Methodenartikel

Beurteilung der Kniehyperalgesie bei Mäusen mittels Druckanwendungsmessung

DOI:

10.3791/68480

⸱

13. Juni 2025

 ,  , 
1Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Rush University Medical Center, 2Chicago Center on Musculoskeletal Pain

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Das Protokoll beschreibt, wie die Kniehyperalgesie bei Mäusen gemessen werden kann. Wir zeigen Beispiele in Mausmodellen für akute Knieschmerzen sowie in Modellen für Osteoarthritis (OA).

Zusammenfassung

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Die Beurteilung der Kniehyperalgesie bietet einen robusten Assay zur Messung der peripheren Sensibilisierung im Knie und stellt ein klinisch relevantes schmerzabhängiges Verhalten dar, das in Nagetiermodellen für Arthritis verwendet werden kann. Es wurden mehrere Methoden beschrieben, um die Schwelle für Reaktionen auf Kniekompression bei Nagetieren zu bestimmen. Hier zielten wir darauf ab, bestehende Methoden anzupassen, um eine standardisierte Methode zur Beurteilung der Kniehyperalgesie bei erwachsenen Mäusen mit Hilfe eines Druckanwendungsmessgeräts (PAM) zu entwickeln. Das Protokoll enthält detaillierte Schritte, Trainingsempfehlungen für neue Experimentatoren und Tipps zum Erzielen konsistenter Ergebnisse. Wir geben Vorschläge für ein optimales Training eines neuen Experimentators. Schließlich werden repräsentative Ergebnisse sowohl für akute Modelle der transienten Hyperalgesie als auch für experimentelle Osteoarthritis (OA)-Modelle bereitgestellt, die durch chronische Schmerzen gekennzeichnet sind. Diese Methode ist hochsensitiv gegenüber pharmakologischen Eingriffen und eignet sich daher für die Bewertung der Wirkung von Mediatoren wie Zytokinen und für Wirkstoff-Screening-Assays mit mittlerem Durchsatz. Zusammenfassend stellt der beschriebene Ansatz eine robuste und klinisch relevante Methode zur Quantifizierung der Kniehyperalgesie dar.

Einleitung

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Osteoarthritis (OA), die häufigste Form der Arthritis, ist gekennzeichnet durch fortschreitenden Knorpelabbau, Synovitis, Knochenumbau und Osteophytenwachstum1 und äußert sich klinisch als Schmerzen und Verlust der Gelenkfunktion. Arthrose ist eine der Hauptursachen für chronische Schmerzen in der Welt und wirkt sich aufgrund der eingeschränkten Mobilität und der damit verbundenen Gesundheitsprobleme wie Angstzustände und Depressionen tiefgreifend auf das Leben der Patientenaus 2,3. Zu den häufig verschriebenen Medikamenten gegen OA-Schmerzen gehören nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Viskosupplementierung, Kortikosteroide und Opioide, aber ihre Wirksamkeit ist begrenzt, und ihre längere Anwendung ist mit schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Suchtgefahr verbunden 1,4.

In den letzten Jahren haben große Kohortenstudien versucht, die Schmerzen während der progressiven OA5 sorgfältig zu beschreiben. Im Rahmen dieser Bemühungen wurden in mehreren Studien quantitative sensorische Tests (QST) bei Probanden mit OA durchgeführt, mit dem übergeordneten Ziel, die Sensibilisierung zu identifizieren und Zusammenhänge zwischen QST-Messungen und OA-Symptomen und -Schweregrad sowie dem Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen (überprüft in6). Die International Association for the Study of Pain definiert Sensibilisierung als eine erhöhte Reaktionsfähigkeit nozizeptiver Neuronen auf ihren normalen Input und/oder die Rekrutierung einer Reaktion auf normalerweise unterschwellige Inputs7. Es wird immer deutlicher, dass die Sensibilisierung ein Schlüsselprozess ist, der chronischen Schmerzen bei Arthrose zugrunde liegt. Ein besonderer QST-Befund, der Probanden mit symptomatischer Arthrose robust von Kontrollen unterscheidet, ist eine Verringerung der Schmerzdruckschwelle (PPT). Eine Metaanalyse der PPT-Werte (sowohl am Knie als auch an den vom Knie entfernten Stellen) von 1.003 Teilnehmern mit und ohne Knie-OA ergab eine signifikante Standardmittelwertdifferenz (SMD, Differenz der Mittelwerte dividiert durch Standardabweichung) in der PPT zwischen Personen mit OA und Kontrollen8.

Die Beobachtung, dass OA-Patienten eine Sensibilisierung für mechanische Reize zeigen, die sich in erniedrigten Schmerzdruckschwellen manifestiert, wenn eine Kraft auf das Gelenk ausgeübt wird, deutet auf zugrundeliegende Mechanismen der peripheren und zentralen Sensibilisierung hin, die sich aus Veränderungen des Schmerzwegesergeben 6. Die molekularen und zellulären Grundlagen dieser Veränderungen können in Nagetiermodellen von OA untersucht werden. In den letzten Jahren wurden ausgeklügelte Mausmodelle entwickelt, um die langsam fortschreitende Natur der Knie-OA zu modellieren, und dieser Ansatz hat gezeigt, dass unterschiedliche Schmerzmechanismen zeitabhängig wirken, was eine wichtige translationale Bedeutung haben kann9. So entwickeln Mäuse im Rahmen einer chirurgisch induzierten experimentellen Knie-OA schon früh im Krankheitsverlauf eine mechanische Allodynie in der operierten Hinterpfote, während sich Gewichtsdefizite erst im Spätstadium der Erkrankung bemerkbar machen9.

Wie bei Patienten mit OA entwickeln Mäuse mit experimenteller OA schon früh im Verlauf der experimentellen Knie-OA eine abgesenkte Schmerzschwelle für Schmerzen, die auf das Knie angewendet werden10. Dies deutet auf eine Sensibilisierung der Knie-innervierenden Nozizeptoren hin, die tatsächlich durch in vivo Calcium-Bildgebung der lumbalen Spinalwurzelganglien sichtbar gemacht und quantifiziert werden kann11. Die Beurteilung der Kniehyperalgesie bietet einen robusten und relativ einfachen Assay zur Messung der peripheren Sensibilisierung und stellt damit ein klinisch relevantes schmerzabhängiges Verhalten dar, das in Nagetiermodellen für Arthritis verwendet werden kann. Es wurden mehrere Methoden beschrieben, um die Schwelle für Reaktionen auf Kniekompression bei Nagetieren zu bestimmen. Ältere Studien berichten von einem Zusammendrücken des Knies zwischen Daumen und Zeigefinger und einer subjektiven Entzugsreaktion oder einer Vokalisationsreaktion beim Tier 12,13,14 Im Jahr 2007 berichteten Barton et al. über die Druckanwendungsmessung (PAM) als neuartige Verhaltenstechnik, um mechanische Überempfindlichkeit am Rattenknie bei entzündlicher Arthritis aufzuzeichnen 15. Die Methode wurde anschließend an Mäusen mit Antigen-induzierter Arthritis des Knies validiert 16. PAM ist eine Technik, bei der ein Kraftaufnehmer verwendet wird, um eine zunehmende Kraft auf das betroffene Knie auszuüben und gleichzeitig eine visuelle Rückmeldung zu geben, wodurch eine reproduzierbare Kompression des Knies ermöglicht wird, was seine Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit erhöht. Diese beiden zuvor veröffentlichten Studien konzentrierten sich auf Modelle der entzündlichen Arthritis, bei denen die Knieschwellung im Vordergrund steht. Daher haben wir uns zum Ziel gesetzt, diese Methoden15,16 anzupassen, um eine standardisierte Methode zur Beurteilung der Kniehyperalgesie bei Mäusen zu entwickeln, die leicht auf Modelle der Arthrose angewendet werden kann und sehr gut auf pharmakologische Interventionen anspricht, wie hier beschrieben.

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Protokoll

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Alle Versuchsprotokolle wurden vom Rush University Institutional Animal Care and Use Committee genehmigt. Das beschriebene Protokoll dient der Beurteilung der Kniehyperalgesie im rechten Knie als Reaktion auf einen mechanischen Reiz bei adulten C57BL/6-Mäusen (10 Wochen bis 2 Jahre) beiderlei Geschlechts. Um die Kniehyperalgesie im linken Knie zu messen, wechseln Sie die Hände.

1. Einrichten des Druckanwendungsmessgeräts (PAM)

  1. Verbinden Sie ein Kabel vom PAM-Gerät mit dem Computer und das zweite Kabel vom PAM-Gerät mit dem Kraftaufnehmer.
  2. Schalten Sie den Computer ein und starten Sie die PAM-Software. Stellen Sie den maximalen Druck auf 450 g ein.
    HINWEIS: Die Software und der kleine Schallkopf können bis zu 500 g messen. Daher kann der Experimentator ein Plateau zwischen 450 g und 500 g wählen, aber der maximale Cutoff sollte sich innerhalb eines Experiments nicht ändern.
  3. Lassen Sie die Mäuse 15-30 min im Testraum, bis sie akklimatisiert sind und sich niedergelassen haben. Stellen Sie sicher, dass der Testraum ein separater Raum ist, in dem die Mäuse untergebracht sind, und dass der Raum ruhig ist. Verwenden Sie während der gesamten Studie denselben Testraum.
  4. Führen Sie bei Bedarf eine Vorakklimatisierung durch, um die Mäuse zu beruhigen, bevor die Studie begonnen wird - in diesem Fall halten Sie die Tiere fest, indem Sie die Maus in der linken Hand halten, indem Sie den Rücken festhalten und den Schwanz mit dem 4. und 5 . Finger fest nach unten halten (wie es für den Test der Fall wäre), 2 Tage vor dem ersten Testtag, um die Mäuse an den Assay zu gewöhnen. Akklimatisieren Sie innerhalb eines bestimmten Experiments alle Mäuse auf die gleiche Weise.
  5. Stellen Sie nach der Eingewöhnung sicher, dass die Maus ruhig ist und nicht zappelt, wenn sie festgehalten wird. Wenn die Maus nicht ruhig ist, bringen Sie sie in ihren Käfig zurück und verschieben Sie den Test um einige Tage.

2. Training zur Messung der Kniehyperalgesie

  1. Beginnen Sie mit naiven Tieren und lernen Sie, Reaktionen zu erkennen, wenn die Tiere ruhig sind. Dadurch wird der Experimentator darüber informiert, zu erkennen, was eine normale Reaktion für diesen Assay ist.
  2. Verwenden Sie ein experimentelles Modell, bei dem die Kniehyperalgesie von einem erfahrenen Tester charakterisiert wurde, um zu wissen, was zu erwarten ist. Erkennen Sie, dass die Reaktionen bei experimenteller OA weniger offensichtlich sein können als in akuten Modellen oder Entzündungsmodellen.
  3. Verwenden Sie Lidocain oder ein Opiat, um das Schmerzverhalten umzukehren - dies hilft zu beurteilen, wie man den Unterschied zwischen einer Stressreaktion und einer echten schmerzbedingten Reaktion erkennen kann.
  4. Führen Sie alle Tests auf eine Weise durch, die für die Gruppenzuordnung blind ist. Führen Sie ein OA-Modellexperiment mit bekannten Analgetika in einem fahrzeuggesteuerten Experiment durch. Vergewissern Sie sich, dass der Tester diese Gruppen unterscheiden und reproduzierbare Messungen erhalten kann.
  5. Rechnen Sie damit, dass der Abschluss des Trainings mehrere Wochen dauern kann.

3. Ausgangsmessung der Kniehyperalgesie mittels PAM

HINWEIS: Viele experimentelle Modelle der entzündlichen Arthritis oder Osteoarthritis sind einseitig (z. B. chirurgisch induzierte Knie-OA). Um die Kniehyperalgesie in diesen Modellen zu beurteilen, messen wir bei allen zu testenden Mäusen immer zuerst die Knierückzugsschwelle im kontralateralen Knie. Danach testen wir das ipsilaterale Knie. Als Beispiel kann dieses Protokoll zur Messung der Kniehyperalgesie bei experimenteller Arthrose, die durch DMM induziert wird, angewendet werden. In diesem Modell werden Gelenkschäden von einer Kniehyperalgesie begleitet, die sich in Woche 2 nach der Operation entwickelt und bis zur Woche 1617 aufrechterhalten wird.

  1. Wiegen Sie die Maus in der linken Hand, halten Sie den Rücken fest und halten Sie den Schwanz mit dem 4. und 5. Finger fest nach unten.
  2. Den Zeigefinger der anderen Hand (rechte Hand) durch die Krawatte des Schallkopfes führen (Abbildung 1A). Legen Sie dann den Zeigefinger mit dem Schallkopf in eine durchsichtige Plastiktüte (z. B. eine Sandwichtüte). Dadurch wird verhindert, dass der Schallkopf verschmutzt wird, z. B. durch Mausurin.
    HINWEIS: Der Wandler ist zerbrechlich und bricht leicht, wenn er nicht vor Flüssigkeiten geschützt ist oder wenn eine zu hohe Kraft ausgeübt wird.
  3. Fassen Sie mit dem rechten Daumen und Mittelfinger das rechte Bein und drücken Sie die Pfote mit dem Mittelfinger sanft auf den Thenar der linken Hand (Abbildung 1B). Die korrekte Position des Knies zu Beginn des Tests liegt bei etwa 90° Beugung.
  4. Mit dem Knie in 90°-Beugung berührt der rechte Daumen die laterale Seite des Knies. Mit dem Zeigefinger auf der medialen Seite des Schallkopfes üben Sie langsam Druck auf das Knie aus. Wenden Sie gemäß den Anweisungen der Computersoftware (blaue Linie in der Grafik) eine zunehmende Kraft mit einer konstanten Geschwindigkeit (30 g/s) an, bis zu 450 g oder bis die Maus schmerzbedingte Verhaltensweisen wie Lautäußerungen, Muskelzuckungen, Körperzappeln oder Schnurrhaarbewegungen zeigt.
  5. Sobald die Maus ein schmerzbezogenes Verhalten zeigt, ziehen Sie den Finger mit dem Schallkopf aus dem Knie zurück und zeichnen Sie den auf dem Bildschirm angezeigten Druck auf (Abbildung 1C). Wenn die Maus bei Erreichen von 450 g kein schmerzbezogenes Verhalten zeigt, lassen Sie den Schallkopf trotzdem los und weisen Sie einen Wert von 450 g als Entnahmeschwelle für diesen Test zu.
    HINWEIS: Jede einzelne Maus drückt auf ihre eigene Weise eine Schmerzreaktion aus. Daher muss der Tester feststellen, welche schmerzbezogenen Verhaltensweisen einzelne Mäuse zeigen. Einige Mäuse zeigen jedoch überhaupt keine schmerzbezogenen Verhaltensweisen, und in diesem Fall kann der Tester entweder das kontralaterale Knie erneut testen, um die individuelle Schmerzreaktion der Maus ein paar Tage später zu bestimmen, oder die ipsilaterale Seite weiter messen und das Verhaltensmuster bestimmen. Die letztere Option erfordert viele Stunden Erfahrung, daher wird die erste Option für Anfänger empfohlen.
  6. Setzen Sie die Maus wieder in den Käfig ein, und fahren Sie mit dem Testen der nächsten Maus fort. Wenn ein Knie bei allen Mäusen getestet wurde, gehen Sie zurück zur ersten Maus und wiederholen Sie den Test. Testen Sie jedes Knie 2x und nehmen Sie einen Durchschnitt der beiden Testergebnisse als Endergebnis. Diese Zahl wird als Auszahlungsschwelle bezeichnet.
    1. Wenn zwischen der 1. und 2. Messung eine Differenz von ≥ 60 g besteht, nehmen Sie eine 3. Messung und verwenden Sie den Durchschnitt der drei Messungen als Endergebnis. Versuchen Sie, die Mäuse nicht zu stressen und vermeiden Sie mehrere aufeinanderfolgende Messungen in derselben Maus. Aus diesem Grund muss zwischen jeder aufeinanderfolgenden Messung etwas Zeit liegen.
  7. Testen Sie die Kniehyperalgesie unter blinden Bedingungen, um Verzerrungen zu vermeiden. Verwenden Sie individuelle Ohrmarken, um die Blendung zu erleichtern. Um festzustellen, ob das Verhalten der Maus auf Schmerzen hinweist, sind Übung, Erfahrung und Selbstvertrauen erforderlich, da der Tester sein Urteilsvermögen einsetzen muss. Aus diesem Grund ist es wichtig, experimentelle Gruppen zu verblinden.

4. Messung der Kniehyperalgesie in einem Modell für akute Knieschmerzen

  1. Rasieren Sie nach der Ausgangsmessung der Kniehyperalgesie das Fell um das Knie herum.
  2. Betäuben Sie das Tier mit Isofluran und überprüfen Sie die richtige Anästhesie mit dem Zehenkneifreflex. Verwenden Sie Tierarztsalbe auf den Augen, um Trockenheit während der Narkose zu verhindern. Injizieren Sie 5 μl Pam3CSK4 (1 μg oder 3 μg gelöst in sterilem Wasser) oder Vehikelkontrolle (5 μl) durch die Patellasehne in den intraartikulären Raum des rechten oder linken Knies mit einer Hamilton-Spritze und einer 30-G-Nadel.
  3. Die Kniehyperalgesie ist 1 h, 2 h, 4 h, 6 h und 24 h nach der Injektion unter verblindeten Bedingungen zu beurteilen.
  4. Um die Wirkung von Lidocain zu beurteilen, injizieren Sie entweder Lidocain (20 mg/kg in Kochsalzlösung) oder Kochsalzlösung intraartikulär 4 h nach der Injektion von Pam3CSK4. Beurteilen Sie dann die Kniehyperalgesie nach 0,5 h, 2 h und 20 h.

5. Längsschnittliche Bewertung der Kniehyperalgesie in einem langwierigen Modell der Arthrose

  1. Beurteilung der Kniehyperalgesie zu Studienbeginn bei männlichen 12 Wochen alten C57BL/6-Mäusen.
  2. Führen Sie eine Destabilisierung des Innenmeniskus (DMM) oder eine Scheinoperation in einem Knie durch, wie in18 beschrieben.
  3. Beurteilen Sie die Kniehyperalgesie nach 2 Wochen, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen und 16 Wochen nach der Operation.
  4. Um die Wirkung von intraartikulärem Lidocain zu beurteilen, beurteilen Sie die Kniehyperalgesie 4 Wochen nach DMM und injizieren Sie dann Lidocain (20 mg/kg in 5 μl) oder Kochsalzlösung unter Isofluran-Anästhesie, wie in Schritt 4 beschrieben.
  5. Beurteilen Sie die Kniehyperalgesie 20 Minuten, 120 Minuten und 240 Minuten nach der Lidocain-Injektion.

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Ergebnisse

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Zeitlicher Verlauf der Kniehyperalgesie in einem Modell für akute Knieschmerzen
Alle gezeigten Ergebnisse wurden zuvor von unserer Gruppe berichtet, und wir beziehen uns für eine detaillierte Beschreibung auf10. Das erste Beispiel zeigt ein Modell zur Induktion einer akuten, transitorischen Kniehyperalgesie. In diesem Experiment injizierten wir Pam3CSK4, einen synthetischen Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2)-Liganden (1 μg oder 3 μg, gelöst in sterile...

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Diskussion

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Die Messung der Kniehyperalgesie bei Mäusen bietet eine relativ schnelle und unkomplizierte Möglichkeit, die Kniehyperalgesie im Zusammenhang mit experimenteller Arthritis zu beurteilen. Wie aus den gezeigten repräsentativen Ergebnissen hervorgeht, kann der Assay akut einsetzende und vorübergehende Hyperalgesie nachweisen (Abbildung 2A). Wir haben dieses Verhalten als Reaktion auf mehrere Mediatoren berichtet, die in das Kniegelenk injiziert wurden, darunter...

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Offenlegungen

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AMM ist Berater für Novartis, Merck, Roivant und Averitas. Sie erhielt Forschungsunterstützung von Orion und Eli Lilly. SI und REM haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

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Unsere Forschung wird vom National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, Förder-/Vergabenummern: P30AR079206 (AMM), R01AR060364 (AMM), R01AR064251 (AMM), UC2AR082186 (AMM), R21AR085242-01 (AMM) und R01AR077019 (REM) finanziert.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
C-C-Chemokin-2-Rezeptorantagonist (CCR2RA)TocrisRS 504393
Computer (beliebiger Typ)Windows 7 Minimum
LidocainSigmaL5647
Druckanwendungsmessung (P.A.M)Ugo Basile38500Enthalten waren Wandler, Computer, Kabel
SandwichbeutelWhole Food Market6-1/2 x 5-7/8Decken Sie den Wandler ab
Toll-like-Rezeptor 2 Ligand Pam3CSK4InvitrogenTLRL-PMS

Referenzen

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Schlagwörter

Knee HyperalgesiaPressure Application MeasurementOsteoarthritis PainMouse Pain AssayPeripheral SensitizationPain ThresholdIntraarticular InjectionDMM SurgeryPain BehaviorDrug Screening

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