Hedgehog-Signalweg

Das Hedgehog-Gen (Hh) wurde zuerst durch seine Rolle bei der Steuerung des Wachstums von unorganisierten, haarähnlichen Borsten bei Drosophila entdeckt, ähnlich wie die Stacheln eines Igels. Hh spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Organen und der Aufrechterhaltung der Homöostase sowohl bei Wirbellosen als auch bei Wirbeltieren. Während Drosophila jedoch nur ein Hh-Protein besitzt, verfügen Säugetiere über mehrere funktionelle Hedgehog-Proteine - Sonic (Shh), Desert (Dhh) und Indian Hedgehog (Ihh). Alle diese homologen Proteine haben sich angepasst, um spezialisierte Funktionen in verschiedenen Entwicklungsprozessen bei Säugetieren zu erfüllen. Zusätzlich ist im Gegensatz zur Invertebraten-Hh-Signalisierung die Säugetier-Hedgehog-Signalisierung auch auf ein mikrotubuli-basiertes Organell, das Primärzilium, angewiesen, das auf der Oberfläche der meisten Wirbeltierzellen vorhanden ist.

Der Hedgehog-Signalmechanismus

Das Hedgehog-Gen kodiert für das Hedgehog-Vorläuferprotein, das im endoplasmatischen Retikulum erheblichen posttranslationalen Modifikationen unterzogen wird. Diese Lipidmodifikationen des Hedgehog-Proteins spielen eine entscheidende Rolle bei der Sekretion des aktiven Hedgehog-Liganden aus der Signalzelle und seiner Migration zu den Zielzellen. In Abwesenheit des aktiven Hedgehog-Liganden ist das Patched-Protein auf der Oberfläche der Zielzelle der primäre Inhibitor der nachgeschalteten Hedgehog-Signalisierung. Wenn jedoch der aktive Hedgehog-Ligand an das Patched-Protein bindet, verlagert sich ein weiteres Transmembranprotein namens Smoothened an die Zelloberfläche. Das Smoothened-Protein ist dann in der Lage, die Aktivität eines multiproteinen mikrotubuli-assoziierten Komplexes zu unterbrechen, der Cubitus Interruptus abbaut. Cubitus Interruptus ist der primäre transkriptionelle Aktivator im Hh-Signalweg und verlagert sich anschließend in den Kern, um die Expression der Hh-Zielgene zu aktivieren.

Funktionen und assoziierte Krankheiten

Die Hh-Signalisierung ist entscheidend für die Organentwicklung, und jegliche Störungen des Hh während der Embryogenese können zu schweren Entwicklungsanomalien führen. Darüber hinaus ist die Hh-Signalisierung wesentlich für die Stammzellregeneration, die für die Erhaltung und Regeneration von erwachsenem Gewebe verantwortlich ist. Anomalien im Hh-Signalweg können daher zu bestimmten Krebsarten führen, einschließlich Pankreas-, Lungen-, Prostata-, Brust- und Hirntumoren. Aufgrund dieser Faktoren ist das Hh-Gen und der Signalweg ein gültiges therapeutisches Ziel für die pharmazeutische Industrie.