Name: Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-induziertes Modell für Rückenschmerzen bei Mäusen (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-09-01T12:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 20 s
Description: Lernen Sie ein nicht-invasives Verfahren zur Induktion chronischer Rückenschmerzen bei Mäusen über bis zu zehn Wochen. Diese Methode erfordert minimale Schulung und ermöglicht zuverlässige Schmerzforschung.

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Die Finanzierung erfolgte durch NIH HEAL UG3 NS123958. Die Unterkünfte wurden von der AAALAC inspiziert und akkreditiert. Die Tiere wurden in der Unterkunft des Animal Resources Center (ARC) untergebracht, die von den Mitarbeitern des Labors und der Abteilung für Labor- und Tierressourcen (DLAR) unterhalten wurde. Die Verfahren für Verhaltenstests sind Standardmethoden auf diesem Gebiet, die von der American Pain Society und der International Association for the Study of Pain anerkannt sind. Die Methode der Euthanasie steht im Einklang mit den Empfehlungen des Gremiums für Euthanasie der American Veterinary Medical Association.

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</ol>

Die Autoren erklären, dass es keine konkurrierenden finanziellen Interessen gibt. KNW erkennt die unbezahlte Beratung mit NeuroChronix, Bessor Pharma und USA Elixeria BioPharm, Inc. an.

Dieses Modell chronischer Rückenschmerzen ist einfach zu induzieren, und eine Überempfindlichkeit, die innerhalb von 1 Woche auftritt, kann bis zu (und möglicherweise darüber hinaus) 8 Wochen andauern. Dies ermöglicht eine genaue Untersuchung des chronischen Schmerzzustands im Gegensatz zu anderen akuten Modellen, die nur ein oder zwei Wochen dauern. Während wir das Modell in Mäusen zeigen, kann das uPA-induzierte CBP-Modell auch in Ratten2 etabliert werden. Ein Vorteil des Modells ist, dass der v...

Rückenschmerzen sind eine der häufigsten Ursachen für Behinderungen, wobei weltweit 1 von 5 Menschen leidet1. Trotz dieser Bemühungen werden nur wenige zuverlässige Tiermodelle für Rückenschmerzen in der Tierforschung im Schmerzbereich verwendet, insbesondere an Mäusen. Bisherige Modelle nutzten fast ausschließlich Ratten zur Induktion von chronischen Rückenschmerzen (CBP), wie sie z. B. durch Injektion von Plasminogenaktivator (uPA) im Urin in das Lendenfacettengelenk 2,3, Injektion von Nervenwachstumsfaktor (NGF) in die Rumpfmuskulatur4 oder Mononatriumjodacetat (MIA)5 oder Interleukin-1beta6 induziert werden Injektion in die Bandscheibe. Natürlich werden Ratten für diese Modelle bevorzugt, vor allem wegen ihrer größeren Größe und des einfachen Zugangs für die Injektion von Entzündungsmitteln.
Um es klar zu sagen: Es gibt zwar Mausmodelle für Rückenschmerzen, wie z. B. das seit vielen Jahren verwendete SPARC-Null-Mausmodell der Bandscheibendegeneration7, aber diese sind kostspieliger und zeitaufwändiger zu etablieren als injektionsbasierte Modelle. Eine kürzlich durchgeführte Studie an Mäusen etablierte ein Modell für Schmerzen im unteren Rückenbereich, indem die NGF-Injektion in die unteren Rückenmuskeln mit vertikaler chronischer Belastungsbelastung kombiniertwurde 8. Im folgenden Protokoll haben wir das uPA-induzierte CBP-Modell von Ratten für Mäuse2 adaptiert. Die Überempfindlichkeit stellt sich innerhalb von 1 Woche ein und hält bis zu 6-8 Wochen an. Darüber hinaus stellen wir fest, dass Mäuse angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen entwickeln. Angesichts der Prävalenz von Rückenschmerzen und der häufigeren Verwendung von Mäusen in der molekularen Schmerzforschung ist dieses langlebige Modell leicht für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zur Linderung von Rückenschmerzen geeignet.

<table><tbody><tr><td><stark>Tiere und Verbrauchsmaterialien</stark></td>70% <td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ethanol</td><td>Lokale Quelle</td><td></td><td></td></tr><tr><td>BALB/c Mäuse</td><td>Envigo</td><td></td><td>20-25 g</td></tr><tr><td>Wattebällchen</td><td>Fisher Scientific</td><td>19-090-702</td><td></td></tr><tr><td>Applikatoren mit Wattespitze</td><td>Fisher Scientific</td><td>19-062-616</td><td></td></tr><tr><td>Isofluran-Inhalationsmittel Anästhesiemittel</td><td>MedVet</td><td>RXISO-250</td><td></td></tr><tr><td>Beschriftungsband</td><td>Fisher Scientific</td><td>NGFP7002</td><td></td></tr><tr><td>Nitril-Untersuchungshandschuhe</td><td>Fisher Scientific</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sauerstofftank</td><td>Lokale Quelle</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chirurgisches Abdecktuch, Steri-Drape Utility Sheet, Absorptionsschutz</td><td>VWR</td><td>76246-788</td><td>in 15 x 15 cm große Stücke geschnitten</td></tr><tr><td>Tygonschlauch mit 3 mm Innendurchmesser</td><td>Grainger</td><td>22XH87</td><td></td></tr><tr><td>Ausrüstung</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>#11 Skalpellklingen aus Kohlenstoffstahl</td><td>VWR</td><td>21909-612</td><td></td></tr><tr><td>Anästhesie-Induktionskammer&nbsp;</td><td>Summit Medical Equipment Company</td><td>AS-01-0530-LG</td><td></td></tr><tr><td>Autoklav</td><td>Lokale Einheit</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Biologie Dumont # 5 Pinzette</td><td>Fine Science Tools</td><td>11252-30</td><td></td></tr><tr><td>Glasperlensterilisator Germinator 500</td><td>VWR</td><td>102095-946</td><td></td></tr><tr><td>IITC Life Sciences Serie 8 Modell PE34 Heiß-/Kaltplatten-Analgesiemessgerät</td><td>IITC</td><td>PE34</td><td></td></tr><tr><td>Integra Miltex Baumwolle & Abrichtzange&nbsp;</td><td>Safco Dental Supply</td><td>66-317</td><td></td></tr><tr><td>OPTIKA CL31 doppelarmiger LED-Strahler</td><td>New York Microscope Company</td><td>OPCL-31</td><td></td></tr><tr><td>Plantar-Testsystem mit Infrarot-Strahler, z. B. Hargreaves Apparatur</td><td>Ugo Basile</td><td>37370-001 und 37370-002</td><td></td></tr><tr><td>Skalpellgriff Nr. 3</td><td>VWR</td><td>25607-947</td><td></td></tr><tr><td>Heizkissen für Kleintiere&nbsp;</td><td>Valley Vet Supply</td><td>47375</td><td></td></tr><tr><td>Student Vannas Federschere, gerade Klinge&nbsp;</td><td>Fine Science Tools</td><td>91500-09</td><td></td></tr><tr><td>Tisch-Anästhesie-Arbeitsplatz für die Tierforschung " PAM"</td><td>Patterson Scientific</td><td>AS-01-0007</td><td></td></tr><tr><td>von Frey Filaments</td><td>Ugo Basile</td><td>37450-275</td><td></td></tr></tbody></table>

urokinase-typ-plasminogen-aktivator-induziertes modell für rückenschmerzen bei mäusen

Urokinase-type Plasminogen Activator-induced Mouse Back Pain Model

Ein Modell anhaltender Schmerzen im unteren Rücken kann bei Mäusen mit der hier beschriebenen einfachen Methodik induziert werden. Schritt-für-Schritt-Methoden zur einfachen, schnellen Induktion eines persistierenden Rückenschmerzmodells bei Mäusen werden hier unter Verwendung einer Injektion eines Urokinase-Typ-Plasminogenaktivators (Urokinase), einer Serinprotease, die bei Menschen und anderen Tieren vorhanden ist, bereitgestellt. Die Methode zur Induktion von anhaltenden Schmerzen im unteren Rücken bei Mäusen beinhaltet eine einfache Injektion von Urokinase entlang der bandartigen Ansatzregion der Lendenwirbelsäule. Der Urokinase-Entzündungsstoff aktiviert Plasminogen zu Plasmin. In der Regel kann das Modell innerhalb von 10 Minuten induziert werden und die Überempfindlichkeit hält mindestens 8 Wochen an.
Überempfindlichkeit, Gangstörungen und andere angst- und depressionsähnliche Standardmaße können im persistierenden Modell getestet werden. Rückenschmerzen sind die häufigste Art von Schmerzen. Um das Bewusstsein für Rückenschmerzen zu schärfen, hat die International Association for the Study of Pain (IASP) das Jahr 2021 zum "Globalen Jahr über Rückenschmerzen" und 2022 zum "Globalen Jahr für die Umsetzung von Schmerzwissen in die Praxis" ernannt. Eine Limitierung der therapeutischen Weiterentwicklung von Schmerztherapeutika ist der Mangel an geeigneten Modellen zur Testung von persistierenden und chronischen Schmerzen. Die Merkmale dieses Modells eignen sich für die Erprobung potenzieller Therapeutika, die auf die Verringerung von Rückenschmerzen und deren Begleiterscheinungen abzielen, und tragen dazu bei, dass die IASP das Jahr 2022 zum Globalen Jahr für die Übertragung von Schmerzwissen in die Praxis ernannt hat.

Nozizeptive Verhaltenstests und Datenanalyse Evozierte Maßnahmen Eine Überempfindlichkeit des Fußballens entwickelt sich innerhalb eines Tages nach der Urokinase-Injektion. Innerhalb von 1 Woche wird die Entzugsschwelle deutlich gesenkt und bleibt bis zur Euthanasie bestehen; dies zeigt sich in der postoperativen Woche 4 (Abbildung 4A). Die Latenz des Pfotenrückzugs wird mit der von-Frey-Up-Down-Methode9 und dem Hargreaves-Test ...

Methoden zur einfachen, schnellen Induktion eines Rückenschmerzmodells bei Mäusen werden hier unter Verwendung einer intraligamenten Injektion eines Plasminogenaktivators im Urin bereitgestellt.

Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-induziertes Modell für Rückenschmerzen bei Mäusen

A model of persisting lower back pain can be induced in mice with the simple methodology described herein. Step-by-step methods for simple, rapid ...

Dieses Protokoll beschreibt eine nicht-invasive Methode zur Induktion chronischer Rückenschmerzen bei Mäusen für bis zu 10 Wochen, die mit minimalem Training schnell und zuverlässig durchgeführt werden kann. Der schwierigste Aspekt dieser Technik besteht darin, zu erkennen, wie sich die Injektion des Bandes im Vergleich zur Injektion von Muskeln anfühlt. Das Spüren eines Widerstands bei Kontakt deutet auf eine Bänderinjektion hin.Kein Widerstand bedeutet, dass sich die Nadel im Muskel oder in der Bauchhöhle befinden könnte. Nehmen Sie zunächst eine sterile, flache Oberfläche, um die Maus zu platzieren. Platzieren Sie dann eine Heizkissen-Aufwachstation neben der Operationsanlage, um die Mäuse nach der Injektion sofort zu transferieren.Als nächstes bereiten Sie die Urokinase und eine Hamilton-Spritze vor. Zeichnen Sie die Lösung vorher, um die Zeit, die die Maus unter Narkose verbringt, zu minimieren. Nachdem Sie die Maus betäubt haben, lokalisieren Sie mit zwei Fingern die lumbalen Wirbelsäulensegmente bei L2 und L3 unterhalb des Brustkorbs und überprüfen die Injektionsstelle.Platzieren Sie die Spitze der Hamilton-Spritze neben der Wirbelsäule. Positionieren Sie die Spritze in einem Winkel von ca. 45 Grad in das unmittelbar an den Knochen angrenzende Band. Führen Sie die Nadelspitze vorsichtig, aber fest in das Band ein und injizieren Sie langsam, bis alle fünf Mikroliter injiziert sind.Entfernen Sie die Nadel vorsichtig und langsam. Legen Sie dann die Maus in die Wärmerückgewinnungsstation, bis sie aufwacht und mobil wird. Kontrollieren Sie die Mäuse nach der Operation eine Stunde lang, um sicherzustellen, dass die normale Motorik fortgesetzt wird.Kontrollieren Sie nach der Operation eine Woche lang täglich das Gewicht und die Injektionsstelle der Mäuse, um Infektionen oder Komplikationen zu vermeiden. Bringen Sie jedes Tier vor dem Test in eine separate, durchsichtige Kabine auf dem Testtisch mit einer Bildschirmplatte. Stimulieren Sie dann das Fußpolster mit dem 3,61 Von-Frey-Filament, das vier Gramm Kraft entlockt.Ein Fußentzug von drei bis fünf Reizen wird als positive Reaktion gewertet. Wenden Sie nun das nächstschwächere Filament in der Serie an, bis das Tier nicht mehr auf die mechanische Stimulation reagiert. Verwenden Sie das höhere Filament, bis eine Reaktion hervorgerufen wird, und wechseln Sie dann wieder zum unteren Filament.Berechnen Sie mithilfe eines Kurvenanpassungsalgorithmus die mechanische Entnahmeschwelle, d. h. die minimale Kraft, die erforderlich ist, um in 50 % der Fälle eine Antwort hervorzurufen. Um den Hargreaves-Test durchzuführen, stellen Sie die Mäuse in Kabinen auf eine Glasfläche, die von unten durch einen Infrarotstrahler erhitzt wird. Messen Sie die Zeit von der Anwendung eines Infrarotlichtreizes auf die Hinterpfote der Maus bis zum Rückzug als Fußlatenz.Für den Cold-Plate-Test werden die Mäuse auf den auf minus neun Grad Celsius gekühlten Kühlplattenapparat gelegt. Notieren Sie die Zeit, die die Maus benötigt, um ihren Fuß anzuheben, nachdem sie auf das Gerät gesetzt wurde, als Latenz, um den Fuß zurückzuziehen. Um den Angsttest durchzuführen, positionieren Sie jedes Tier in der Testbox mit einem Durchgang zwischen zwei Kammern.Eine Gerätekammer sollte hell beleuchtet sein, während die gegenüberliegende Seite dunkel bleiben sollte. Überwachen Sie mit einem Computer die hellen und dunklen Belegungszeiten und Übergänge des Tieres während eines 10-minütigen Tests. Platzieren Sie als Nächstes die Modell-Nagetiere oder naiven Tiere auf dem Null-Labyrinth oder verwenden Sie den Zwei-Kammer-Präferenztest für helle oder dunkle Orte.Beurteilen Sie die Zeit, die Sie in geschlossenen und offenen Bereichen des Labyrinths verbringen, mit einer Stoppuhr. Für den Saccharose-Spritz-Depressionstest sprühen Sie eine 10- bis 30%ige Saccharoselösung auf den dorsalen Code und bewerten Sie die Häufigkeit, Dauer und Latenz der Fellpflege für 10 Minuten. Um neuartige Objekttests durchzuführen, werden Mäuse einzeln für eine Stunde an einen durchsichtigen Kunststoffkäfig mit offenem Deckel gewöhnt.Lege zwei identische Spielzeug-Minifiguren fünf Minuten lang an gegenüberliegende Ecken des Käfigs. Akklimatisieren Sie die Tiere am Versuchstag eine Stunde lang und setzen Sie die beiden identischen Minifiguren fünf Minuten lang in die gleiche Position des Käfigs, bevor Sie sie in den heimischen Käfig zurückbringen. Ersetzen Sie dann eine der ursprünglichen Figuren durch ein deutlich anderes neuartiges Objekt.Setzen Sie die Mäuse nach vier Stunden wieder in den Testkäfig zurück und notieren Sie die Zeit, die sie mit der Erkundung der Objekte verbracht haben. Für die Beurteilung der Motorik konstruieren Sie einen Tunnel aus einem Papierhandtuchrohr, das an einer Kante längs geschnitten ist. Breiten Sie den Tunnel auf einem sauberen Stück Druckerpapier aus.Halten Sie die Mäuse vorsichtig, bis sie sich beruhigt haben. Tragen Sie ungiftige Tusche auf die Pfoten einer Maus auf, indem Sie sie in ein Tintenfass, ein Stempelkissen oder ein Wattestäbchen legen. Lass die Mäuse am Tunneleingang frei.Lass sie durch den Tunnel laufen und fange sie am Ende ein. Bewerten Sie Pfotenabdrücke basierend auf Schrittlänge, Schrittbreite und Zehenspreizung. Mechanische und thermische Überempfindlichkeitstests zeigten, dass die Mäuse mit chronischen Rückenschmerzen im Vergleich zu den naiven Kontrollen eine signifikant erhöhte mechanische, Hitze- und Kälteempfindlichkeit aufwiesen.Die Angstanalyse zeigte, dass die Gesamtzeit, die in der Lichtkammer des Hell- und Dunkelkastens verbracht wurde, und die Anzahl der Aufzuchtereignisse bei Mäusen mit chronischen Rückenschmerzen signifikant geringer waren, was auf Angst hindeutet. Während des Saccharose-Splash-Tests zeigten Mäuse mit chronischen Rückenschmerzen eine geringere Fellpflegezeit und eine geringere Anzahl von Fellpflegen. Die Zeitspanne bis zum Beginn der Fellpflege wurde jedoch deutlich erhöht.Die Schrittlänge zwischen Mäusen mit chronischen Rückenschmerzen und naiven Mäusen unterschied sich signifikant. Das Wichtigste, woran Sie sich erinnern sollten, wenn Sie dieses Verfahren versuchen, ist, dass Sie auf die Bänder um die Wirbelsäule herum abzielen, nicht auf den Muskel. Das Modell für chronische Rückenschmerzen bietet ein zuverlässiges Werkzeug zur Bewertung einer Vielzahl neuartiger Forschungs-, pharmakologischer und anderer potenzieller Therapeutika.

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Forschung

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Behavior

Verhalten

Photothrombose ist ein minimalinvasives und hochgradig reproduzierbares Verfahren zur Induktion einer fokalen Ischämie im Rückenmark und dient als Modell für Rückenmarksverletzungen bei Mäusen.

Photothrombosis induzierte fokale Ischämie als ein Modell der Rückenmarksverletzungen in Mäusen

Osteoarthritis (OA) oder degenerative Gelenkerkrankung, ist eine schwächende Krankheit mit Schmerzen verbunden, die durch den verfügbaren Analgetika nur teilweise kontrolliert bleibt. Tiermodelle entwickelt werden, unser Verständnis von OA im Zusammenhang mit Schmerzmechanismen zu verbessern. Hier beschreiben wir die Methodik für die monoiodoacetate Modell von OA Schmerzen in der Maus.

Das Monoiodoacetate Modell von Osteoarthritis Schmerzen in der Maus

In diesem Papier bieten wir Informationen für die Methoden der Produktion und Qualitätskontrolle von einem rekombinanten Fusionsprotein IL4-10. Wir zeigen auch, wie Test die Wirksamkeit dieses Proteins, Schmerzen in einem Mausmodell der entzündlichen Schmerz zu lösen.

Entwicklung von rekombinanten Proteinen zur Behandlung von chronischen Schmerzen

Hier beschreiben wir eine einfache Methode, um klinisch relevante Haut Dekubitus (PUs) induzieren in einem Mausmodell der Rückenmarksverletzung ("SCI"). Dieses Modell kann in präklinischen Studien als Bildschirm für verschiedene Therapeutika für heilende Eiter im SCI Patienten verwendet werden.

Maus-Modell von Dekubitus nach Verletzungen des Rückenmarks

Wir entwickeln eine evozierte Maßnahme von Arthritis, Schmerzen und mit einer standardisierten Methode zur Messung der spontanen Schmerzen in verschiedenen murinen Modellen von chemisch induzierten Arthritis verbunden. Diese Maßnahmen sind empfindlich und für verschiedene Arten von Gelenkschmerzen reproduzierbar.

Spontan und evozierten Maßnahmen des Schmerzes in murinen Modellen der monoartikulär Knieschmerzen

Die modifizierte Operation ist eine vereinfachte Methode für das Modell der Nervenverletzung von Mäusen oder Ratten, die nur eine Ligatur und einen Schnitt erfordern, um sowohl den Nervus peroneus als auch den Nervus suralis zu verletzen.

Modifiziertes Modell der Chirurgie der Nervenverletzung bei neuropathischen Schmerzen bei Mäusen

Um neuartige therapeutische Interventionen zur Prävention und Behandlung von Rückenschmerzen zu entwickeln, sind Tiermodelle erforderlich, um die Mechanismen und die Wirksamkeit dieser Therapien aus einer translationalen Perspektive zu untersuchen. Das vorliegende Protokoll beschreibt den BMS-Test, eine standardisierte Methode zur Beurteilung der mechanischen Empfindlichkeit des Rückens bei der Ratte.

Beurteilung der mechanischen Empfindlichkeit des Rückens bei der Ratte zur mechanistischen Untersuchung chronischer Rückenschmerzen

Die partielle Ligatur des Ischiasnervs induziert lang anhaltende chronische neuropathische Schmerzen, die durch übertriebene Reaktionen auf thermische und mechanische Reize gekennzeichnet sind. Dieses Mausmodell für neuropathische Schmerzen wird häufig verwendet, um innovative Therapien zur Schmerzbehandlung zu untersuchen. Dieser Artikel beschreibt detailliert das chirurgische Verfahren zur Verbesserung der Standardisierung und Reproduzierbarkeit.

Partielle Ischiasnervligatur: Ein Mausmodell für chronische neuropathische Schmerzen zur Untersuchung der antinozizeptiven Wirkung neuartiger Therapien

Das Protokoll beschreibt, wie die Kniehyperalgesie bei Mäusen gemessen werden kann. Wir zeigen Beispiele in Mausmodellen für akute Knieschmerzen sowie in Modellen für Osteoarthritis (OA).

Beurteilung der Kniehyperalgesie bei Mäusen mittels Druckanwendungsmessung

Der primäre Endpunkt in klinischen Studien für neuromuskuläre Erkrankungen ist in der Regel die Muskelfunktion verbessert. Daher die Beurteilung des Einflusses von möglichen therapeutischen Verbindungen auf die Muskelleistung in Maus-Modellen vor, klinisch von großer Bedeutung ist. Wir beschreiben hier einige funktionale Tests, um dieses Problem anzugehen.

Beurteilung der Funktionsentwicklung in der<em&gt; Mdx</em&gt; Maus-Modell

Lernen Sie ein nicht-invasives Verfahren zur Induktion chronischer Rückenschmerzen bei Mäusen über bis zu zehn Wochen. Diese Methode erfordert minimale Schulung und ermöglicht zuverlässige Schmerzforschung.

Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-induziertes Modell für Rückenschmerzen bei Mäusen

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