Generalisierte psychophysiologische (PPI) Interaktionsanalyse des Speichers im Zusammenhang mit Konnektivität bei Personen auf genetischen Risiko für die Alzheimer-Krankheit
14. November 2017
Dieses Manuskript beschreibt das Implementieren eines psychophysiologischen Interaktionsanalyse um Aufgabe-abhängige Änderungen in funktionelle Verknüpfung zwischen einem ausgewählten Samen Region und Voxel in anderen Regionen des Gehirns sichtbar zu machen. Psychophysiologische Interaktionsanalyse ist eine beliebte Methode zur Aufgabe Auswirkungen auf Gehirn-Konnektivität, unterscheidet sich von traditionellen Univariate Aktivierung Auswirkungen zu untersuchen.
Das übergeordnete Ziel dieser Analyse ist es, gedächtnisbezogene kontextabhängige Veränderungen der funktionellen Konnektivität zwischen Regionen des Hippocampus und dem Rest des Gehirns zu identifizieren. Diese Methode kann helfen, Schlüsselfragen im Bereich der kognitiven Neurowissenschaften zu beantworten, z. B. wie sich die funktionelle Konnektivität als Reaktion auf spezifische kognitive Anforderungen innerhalb einer experimentellen Aufgabe verändert. Der Hauptvorteil dieser Technik besteht darin, dass sie es den Forschern ermöglicht, spezifische Hypothesen über die funktionelle Konnektivität wichtiger Gehirnregionen während einer kognitiven Aufgabe zu testen.
Für dieses Experiment schließen Sie Personen ab 55 Jahren mit kognitivem Verfall ein, die vor dem Experiment auf das Alzheimer-Risikoallel Apolipoprotein E Epsilon vier genotypisiert wurden, untersuchen Sie die Probanden auf MRT-Sicherheit und holen Sie eine Einverständniserklärung ein. Verwenden Sie ein Drei-Tesla-MRT-System, um Bildgebungsdaten des gesamten Gehirns zu erfassen. Sammeln Sie für die funktionale Bildgebung axiale Schichten mit einer echoplanaren Bildgebungssequenz, während Sie eine nicht verwandte wortassoziative Speicheraufgabe ausführen.
Um die Registrierung der funktionellen Bilder zu erleichtern, erfassen Sie auch axiale Schichten von T2-gewichteten koplanaren Strukturbildern. Für eine hochauflösende strukturelle Bildgebung sammeln Sie axiale Schichten mit einer 3D-T1-gewichteten Sequenz. Sobald die Bildgebung für alle Teilnehmer abgeschlossen ist, richten Sie die Vorverarbeitungsschritte und das allgemeine lineare Modell der ersten Ebene mit dem FSL FMRI Expert Analysis Tool (FEAT) für den ersten Teilnehmer ein.
Klicken Sie auf der Registerkarte Daten auf 4D-Daten auswählen und navigieren Sie zur bewegungskorrigierten und vom Gehirn extrahierten Datei. Stellen Sie den TR so ein, dass er dem der Funktionssequenz entspricht, und verwenden Sie den Standard-Hochpassfilter. Klicken Sie nun auf der Registerkarte "Pre-Stats" unter "Bewegungskorrektur" auf "Keine" und deaktivieren Sie die Option "BET-Gehirnextraktion".
Geben Sie fünf Millimeter ein, um die halbe maximale Gaußsche Breite für die räumliche Glättung in voller Breite festzulegen. Klicken Sie dann auf Vollständiges Modell-Setup, und erstellen Sie die Task-Timing-Dateien, die den Beginn und den Versatz der Taskphasen angeben. Fügen Sie diese zum GLM hinzu, indem Sie das dreispaltige Format auswählen und zur entsprechenden Textdatei navigieren.
Fügen Sie eine für die Codierungsphase der Aufgabe und eine für die Abrufphase hinzu. Wählen Sie für die Faltung die Option Double-Gamma HRF aus. Verwenden Sie als Nächstes die Ausgabe des MCFLIRT-Werkzeugs, um sechs einspaltige Textdateien zu erstellen, die die Bewegungskorrektur beschreiben, die bei jedem Volumen innerhalb des Datensatzes ausgeführt wird.
Wählen Sie Vollständiges Modell einrichten aus, und fügen Sie die Parameter und ihre zeitlichen Ableitungen als erklärende Variablen (EVs) im GLM hinzu. Wählen Sie für jede Bewegung EV die Option Benutzerdefiniert für die Grundform, keine für Faltung und Zeitfüllung. Navigieren Sie nun in der Software zur Registerkarte "Statistiken" und wählen Sie die Ausgabe des FSL-Tools für Bewegungsausreißer unter der Option "Zusätzliche verwirrte EVs hinzufügen" aus.
Aktivieren Sie nun auf der Registerkarte Registrierung die Optionen Erweitertes Funktionsbild und Hauptstrukturbild für eine zweistufige Registrierung. Wählen Sie die Teilnehmer aus koplanarer T2-gewichteter Strukturscan für den ersten Schritt, um das Funktionale in den Strukturdaten zu registrieren. Wählen Sie in der zweiten Dropdown-Box sechs Freiheitsgrade aus.
Registrieren Sie im nächsten Schritt das T2-gewichtete Bild im hochauflösenden T1-gewichteten MP-RAGE, indem Sie in der Dropdown-Box die Option "Randbasierte Registrierung" auswählen. Registrieren Sie abschließend die hochauflösenden Strukturdaten in der Standardvorlage MNI 152, indem Sie 12 Freiheitsgrade und eine lineare Transformation auswählen. Bevor Sie das psychophysiologische Interaktionsmodell einrichten, laden Sie zunächst die Preprocess-Daten in die FSL FET-Software.
Wählen Sie das entrauschte Bild als Eingabedatei aus. Legen Sie auf den Registerkarten "Voreinstellungen" die Bewegungskorrektur und die Gehirnextraktion auf "Keine" fest. Führen Sie keine zeitliche Filterung oder räumliche Glättung durch.
Wählen Sie dann auf der Registerkarte "Statistiken" die Option "Vollständiges Modell einrichten" aus, und fügen Sie auf der Registerkarte "EVs" alle Variablen aus der Modellierung der ersten Ebene hinzu, einschließlich der Bewegungskorrektur, der Verwirrungsmatrix aus FSL-Bewegungsausreißern und des Aufgabentimings. Fügen Sie einen EV für den physiologischen Zeitverlauf aus dem Samen als Kovariate ohne Interesse hinzu. Erstellen Sie als Nächstes die PPI-Begriffe, indem Sie im Menü Grundform die Option Interaktion auswählen, und wählen Sie den Ausgangszeitverlauf EV und einen Aufgaben-EV aus. Wählen Sie für die Option Null machen die Option Mittelpunkt für die Aufgabenvariablen und Mittelwert für den Ausgangszeitverlauf EV aus. Modellieren Sie nun auf der Registerkarte Kontraste und F-Tests die folgenden spezifischen Effekte, indem Sie einen in die entsprechenden EV-Zellen eingeben.
Phase der Codierungsaufgabe, Phase der Abrufaufgabe, Verlauf der Seed-Zeit, PPI des Seeds und der Codierung und PPI des Seeds und des Abrufs. Geben Sie abschließend einen negativen Wert ein, um negative PPIs für jede Aufgabenphase zu modellieren. Verwenden Sie statistisch-parametrische Mapping-Softwaretools, um Vergleiche auf Gruppenebene durchzuführen.
Wählen Sie zunächst Zweite Ebene angeben aus, und wählen Sie dann unter Entwurf die Option T-Test mit zwei Stichproben aus. Navigieren Sie in das Verzeichnis mit dem Parameter Bilder schätzen für Gruppe eins und wählen Sie diese aus. Fügen Sie dann die Bilder für Gruppe zwei hinzu und führen Sie diesen Vergleich aus, indem Sie auf die Schaltfläche Abspielen klicken.
Kehren Sie nun zum Hauptfenster zurück. Wählen Sie Schätzung aus, und navigieren Sie zum SPM. MAT-Datei, die im vorherigen Schritt erstellt wurde, um die Modellschätzung auszuführen.
Wählen Sie anschließend auf der Registerkarte Ergebnisse die Option Neuen Kontrast definieren aus. Wählen Sie "T-Kontrast" und geben Sie einen negativen Kontrast in das Feld "Kontrast" für APOE-4-Träger ein, die größer als APOE-4-Nichtträger sind, und klicken Sie dann auf "OK". Führen Sie abschließend Gruppenvergleichskontraste durch, wie hier gezeigt. Wählen Sie None für Apply masking (Maskierung anwenden) aus und legen Sie dann manuell den Schwellenwert auf Voxelebene und die minimale Clustergröße entsprechend der Ausgabe der AFNI-Software 3dClustSim fest.
Geben Sie ein negatives Eins eins für APOE-4-Nicht-Träger, die größer als APOE-4-Träger sind. Innerhalb der Gruppe zeigten generalisierte psychophysiologische Interaktionsanalysen eine signifikante Abnahme der funktionellen Konnektivität bei APOE-4-Trägern, grün, sowohl für Aufgabenbedingungen als auch für hippokampale Subregionen. Bei APOE-4-Nicht-Trägern wurde eine signifikante Abnahme der funktionellen Konnektivität nur mit dem posterioren Hippocampus während der Kodierung beobachtet.
Bei der Entnahme zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen APOE-4-Trägern und Nicht-Trägern im linken supramarginalen Gyrus (dunkelblau), dem rechten supramarginalen Winkelübergang (orange) sowie im rechten Precuneus (violett). Die Spitzenkoordinate für jeden Cluster wird im MNI-Raum angegeben. Hier werden die Kontraste der Parameterschätzungen aus den einzelnen Clustern nach Gruppen dargestellt.
Die roten Linien zeigen Null an und zeigen, dass die Träger in diesen Regionen während der Entnahme eine verminderte funktionelle Konnektivität zum anterioren Hippocampus aufweisen. Das Band innerhalb der Felder stellt den Median dar, während der obere und untere Rand der Felder das erste bzw. dritte Quartil darstellen. Nach ihrer Entwicklung ebnete diese Technik den Weg für funktionelle Neuroimager, um die dynamische aufgabenbezogene Konnektivität beim Menschen zu erforschen.
Dazu gehören sowohl gesunde und Patientenkohorten als auch Personen mit erhöhtem genetischem Risiko für Krankheiten, wie wir hier beschreiben. Nachdem Sie sich dieses Video angesehen haben, sollten Sie ein gutes Verständnis dafür haben, wie Sie eine PPI-Analyse verwenden können, um kontextabhängige funktionelle Konnektivitätsänderungen zwischen Ihrer Seed-Region von Interesse und dem Rest des Gehirns zu testen.
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Überblick
Dieses Manuskript beschreibt eine psychophysiologische Interaktionsanalyse, die darauf abzielt, kontextabhängige Veränderungen der funktionellen Konnektivität zwischen dem Hippocampus und anderen Hirnregionen im Zusammenhang mit Gedächtnis zu identifizieren. Diese Methode ist besonders nützlich, um zu untersuchen, wie sich die funktionelle Konnektivität als Reaktion auf kognitive Anforderungen während Aufgaben verändert.
Wichtige Studienkomponenten
Wissenschaftsbereich
- Kognitive Neurowissenschaft
- Funktionelle Konnektivität
- Psychophysiologische Interaktionsanalyse
Hintergrund
- Funktionelle Konnektivität bezieht sich auf die zeitliche Korrelation zwischen räumlich entfernten neurophysiologischen Ereignissen.
- Psychophysiologische Interaktionsanalyse hilft, Aufgabeneffekte auf die Hirnkonnektivität zu verstehen.
- Diese Technik ermöglicht es Forschern, spezifische Hypothesen bezüglich der Konnektivität von Hirnregionen zu testen.
- Sie ist besonders relevant für die Untersuchung von Populationen mit kognitivem Abbau.
Zweck der Studie
- Änderungen in der funktionellen Konnektivität im Zusammenhang mit Gedächtnisaufgaben zu identifizieren.
- Zu untersuchen, wie kognitive Anforderungen die Konnektivität zwischen dem Hippocampus und anderen Hirnregionen beeinflussen.
- Einblicke in die neuronalen Mechanismen zu gewinnen, die dem kognitiven Abbau zugrunde liegen.
Verwendete Methoden
- Teilnehmer im Alter von 55 Jahren und älter mit kognitivem Abbau wurden eingeschlossen.
- Die Probanden wurden auf MRT-Sicherheit überprüft und gaben ihre Einwilligung.
- Ein Drei-Tesla-MRT-System wurde für die Datenerfassung der Ganzhirnbildgebung verwendet.
- Die funktionelle Bildgebung umfasste die Erfassung axialer Schichten unter Verwendung einer Echo-Planar-Bildgebungssequenz während einer Gedächtnisaufgabe.
Hauptergebnisse
- Aufgabenabhängige Veränderungen der funktionellen Konnektivität wurden beobachtet.
- Spezifische Hirnregionen zeigten veränderte Konnektivitätsmuster als Reaktion auf kognitive Anforderungen.
- Die Ergebnisse tragen zum Verständnis der neuronalen Grundlagen des kognitiven Abbaus bei.
- Die Ergebnisse unterstützen die Nützlichkeit der psychophysiologischen Interaktionsanalyse in der kognitiven Neurowissenschaftsforschung.
Schlussfolgerungen
- Die psychophysiologische Interaktionsanalyse ist effektiv für die Untersuchung von Veränderungen der funktionellen Konnektivität.
- Diese Methode kann unser Verständnis kognitiver Prozesse in alternden Populationen verbessern.
- Zukünftige Forschung kann auf diesen Erkenntnissen aufbauen, um Interventionen für den kognitiven Abbau zu erforschen.
Häufig gestellte Fragen
Executive Industry Relevance
Understanding context-dependent functional connectivity changes in memory-related brain networks provides mechanistic insights into early Alzheimer's disease risk, supporting target validation in preclinical neuropsychiatric programs. Generalized PPI analysis enables hypothesis-driven interrogation of hippocampal circuitry during encoding and retrieval phases, offering a translational bridge from genetic risk to functional network de-risking. This approach enhances predictive confidence in identifying disease-relevant systems prior to lead identification efforts.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates task-dependent hippocampal connectivity changes to clarify functional relationships in memory circuits relevant to APOE-4 risk.
- Operational Value: Enables group comparisons between genetic risk carriers and non-carriers to de-risk target hypotheses.
- Predictive Value: Reveals context-specific connectivity alterations not captured by univariate fMRI analysis, supporting mechanistic hypothesis generation.
Screening & Assay Development
- Assay Readiness: Standardized fMRI acquisition and preprocessing workflows support reproducible measurement of PPI effects across cohorts.
- Quantitative Output: Generates parameter estimates for encoding and retrieval phases, enabling statistical comparison of connectivity changes.
- Scalability: Compatible with group-level analysis pipelines for cross-sectional or longitudinal studies in at-risk populations.
Translational & Preclinical Research
- Disease Relevance: Links APOE-4 genotype to altered hippocampal connectivity during memory task phases, aligning with early pathophysiological models.
- Translational Continuity: Supports progression from genetic risk assessment to functional network biomarkers in preclinical validation.
- Mechanistic De-risking: Clarifies whether observed connectivity changes are task-specific, reducing ambiguity in target engagement interpretation.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum by linking genetic risk stratification to functional network assessment, informing early go/no-go decisions in neuropsychiatric target programs.
- Discovery Biology: Tests hypotheses about how cognitive demands modulate hippocampal connectivity in genetically defined cohorts.
- Screening: Enables standardized, reproducible measurement of context-dependent connectivity changes as a functional assay readout.
- Analytics: Produces contrast-based parameter estimates for PPI effects, supporting statistical comparison across groups and conditions.
- Translational Research: Connects genetic risk to functional network alterations, supporting biomarker alignment in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable fMRI analysis framework for studying task-dependent connectivity in diverse CNS populations.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides mechanistic insight into memory network dysfunction in APOE-4 carriers, reducing ambiguity in target validation.
- Operational Value: Offers standardized preprocessing and modeling steps for reproducible PPI analysis across sites and studies.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by identifying early functional network changes linked to genetic risk.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of targets based on mechanistic connectivity data in disease-relevant systems.
Implementation Considerations
- Expertise in fMRI preprocessing, GLM modeling, and PPI analysis using tools such as FSL FEAT or SPM.
- Access to 3T or higher MRI systems with EPI and structural sequencing capabilities.
- Standardization of task timing files and physiological noise correction across sites.
- Adaptation considerations for different seed regions, task designs, and patient populations.
- Need for group-level statistical thresholding using cluster simulation tools (e.g., AFNI 3dClustSim) to control false positives.
