Introduction
1990年代半ばにおけるその開発SOD1-G93Aトランスジェニックマウスモデルは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）1の最も広く使用される動物モデルとなっている以来。このトランスジェニックマウスモデルは、遺伝的に、アミノ酸93（G93A）のアラニンへの変異ALS関連グリシンを保有する人のCu / Znのスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）遺伝子の変異型を過剰発現するように設計されました。 G93A変異を一括メイク家族性ALS症例2の約1/5 SOD1遺伝子の多くの変異の一つです。
ALSとの明らかな遺伝的リンクに加えて、このような運動ニューロンの損失、進行性の筋力低下や萎縮などのヒトでALSの病理学的特徴の多くを再現するため、SOD1-G93Aモデルは、最終的に、ALS創薬研究の主力となっています麻痺と死3。多くの場合、トランスジェニック動物モデルの場合と同様にかかわらず、固有の双方向性がありますSOD1-G93Aマウスに関連する学的変動。スコットら 。少なくとも24ごみをマッチさせた男女バランスのマウスのコホートは、4生物学的変動によって作成されたノイズを克服するために、薬剤の有効性の研究のデザインに必要とされていることを確認しました。攻撃的な疾患の進行、毎日モニタリングの必要性と組み合わせたこれらの研究に必要な動物の多くは、神経筋強度および機能を測定するための精巧な、時間がかかり、潜在的にストレスの多い技術の使用を禁止する（例えば、筋電、握力、回転棒、等）。代わりに、それは確実に迅速な方法でSOD1-G93Aマウスの神経筋機能を評価するin vivoでのスクリーニングツールの必要性を強調しています。
ALS TDIでプロトコルが平均でマウスあたり30秒未満でSOD1-G93Aマウスの神経筋機能の信頼性の評価が可能になるように開発されました。このプロトコルのencompaプレスで、ビデオでは、この報告書に記載されている単純な神経学的スコアリングシステム（NeuroScore）を使用して、後肢機能のSSES毎日評価。後肢の赤字が最も早く、SOD1-G93Aマウス5,6における疾患の神経学的兆候を報告しているためNeuroScoreは、後肢の機能に焦点を当てています。さらに、ALS TDIが開発したプロトコルは、不全麻痺（わずかなまたは部分的な麻痺）の発症の公平な評価を提供する麻痺の進行および重症度、それが疾患の進行における薬剤誘発性の変化を識別するのに十分な感度です。
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Protocol
すべての実験動物の管理と使用のための健康ガイドの国立研究所によって記載されたプロトコルに従って実施されており、ALS TDIの制度的動物のケアと使用委員会（IACUC）によって承認されました。
1.動物、住宅、および研究デザイン
注意：SOD1-G93Aマウスコロニーは、もともとガーニーら7によって生産高コピーB6SJLTgN（SOD1G93A）1Gur株に由来するものでした。コロニーは、現在、野生型C57BL / 6-SJL F1の雌とトランスジェニックC57BL / 6-SJL男性を交配することによって維持されています。 F1動物をB6雌とSJL男性を交配することによって生成されます。マウスは、生後35〜45日でALSのTDI毎週に出荷されます。
- マウス少なくとも1週間は研究に割り当てる前（18〜23°Cと40〜60％の湿度の温度で、12時間の明/暗サイクル）動物施設に順応できるようにします。
- ハウスオスSOD1-G93Aマイクグループを収容するので、ケージごとに電子1マウスは、男性は戦うために傾向があります。ケージ当たり最大2つの家の女性SOD1-G93Aマウス。プラスチック小屋の形で、環境エンリッチメントを提供します。マウスは、水/食品飲料に薬物投与を必要とする研究の一部である場合を除き、食料および水を自由に摂取させてください。これらのケースでは、配給、レコード食料と水。
- 年齢50日目の周りの薬剤有効性試験を開始し、64ゴミをマッチさせたジェンダーバランスのとれたマウス（コホートごとに32）が挙げられます。最後に、研究を行う研究者が実験条件を知らされていることを確認。
注：これは、典型的な薬剤の有効性の研究は、しかし、それは前または後の研究を開始することが望ましいかもしれない治療的介入の種類に基づいて、年齢50日に開始することをお勧めします。
注意：コホートあたり32匹のマウスを用いた研究は、性特異的薬剤の効果を検出するために供給されています。何の性別固有の比較が必要とされない場合は、コホートあたり24匹のマウスは、全体的な薬剤の効果を検出するために十分なはずです。
2.体重
- グラムの10分の1の精度で日常の研究におけるすべてのマウスのレコードの体重。注意：体重は疾患進行の慢性薬物治療から生じる可能性の倦怠感の敏感な指標です。
- マウスの体重は、このように、朝に高いこと、日中かなり変動毎日同じ時期にそれらを記録。
3.神経学的スコアリングシステム（NeuroScore）
- A）マウスがその尾によって中断され、b）のマウスは、歩くことが許可され、麻痺cの発症後）：順次実行次の3つの条件の下でマウスを観察することで、毎日、各マウスのための神経学的スコア（NS）を評価マウスは、その側面に配置されています。
- 尾懸垂試験では、OBSながら、離れた食品流域から、1〜2秒のための彼らのホームケージのワイヤー上から約1.5 "尾の付け根からマウスを開催後肢をアービング。懸濁試験を3回繰り返し、最も一貫性のある結果を記録します。
- 歩行テストでは、いくつかのトラクション25センチ歩行距離を提供してきれいな表面上でマウスを置く（ 例えば 、ペーパータオルは、滑り防止のためにダウンしてテープで固定しました）。その歩行を観察しながらマウスを75センチ合計（ペーパータオルの3倍の長さ）を歩くことを許可します。
- その左側または右側にマウスを置き、テスト「立ち直り反射」とストップウォッチを使用するために、それが両側から自力自体を右にかかる時間を測定します。注：このテストの唯一の試験が必要です。
- 0〜4注に独立規模で（左または右）各後肢のNSを決定します。右後肢NSが1である間例えば0のスコアは、1は、左後肢NSが0であることを示しています。
- （ 表1に提供要約）観測の次のセットに対応する神経学的スコア（0-4）を割り当てます。
- 以下が観察されている場合は、NS 0（発症前）を割り当てます、マウスを尾によって中断されると、後肢は通常のスプレイつまりを提示し 、それが完全に離れて横正中線から延長され、それが2秒間、この位置に留まりますか長いです。マウスが歩いさせると、通常の歩行が観察されます。
- 以下が観察されている場合は、NS 1（最初の症状）を割り当て：マウスを尾によって中断されると、後肢は異常な広がりを示し、 すなわち、それが崩壊している、または部分的に崩壊し、横方向の正中線に向かってか、尾懸垂中に震えるか、後退させます/握りしめ。マウスが歩いて許可された場合、通常のまたはわずかに遅い歩行が観察されます。
- 以下が観察されている場合は、NS 2（麻痺の発症）を割り当てます。マウスを尾によって中断されると、後肢はあまり伸びるない、部分的または完全に崩壊しています。 （まだ関節の動きがあるかもしれません）。マウスが歩いさせると、後肢を前方MOTのために使用されますイオンは、しかし、つま先を90センチ歩いたり、足の一部がケージの底/テーブルに沿ってドラッグしている間に少なくとも二度下向きにカール。マウスは、その左右側に配置されている場合には、両側から10秒以内に自身を右することができます。
- 以下が観察されている場合は、NS 3（麻痺）を割り当て：マウスを尾によって中断されると、後肢または最小限の関節の動きの剛性麻痺があります。マウスを歩くことを許可されている場合には、前方が後肢は前進運動のために使用されていない動きがあります。マウスは、その左右側に配置されている場合には、両側から10秒以内に自身を右することができます。注：まれに、麻痺の発症後、尿の水分が後肢に表示されない場合があります。左未処理の尿の水分が尿に「バーン」と皮膚病変を引き起こす可能性があります。髪をクリッピングすることによって尿の水分を扱い、暖かい水が尿を除去するために浸す適用され、静かに乾燥ブロット。皮膚病変が存在する場合antibio適用チック軟膏。
- 以下が観察されている場合は、NS 4（動物愛護エンドポイント）を割り当てます。マウスを尾によって中断されると、後肢で剛性麻痺があります。マウスを歩くことを許可された場合、何の前進運動はありません。マウスは、その左右に配置されているとき、それはどちらの側から10秒以内に自分自身を右することはできない。 すなわち、立ち直り反射の欠如。
4.データ入力と分析
- 薬効の研究の過程で、研究室情報管理システム（LIMS）に各マウスについて、市販の表計算ソフトに収集されたデータを入力します。
注意：ALS TDI-開発LIMSソフトウェアは、ALSのTDI研究者のための時間をかけて、これらのデータは便利なアクセスできるように、内部の研究から収集したすべてのデータの中央リポジトリです。 LIMSは、すべての試験日に戻ってその系統、体重または神経学的スコアに、そのユニークなIDで、任意の個々のマウスを追跡し、その有効期間中に注意し、他の観測値が含まれています。 LIMSは、最終的にはその後の分析のために使用されているスプレッドシートを生成します。 - 薬効試験の完了時、 すなわち、全てのマウスは、左と右の後肢NSを平均化することによって毎日のために、各マウスのための組み合わせNSを計算するために人道的エンドポイント用表計算ソフト（材料の表を参照）に達したとき。次に、各マウスそれぞれのマウスは、特定のNSに費やした日数の間、それぞれのNSで年齢の中央値を計算します。
- 統計ソフトウェアに表計算ソフトからデータをインポートすることで、時間をかけて、NSの全体的な変化を分析（材料の表を参照のこと）。中央値NS時の年齢と回帰における効果などの薬物治療と、期待NSを推定順序ロジスティック回帰モデルを使用してこれらのデータを合わせます。ログランクカイ二乗検定を用いて効果尤度確率を推定し、NS進行に対する薬物治療の効果は統計的であるかどうかを判断LY有意な（ステップバイステップの手順については、補足コードファイルを参照してください）。
注：p値<0.05は、統計学的に有意であると考えられます。
注：統計分析するこの方法は、NSデータと個々のマウスのNS軌跡の可変性の序性質を尊重します。個々のNS軌跡がNS応答の十分に反映していないNS時間に関連するグループの平均値が得られる著しく異なるものとすることができるので、好ましいです。加えて、いくつかのケースでは、特にNSときゼロから1つの範囲で変動することができます。 - 最後に、薬剤処理動物と対照動物のためのグラフ（;補足コードは、ステップバイステップの手順については、ファイルの図 2を参照）、「序数はNS時の年齢中央値対NSを期待」を生成する（材料の表を参照してください）ソフトウェアのグラフを使用します。 私は （便利なy軸から疾患の発症年齢の中央値を補間することにより、薬物治療群と対照群との間のシフトを推定するためにこれらのグラフを使用してください。Eは、x軸上のNS 2）。
注：二つのグループ間の年齢の中央値の差は、薬剤誘発性のシフトを表しており、効果の大きさの実用的な尺度として扱われます。
注意：予想NS対年齢の中央値曲線が右へシフトが遅く症候性疾患の進行を示しています。逆に、予想NS対年齢の中央値曲線の左方シフトが加速症候性疾患の進行を示しています。
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Representative Results
90男性と94女性の非処置SOD1-G93Aマウスのデータは2014年の間に、ALS TDIで学ん神経学的スコアを評価しました。結果は、女性に比べNS 1におけるその寿命の大部分によって証明されるように、雄マウスは、典型的に、雌のマウスよりもより攻撃的な疾患進行を有することを示しています。 NS 2、NS 3は、男女全体で事実上等しい頻度で発生します。それは「通常の」表現型と考えられているので、NS 0は分析から除外しました。 NS 4はまた、それが唯一のSOD1-G93Aマウスの寿命（ 表2、図1）に一度発生する可能性がありますので、定義によって除外されました。
NSデータは、SOD1-G93Aマウスでの試験化合物TDI173のALS疾患進行の有効性薬理研究から提示された（n =性別/処理当たり16; 64総マウス）。 図2において、神経学的疾患の進行の速度は、データcの順序回帰分析によって捕捉として提示されています本明細書に詳述NeuroScoreプロトコルを使用してaptured。 TDI173処置マウスは、ビヒクル処置対照と比較しました。男女が別々に分析されたが、男女がマージされたときに統計的有意性に達したときに統計的に有意な差は認められませんでした。生存のカプラン・マイヤー分析は、さえ序ロジスティック統計解析と同様の傾向を示したものの、男女が合併しても有意差（ 図3）を明らかにするのに十分な感度ではなかったです。
| NS 1 | 後肢は、それが崩壊し、または部分的に横方向の正中線に向かって崩壊したり、尾懸垂中に震えたり、握りしめ/後退している、異常なスプレイ、 すなわちを提示します。 | 正常またはわずかに遅い歩行。 | NA |
| NS 2 | 後肢は、部分的または完全に多くの延長ではない、折りたたまれています。 STはありかもしれません病気関節の動きです。 | 後肢前進運動のために使用されているが、つま先を75センチメートル歩いたり足の任意の部分の間に少なくとも2回下向きにカールは、ケージ底/テーブルに沿ってドラッグしています。 | マウスは、両側から10秒以内に自分自身を右することができます。 |
| NS 3 | 後肢または最小限の関節運動のリジッド麻痺。 | しかし、後肢を前方への動きに使用されていない前進。 | マウスは、両側から10秒以内に自分自身を右することができます。 |
| NS 4 | 後肢でリジッド麻痺。 | いいえ前進運動はありません。 | マウスはどちらの側から10秒以内に自分自身を右することができません。 |
表1：神経学的スコアを割り当てるために使用される表現型の観察のまとめ。
| NS1の頻度 | NS2の頻度 | NS3の頻度 | ||||
| マレ | 女性 | マレ | 女性 | マレ | 女性 | |
| マウスの数 | 90 | 94 | 90 | 94 | 90 | 94 |
| 最小 | 12 | 5 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| 25％ | 29 | 16 | 4 | 4 | 0 | 0 |
| 中央値 | 37 | 27.5 | 5 | 5 | 1 | 1 |
| 最大75％ | 44 | 37.5 | 7.5 | 6.5 | 2.5 | 3 |
| 最大限の | 61 | 60 | 28 | 11 | 8 | 9 |
表2：死までの年齢の50日目から毎日スコア非処置SOD1-G93AマウスからNSデータの周波数解析。分布はNS 1、2、および3について計算しました。
図1。2014年の間に私たちの植民地で未処理SOD1-G93Aマウス（オス、N = 90、女性N = 94）の集団から各マウスについてそれぞれ異常NeuroScoreで過ごした日数のグラフ表示。同じのスコア頻度マウスは、それぞれの可能なNSのために表されています。イベントは定義により各マウスの一生に一度だけ発生する可能性があるため、NS 4は省略した。 大きい版？を見るにはこちらをクリックしてくださいこの図のN。
図2ごみにTDI173処理マウス（赤線）の神経学的疾患の進行を比較する典型的な順序ロジスティック統計分析グラフは、ビヒクル処置対照マウスと一致しました（青線; p値はログランクカイ二乗検定を表す報告）。。 クリックしてください。ここで、この図の拡大版を表示します。
図3ごみにTDI173処理マウス（赤線）の寿命を比較した典型的なカプラン・マイヤー分析グラフは、ビヒクル処置対照マウスと一致しました。（青い線は、p値がログランク検定を表す報告しました）。jove.com/files/ftp_upload/53257/53257fig3large.jpg「ターゲット= "_空白">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
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Discussion
本稿では、適切に適用された場合、迅速かつ簡単にビデオプロトコルを記述し、確実にSOD1-G93Aマウスにおける疾患の進行を評価し、薬物誘発性の変化を識別することができます。別のグループは、SOD1-G93Aマウス8〜10のための表現型のスコアリングシステムを開発してきたが、それらは多くの場合、手続きに十分な詳細を提供し、レプリケーションのために不十分であるしないでください。その結果、スコアリングシステムはほとんどそれらを開発し、特定のグループ外で使用されていません。この報告では、ビデオで詳細な原稿の組み合わせは、このように他の研究所に採用されるためのプロトコルを可能にし、異なる設定で行われている研究との比較を可能に得点曖昧さとインター実験の変動を最小限に抑えることができます。
NeuroScoreと呼ばれるこの報告書に記載の神経学的スコアリングシステムは、正確な数値は、標識やSYのセットに起因する順序データを生成し、mptomsはランク付けされ、疾患の重症度を確立超えては意味がありません。この場合、NS 0は少なくとも重篤な疾患状態であるとNS 4は、マウスを用いた最も重篤な疾患状態はで、または神経筋疾患に続発する罹患率に近づいている間に正常な後肢機能を有するマウスを意味します。スコアリングシステムは、症候性の閾値を利用しているにもかかわらず、各序NS値はビデオで捕獲し、本報告書に含まれ、その多くの可能な臨床症状の広いスペクトルを包含する。
NS 1は、マウスからマウスに広く変えることができるSOD1-G93Aマウスにおける疾患の初期症状のスペクトルを包含する。他の人が後肢揺れを示し、いくつかのも後肢後退や留めを表示しながら、いくつかのマウスは、正中線に向かって崩壊後肢で異常スプレイを示します。さらに、病気の初期段階で、いくつかのマウスのNSは、SOD1-G93Aマウスでは、常にしかし、NS 1と0の間の数日間周波数を変動する可能性があります時間とNS 1増加し、それが説明されているさまざまな表現型のより多くを含んでいます。平均して、男性と女性のSOD1-G93Aマウスは、通常、この段階では、それぞれ37と28日を過ごします。
NS 2は麻痺（わずかなまたは部分的な麻痺）の開始を表し、病理学の存在を否定できない証拠を提供します。それは、NS 1と時々存在野生型マウスには珍しいことではありませんが、NS 2は、SOD1-G93Aマウスで発生します。同様に、NS 1、NS 2は徴候や症状のスペクトルを取得します。 NS 2の初期段階のプレゼンテーションでマウスが歩行し、エネルギッシュです。 NS 2のより高度なプレゼンテーションが移動する厳しく限られた能力でマウスを明らかにする。食物ペレットをケージの底部に配置するか、水和食品が提供されるべきであるので、後肢の高度な麻痺は、ケージの上部にある食料や水に達することからマウスを防ぐことができます。また、長いシッパーチューブは水のボトルの上に配置する必要があります。 SOD1-G93AマウスのtypicaLLYこの段階で5日間を過ごします。
NS 3は、完全な後肢麻痺を意味し、すべてのアカウントによって特定し、得点するための最も簡単な表現型です。 NS 3に包含される麻痺の症状は弛緩性または痙攣性のいずれかであるが、典型的には、痙攣性ある場合があります。この時点では、マウスは非常に病気であり、頻繁に監視する必要があります。平均して、SOD1-G93Aマウスは、この段階で1〜2日を過ごします。
NS 4はもっぱらNS 0-3のような後肢の機能に依存しない「立ち直り反射」が存在しないことを意味するが、代わりにそれは、マウスの全身の健康を反映しています。通常の「立ち直り反射」を実証するためにマウスの能力は意欲、エネルギーだけでなく、後肢、前肢、および腹部を含む複数の筋群の機能を必要とします。これらのマウスにおける疾患の進行は、多くの場合対称片側mに置かれたときに正常に正向反射を完了することができ、マウスではないことに注意することが重要であることをAY反対側に配置されたときにそうすることのできないこと。これは、両側のテストを実行し、それがいずれかの側に自分自身を右に失敗した場合、マウスを安楽死させるために、動物の人道的な扱いのためにと研究の整合性のために、ことが重要です。
NS 4は、安楽死の日付を定義し、デフォルトで直接生存データと整合します。しかし、全体的な疾患の進行は、NSの順序回帰分析によって定義されるように、完全にカプラン・マイヤー生存曲線と体重データと重複していないかもしれません。特定の治療的介入は、疾患の発症や症状に影響を与えるが、全体の寿命に影響を与えるに失敗することがあります。
本報告書で詳しく説明されていないが、体重は、しかし、それは食事の違いによっておよび浮腫または影響を原因と治療法によって歪めできSOD1-G93Aで疾患の発症および進行を評価するために、NSに組み合わせて使用することができる別の測定することができます脂肪代謝11,12。
13を発現し、運動障害、NeuroScoreによって捕獲されていない表現型を後肢ない場合があります。このプロトコルの他の制限は、それがために設計されており、高コピーSOD1-G93Aマウスにのみ適用されたという事実です。我々の経験では、ALSの他のマウスモデルにおける疾患の臨床症状は、低コピーSOD1-G93A マウス 14またはTDP-43マウス15,16のように、高コピーSOD1-G93Aマウスと、このNSシステムでは異なっていますこれらのモデルのために不適当かもしれません。これにより、研究に割り当てる前に、マウスのトランスジーンのコピー数を決定し、それが高コピーポジティブ対照マウスと同等であることを確認することが重要です。私たちのにかかわらず、利益この神経学的スコアリングシステムをると、その限界を上回ると、このビデオプロトコルは、ALSの研究者のための優れたトレーニングツールとして役立つことができます。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| B6SJLTgN(SOD1G93A)1Gur strain | The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME | 002726 | Strain of mice used in this study |
| Breeders | Biomedical Research Models, Inc., Worcester, MA | Colony maintainance | |
| Scale | Navigator OHAUS, Parsippany, NJ | Model N14120 | Used to weigh mice |
| Nutra-GelH | Bio-Serv, Flemington, NJ | #S4798 | Wet food provided to sick mice |
| Irradiated Lab Animal Diet | Harlan, Indianapolis, IN | 2918-111914M | Chow diet |
| Lab-grade Sani-chips | Harlan Teklad, Indianapolis, IN | 7090 | Bedding |
| JMPH | SAS Institute, Inc., SAS Campus Drive, Cary, NC | v10.0.2 | Statistical software |
| Microsoft Excel | Microsoft, One Microsoft Way, Redmond, WA | Excel 2013 (v 15.0) | Spreadsheet software |
| GraphPad Prism 5 | GraphPad software Inc., La Jolla, CA | v5.4 | Graphing software |
| Mouse Huts | Bio-Serv, Flemington, NJ | K3272 | For environmental enrichment |
References
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