沿该偏差的相反方向更新换能器的位置，利用新的换能器位置重新求解声场，并重复此过程，直至声场焦点尽可能接近预期的刺激靶点。图5A展示了一个成功靶向皮层区域的示例，图5B则展示了一种可通过增加迭代次数进一步优化的情况。图5C强调了一个出乎意料但至关重要的参数：换能器平面外到皮肤的距离（mm）。经颅超声聚焦软件默认的该距离值通常大于实际的换能器-头皮间距，导致结果窗口显示过小而难以辨认。输入更符合实际的换能器-头皮距离可解决此问题，并获得理想的结果窗口尺寸（图5A-B）。
基于非模拟的靶向方法利...

经颅超声刺激（TUS）是一种具有前景的非侵入性技术，能够对人类大脑任意深度进行刺激，为治疗多种神经系统疾病提供了新的治疗可能性。本方案为在神经功能正常成人及中风等神经系统疾病患者中应用TUS提供了一套标准化且可灵活调整的实验框架。

经颅超声刺激（transcranial ultrasonic stimulation, TUS）正作为一种非侵入性神经调控技术兴起，能够实现毫米级精度的刺激……

我们的神经调控与中风康复实验室致力于采用多种神经调控技术来促进中风后的功能恢复，包括运动功能的恢复。本项目特别采用低强度经颅超声刺激——一种新型的非侵入性脑刺激工具，用于调节中风患者大脑运动皮层的兴奋性，从而促进运动学习。首先，准备一个装有脱气去离子水的水箱，以防止对水听器造成潜在损害。将超声换能器固定在水箱的支架上，并将水听器安装到三轴定位系统上。将水听器连接至示波器，然后连接针尖及其电缆。只有在水听器完全浸入水中后，才可开启其电源。使用信号发生器驱动超声换能器。然后利用三轴定位系统将水听器探头置于超声换能器的近似焦点区域。记录每个位置的示波器读数，以获得声压分布，并记录对应焦点区域的水听器位置。通过施加不同的输入电压，评估超声换能器在焦点处的发射灵敏度。连接经颅超声刺激硬件并启动示波器记录。打开示波器。启动设备并调整垂直和水平轴至感兴趣的量程。将放大器的主电源开关拨至“开”位置。将放大器的输出功率调节至零。将两个函数发生器均设置为所需的波形，并确保在每个脉冲持续时间内添加斜坡。现在按下函数发生器上的输出按钮。使用调节旋钮将放大器输出调至100%，并监视增益显示。按下放大器电源按钮以启动其输出。在示波器上确认驱动信号波形，并让驱动系统运行15分钟以稳定输出。检查驱动信号波形上每个脉冲持续时间的起始和结束处是否存在斜坡变化。将放大器输出调至零。将换能器完全浸入水中，使其出射面朝上并位于水面下方约一英寸处。然后将放大器输出重新调至100%，观察 ramping 是否成功。现在将神经导航工具追踪器安装到换能器支架上。在软件中，进入“窗口”和“工具校准”界面，点击“新建校准”。输入名称并选择正确的工具跟踪器。将带有跟踪器的探头紧贴校准块，使参考指示针接触探头出射平面的中心，并与该平面垂直。单击“开始校准倒计时”。保持稳定五秒钟，如有必要可重复操作，直至成功。然后关闭“编辑校准”和“工具校准”窗口。当受试者准备接受经颅超声刺激时，按下放大器电源按钮以关闭其输出。将示波器从放大器上断开，并将换能器连接到放大器输出端。如果使用基于模拟的目标，则将目标加载至神经导航软件中。在“会话”选项卡中，打开新建下拉菜单，选择在线会话。在“靶点”选项卡下，单击 Trajectory-x-mod 靶点，然后按“添加”将其加入当前操作。在“执行”窗口中调出以靶点为中心的环形工具视图或以靶点为中心的靶标视图。将驱动器设置为正确的 TUS 换能器，并在左上方的“采样靶点”列表中选择正确的靶点。梳理受试者的头发，暴露经颅超声换能器放置部位的头皮，并形成一条前后方向的分界线。沿分界线涂抹脱气的超声耦合凝胶。在两侧分别约1.5厘米处再创建一至三条分界线，并重复相同操作。最后，返回初始的分隔线并重复该过程四次。现在，将TUS换能器固定在受试者头部，并使用靶心视图将其与目标对齐。调整换能器，使距离、倾斜和旋转偏差均在操作限值范围内最小化。如果需要进行安全监测，将热电偶导线插入靠近头皮的超声耦合剂中。使用纸质胶带将热电偶导线固定在头部，以防止移动。按下放大器的电源按钮以启动输出并开始经颅超声刺激（TUS）。同时按下神经导航软件上的“立即采样”按钮，以记录初始换能器位置。持续监测靶心视图中的三项对准指标。如果已安装，使用热电偶导线监测头皮温度。完成经颅超声刺激（TUS）后，按下放大器电源按钮以停止输出。取下换能器及受试者头部佩戴的所有设备。检查头皮是否有发红迹象，并询问受试者是否存在任何不适或不良反应。若无任何问题报告或已解决相关问题后，轻轻擦去头皮上的超声耦合剂。在神经导航窗口中点击“完成”，然后选择“文件”并点击“保存项目”。在会话列表中选择当前会话，然后点击“查看”。在“会话回顾”窗口中，从“导出”下拉菜单中选择脑区位点文本文件。确保已选择“方向”，并将“对齐”设置为“无”。根据需要配置其他导出设置，然后单击“保存”以导出刺激数据。基于模拟的靶向实现了满意的结果，其中声学焦点到达了预期的皮层刺激区域。在基于模拟的靶向过程中，由于声学焦点与预期刺激靶点之间存在错位，需要进行额外迭代的一种情况。将“距离发射器出平面至皮肤”参数调整为更接近实际的数值，以校正模拟界面中的可视化比例问题。记录到清晰的运动诱发电位，表明经颅磁刺激、线圈放置位置和方向良好。观察到一个可能不代表运动诱发电位的波形。在刺激器最大输出的52%水平下成功确定了1毫伏的运动阈值，在该水平下获得了五个阳性反应和五个阴性反应。由于连续出现而非交替的阳性和阴性反应，在刺激器最大输出的87%时记录到可能无明确结论的MT一毫伏测定结果。获得了换能器驱动信号稳定且均匀的示波器读数，表明设备功能正常。通过神经导航，实现了物理换能器放置位置与预定义目标之间的良好对准。观察到换能器放置位置不准确，表明需要进行调整以对准目标。我们确立了经颅超声刺激（TUS）在卒中患者中的安全性和有效强度，结果显示运动皮层的TUS可增强运动学习能力和皮层兴奋性。目前尚无专注于经颅超声刺激在神经系统疾病成人中应用的方法学文章。本方案旨在解决这一空白。我们希望该方案能够减少方法学上的变异性，提高未来人类超声研究的可靠性和可重复性。

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医学

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