Abstract
Menneskesmerte modeller er nyttige i vurderingen av smertestillende effekten av narkotika, og gir informasjon om stoffets farmakologi og identifisere potensielt egnede terapeutiske populasjoner. Behovet for å bruke en hel rekke smerte modeller er markert med studier der kun en enkelt smerte modell, tenkte å forholde seg til den kliniske situasjonen, demonstrerer manglende effekt. Ingen enkelt eksperimentell modell kan etterligne den komplekse natur av klinisk smerte. Den integrerte, multimodal smerte oppgave batteri presenteres her omfatter elektrisk stimulering oppgave, press stimulering oppgave, kald soren oppgaven, UVB inflammatorisk modellen som inkluderer en termisk oppgave og et paradigme for hemmende betinget smerte modulering. Disse menneskelige smerte modellene har blitt testet for prediktiv validitet og reliabilitet både i sin egen rett og i kombinasjon, og kan brukes flere ganger, raskt, i kort rekkefølge, med minimum byrde for faget og med en beskjeden mengdeav utstyr. Dette gjør at et medikament som skal fullstendig karakterisert og profilert for smertestillende effekt som er spesielt nyttig for legemidler med en roman eller uprøvd virkningsmekanisme.
Introduction
Humane smerte-modeller er nyttige ved evaluering av smertestillende midler, og gir informasjon om et medikament s farmakologi og identifisere potensielt egnede terapeutiske populasjoner. Likevel feltet er plaget av studier som ga inkonsekvente funn. Årsaken til disse forskjellene har blitt satt ned til bruk av ulike smertevurderingsmetoder og ulike emne populasjoner 22. Å forutsi klinisk analgesi riktig, er riktig smertemodell nødvendig. 2,13 Likevel har mekanismebasert smerte modellvalg førte til mange feil i å forutsi klinisk effekt 11.
Behovet for å bruke en hel rekke smerte modeller er markert med studier der kun en enkelt smerte modell, tenkte å forholde seg til den kliniske situasjonen, demonstrerer manglende effekt. Ingen enkelt eksperimentelle modellen kan gjenskape den komplekse natur av klinisk smerte. Derfor kan en smertemodell ikke brukes utelukkende å skjerme pharmaceutological virkningsmekanismen av en forbindelse ment for å behandle klinisk smerte. Videre tillater bruk av et panel av smertemodeller et medikament for å bli fullstendig karakterisert og profilert. Dette er spesielt nyttig for medikamenter som har en roman eller untevirkningsmekanisme.
Det finnes ulike paradigmer for å vurdere gyldigheten av dyr eller mennesker modeller av sykdom som undersøker logisk, konstruere, samtidig eller konvergent, diskriminant, etiological, og ansiktet gyldigheten av en modell 5. En smerte modellen kan betraktes av høyere verdi og mer relevant for menneskelig sykdom jo flere kriterier det tilfredsstiller. Men en enklere mål på validitet er å evaluere en modell prediktiv validitet og reliabilitet 6.
Med tidlig fase legemiddelutvikling er det også andre hensyn som må tas i betraktning for å vurdere verdien av en farmakodynamisk måling. Vurderingen skal ikke værealtfor tyngende, bør ikke ta for lang tid, og resultatene bør være raskt evaluerbare, er ønskelig automatisert og sikker datainnsamlingen. Også muligheten til å teste flere fag samtidig krever utstyr som er teknisk standardisert og godt karakterisert 7.
Mens andre fremkalt smerte batterier finnes, er deres mål mer rettet mot klassifisering av smerte og for å vurdere patofysiologiske smertemekanismer 19. Likevel andre batterier som mål å representere et bredt spekter av patofysiologien inkludert smertemodeller for muskel og visceral smerte fire. Mens egnet for testing i akutte situasjoner, gjør deres invasiv art ikke gjør dem egnet for testing gjentatte ganger for lengre perioder.
Smerten modellene som presenteres her oppfyller mange av de ovennevnte kriteriene gjør dem spesielt nyttig for kliniske studier i både friske forsøkspersoner og pasienter. Den multimodal smerte oppgave batteri som er pmislikte her omfatter elektrisk stimulering oppgave, press stimulering oppgave, kald soren oppgave, UVB inflammatorisk modell som inkluderer en termisk oppgave og en hemmende betinget smerte modulasjon (iCPM) paradigme som utnytter samspillet mellom de oppgaver De menneskelige smerte modellene som presenteres her har vært testet for predicative validitet og reliabilitet både i sin egen rett og i kombinasjon.
Protocol
Etikk uttalelse: Prosedyrer som omfatter mennesker har blitt godkjent av Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Foundation BEBO) og Leiden University Medical Center.
1. Integrert Pain Assessment Oppgaver
MERK: oppgave administrasjon og grensesnittet er basert på Spike2 programvare og en analog-til-digital omformer som utfører konverteringer som trengs for stimulans utløsende og signal opptak. Dette sikrer jevn oppgave administrasjon, datafangst, håndtering og lagring, og standardisere levering av oppgaver ved å kontrollere stimulans generasjon utstyr mens presentere instruksjoner til faget og tilbakemeldinger på gliderposisjon via en ekstra skjerm.
MERK: Utfør oppgavene i korte rekkefølge og i den rekkefølgen presentert. Varigheten av å utføre alle oppgavene er ca 30 min.
- Pain scoring
NOTAT:For de fleste oppgaver, er stimuli av progressivt økende intensitet presentert.- Før oppgaven, presentere faget med en elektronisk visuell analog skala (Evas) glidebryteren.
- Be lagt indikerer intensiteten av deres smerte på en skala fra 0 (ingen) til 100 (uutholdelig smerte) ved å flytte glidebryteren fra venstre til høyre.
- Under trening, og når det er nødvendig, gi pasienter med standardiserte definisjoner (Tabell 1) og instruksjoner.
- Informer emnet som flytter glidebryteren helt til venstre ender administrasjonen av den smertefulle stimuli.
- Record når stimulus blir smertefulle (Evas> 0), tilsvarende smerten deteksjonsgrensen. Record når smertene er ikke lenger utholdelig til motivet (Evas = 100), tilsvarende smerte toleranse nivå av faget og arealet under stimulus-respons-kurven (AUC).
MERK: Under trening, er det fordelaktig å gi personer med ensammenheng med smerteintensitet. Etter hver oppgave å vurdere den maksimale smerteintensiteten ved hjelp av en 100 mm Evas, med 0 og 100 definert som "ingen smerte» og «verst tenkelige smerte ', henholdsvis (tabell 1).
| Terskel | Muntlige instruksjoner til motivet (under trening og som en påminnelse) | Resulterer Evas score |
| PDT (Pain deteksjonsgrensen) | "Begynn å bevege Evas-glidebryteren når første endringen i sensasjon fra ikke-smertefullt å smertefullt er filt" | > 0 (= 1) |
| PTT (smerte toleranse terskel) | "Når smerteintensitet er ikke lenger utholdelig" | 100 (uutholdelig smerte) |
| Post-oppgave VAS | "Et eksempel på det verste smertetenkelig kan være en kirurgisk behandling uten bedøvelse "* | max 100 (verst tenkelig smerte) |
Tabell 1. Standard Definisjoner av VAS Anker-poeng * Smerte er en unik personlig opplevelse.; denne definisjonen er gitt kun for å gi et konsistent (nociceptive) referanseramme, og er valgt som det noe negerer opplevelser av tap, psykiske lidelser, og vikarierende smerte tre.
2. Elektrisk stimulering Task
MERK: Oppgaven har vist seg å vurdere primært nocicepsjon generert fra Aδ og C-afferente sensoriske fibre, som passerer nociceptive signaler fra periferien til ryggmargen. De Aδ fibre for å avlede signalet forholdsvis raskt, slik at skarpe lokalisering av smerte og den raske rygg respons som oppfattes i løpet av en transkutan elektrisk stimulus 9. Fremgangsmåten for elektrisk stimulering er basert på meg thods beskrevet tidligere 15.
- Rense et område av huden med preparering av huden gel liggende den tibiale ben, 100 mm distalt fra hale enden av patella. Om nødvendig, barbere området på forhånd.
- Plasser to Ag-AgCl elektroder på huden. Plasser midten av den første elektrode (anode) 100 mm distalt til den caudale enden av patella. Plasser midten av den andre elektrode (katode) direkte (± 135 mm) under den første.
- Spill motstanden av de 2 elektroder med et ohmmeter. Sørg for at den er <2 kÊ. Eventuelt, fjern elektrodene og re-rense huden med klargjøring av huden gel. Be lagt sitte komfortabelt med sin fot flatt på gulvet.
- Koble elektrodene til en konstant strøm stimulator og bruke en tetanic puls fra 0 mA i trinn på 0,5 mA / s (cutoff 50 mA), med en frekvens på 10 Hz med en varighet på 0,2 ms.
3. Trykk Stimulering Task
ntent "> MERK: Denne metoden for press smerte induksjon har vist seg å først og fremst vurdere nociception generert fra muskel med minimal innsats ved kutane nociseptorer 17 og er basert på metoder beskrevet tidligere 16.- Plasser en 11 cm bred tourniquet mansjett over gastrocnemius muskelen. Be lagt sitte komfortabelt med sin fot flatt på gulvet. Blås med et konstant trykk renteøkning på 0,5 kPa / s opp til 100 kPa. Kontrollere trykket med en elektro-pneumatisk regulator.
4. Cold Pressor Task
MERK: Den kalde soren oppgaven innebærer neddykking av en ekstremitet (vanligvis en hånd) i kaldt vann. Den brukes i kliniske studier for å undersøke kardiovaskulære reaksjoner og nociception. Det er også en metode for å indusere iCPM (tidligere kjent som diffuse skadelige hemmende kontroll (DNIC) -lignende effekt) 18. Fremgangsmåten for kald pressor smerte er basert på metoder Previgere beskrevet 8,10.
- Forbered to termostatstyrt, sirkulerende vannbad satt til 35,0 ± 0,5 ° C og 1,0 ± 0,5 ° C.
- Plasser en 35 cm tourniquet om emnet ikke-dominante overarmen. Under hånd nedsenking, enten regulere blodtrykket manuelt med en blodtrykksmåler eller ved å bruke en tilpasset bygget elektro-pneumatisk regulator.
- Be lagt sitte komfortabelt med sin håndflaten flat, fingrene spredt vidt uten å berøre bad og rangere deres smerte intensitet ved hjelp av Evas.
- Be gjenstand til å plassere sine ikke-dominant hånd inn i et varmt vannbad i 2 min.
- På 1 min 45 sek blåse opp mansjetten på deres øverste arm til 20 mmHg under hvile diastolisk blodtrykk.
- Ved 2 min pålegge underlagt flytte hånden fra varmt vannbad, direkte plassere sin hånd i kaldt vannbad til lignende dybde.
- Etter å ha nådd smertetoleranse, eller akterer nå en tidsfrist (120 sek), instruere underlagt fjerne armen fra vannet. På dette punktet tømme blodtrykksmansjett og gi faget et håndkle for å tørke sin underarm.
5. Betinget Pain Modulation Paradigm
MERK: iCPM er aktiveringen av smertemodulerende mekanisme, som en del av den synkende endogene analgesi systemet 18. Graden av iCPM blir vurdert ved å sammenligne de elektriske smerteterskelen for den eneste stimulus paradigmet før og etter den kalde pressor oppgave.
- Gjenta elektrisk stimulering oppgave (seksjon 2) i løpet av 5 minutter etter slutten av den kalde pressor oppgave.
6. Ultra-fiolett Betennelse Model
MERK: UVB "solbrent" -modellen er en smerte modell der erytem induseres på huden ved å utsette huden for UVB-lys i en godt kontrollert og reproduserbar måte. Denne eksponeringen bevirker endringer ihud som fører til smertefølelse blir intensivert i det berørte området (primær hyperalgesi) og anvendes som biomarkør for inflammatorisk smerte. Denne betennelsen modellen er basert på metoder beskrevet tidligere fire. Informer fag som UVB eksponering kan forlate langvarig (6 - 12 måneder) hud merking / soling og at eksponering for UVB generelt har vært knyttet til for tidlig aldring av huden og hudkreft.
- Bestemme en motivets Minimal Erytemiske dose (MED)
- Slå på UVB lampe og la den varmes opp i minst 10 minutter før bruk. Skift ut lysstoffrørene når produksjonen er <3,0 mW / cm 2 (etter ca. 50-100 arbeider time).
- Be lagt stå med sin høyre hånd holder sin venstre skulder. Plasser UVB lampe på høyre øvre rygg / skulder av faget, i direkte kontakt med huden. Bare indusere erytem på selv-tonet sunn hud; føflekker, må tatoveringer, nevus og akne bli avoided.
- Påfør UVB-eksponering ved screening besøk i stigende doser (se tabell 2) til 6 forskjellige 1 x 1 cm områder av huden på baksiden for å fastslå den individuelle UVB dose som gir den første tydelig merkbar erytem (minimal Erytemiske dose (MED).
- Vurdere Erytemiske respons 24 timer (± 2 timer) etter eksponering av de 6 doser. Bestemme MED visuelt, ved hjelp av konsensus av to observatører med godt fargesyn, ved å observere hvilken dose frembringer den første tydelig merkes erytem. Velg den 3. UVB dose til tilnærmet middelverdien MED for den respektive hudtype 20.
| hudtype | jeg | II | III | IV |
| dose | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
Tabell 2. UVB Doseregime Per hudtype (mJ / cm 2)
- UVB eksponering
- Påfør en 3 x 3 cm UVB eksponering tilsvarer fagets tre ganger individuell MED. Bruk denne UVB eksponering for faget er tilbake 24 timer før den første batteri av oppgaver / dosering. Sørg for at UVB eksponering produserer en homogen, godt avgrenset område av huden erytem og hyperalgesi.
- Vurdering av Skin Termisk deteksjonsgrensen
- Ved hjelp av en 3 x 3 cm thermode måle den termiske smertedeteksjonsgrensen på normal hud kontralateral til området av UVB stråling fulgt av UVB bestrålt hud. Sette temperaturen til å begynne med 34 ° C, deretter rampe opp ved 0,5 ° C / sek. Spill gjennomsnittlig smerte deteksjonsgrensen på 3 stimuli.
7. Temaer
MERK: I tillegg til standard utvalgskriterier og for å sikre en rimelig homogen emne befolkning følgende eksklusjonskriteriene bør vurderes. Ekskluder personer som oppfyller følgende kriterier:
- Indikere nociceptive oppgaver er uutholdelige ved screening.
- Oppnå toleranse på> 80% av maksimal inngangs intensitet for kulde, trykk og elektriske oppgaver (for å utelukke smerte tolerant individer som kan obfuscate en smertestillende effekt).
- Har noen av de aktuelle, klinisk signifikant, kjent medisinsk tilstand, særlig eventuelle eksisterende tilstander som ville påvirke følsomhet for kulde (for eksempel aterosklerose, Raynauds sykdom, urticaria, hypotyroidisme) eller smerte (parasthesia, etc.). Bruk kun friske individer.
- Bruk reseptbelagte eller reseptfrie legemidler (spesielt smertestillende) og kosttilskudd / urtetilskudd innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengre) før første dose av studiebehandling.
- Har mørk hud (Fitzpatrick hudtype V eller VI), utbredt akne, tatoveringer eller arr på ryggen (på grunn av interferens med UVB-modellen).
- Sole seg eller har brukt solsenger i 6 måneder før screening eller ikke er i stand til å ikke bli utsatt for overdreven sollys eller å sole seg i løpet av studiet. Hudfarge skyldes sollys og solbrenthet påvirke UVB studie endepunkter.
MERK: Med mindre conindikert, kvinner bør inkluderes og hvor mulig menstruasjonssyklus bør enten overvåket eller kontrollert for (for eksempel bare testing under lutealfasen).
Representative Results
| Oppgave | endepunkter |
| primære endepunktene | |
| Termisk Task (normal hud) | PDT |
| Termisk Task (UVB hud) | PDT |
| Elektrisk Task (pre-kald pressor) | PTT |
| trykk~~POS=TRUNC Task | PTT |
| Cold Pressor Task | PTT |
| sekundære endepunkter | |
| Elektrisk Task (pre-kald pressor) | PDT, AUC, og post-oppgave VAS |
| trykk~~POS=TRUNC Task | PDT, AUC, og post-oppgave VAS |
| Cold Pressor Task | PDT, AUC, og post-oppgave VAS |
| Betinget Pain Modulation Response (endring fra elektrisk pre- og post-kald trykkeller) | PDT, AUC, og post-oppgave VAS |
Tabell 3. utfallsvariabler (endepunkter) definert for en studie. Pain deteksjonsgrensen (PDT), smerte toleranse terskel (PTT), arealet under Visual Analogue Scale (VAS) smerte Curve (AUC), og post-oppgave VAS.
Primærvariabelen av interesse er PTT for elektriske stimuli, trykk og kalde vasopressoriske oppgaver, og PDT for de termiske (varme) stimuli på normal og UVB-eksponert hud (tabell 3). Data som samles inn fra smerte modellvurderingene skal oppsummeres deskriptivt (absolutte verdier og endring fra baseline) etter tid og behandling. I tillegg bør plott som viser gjennomsnittlige (95% konfidensintervall (CI)) resultat, og gjennomsnittlig endring fra basislinje (95% CI) ved hvert tidspunkt ved behandling bli presentert (se figur 1 og 2).Resultatene følgende placebobehandling bør være relativt stabile gjennom hele studien dag (figur 1 og 2). Smertestillende svar dvs. økninger i PDT eller PTT, bør gjenspeile de farmakokinetiske egenskapene til stoffet. For det kalde kompressoren oppgave, er det forholdsvis hurtig innsettende virkning og korte halveringstid av fentanyl og ketamin reflektert i økte PTT ganger (figur 1). I motsetning til dette, er økningen i PTT følgende pregabalin administrering speil farmakokinetikken til dette stoffet som har en lengre tmax og halv-liv (figur 2). Den kjente ufølsomhet av den kalde pressor oppgave for andre smertestillende midler er vist ved at det er liten endring fra placebo (figur 1 og 2). Likevel, de andre oppgavene i dette batteriet er følsomme for disse stoffene f.eks fanger UVB-modellen de smertestillende egenskaper av NSAID ibuprofen (data på fil), noe som åpner for narkotika for å være fullt preget. >
Avhengig ultimate utformingen av studien, analysere endepunkter med en blandet modell variansanalyse (ANOVA) med behandling, tid, kjønn, behandling av tid og behandling av sex som faste faktorer, med emne, ved behandling og under etter tid som tilfeldige faktorer og med gjennomsnittlig baseline måling som kovariat.
Figur 1. Effekt av intravenøs smertestillende på Cold Pressor Smertetoleransegrenser. Eksempel gang løpet av gjennomsnittlig endring fra baseline profil i minst kvadrats gjennomsnitt (95% CI feilfelt) for smerte toleranse terskel for kaldt soren oppgave etter 30 min intravenøs administrering av placebo (grå sirkel), (S) -ketamine 10 mg (grønn trekant), fentanyl 3 mg / kg (magenta firkant), og fenytoin 300 mg (blå diamant).com / filer / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2. Effekt av oral Analgetika om Cold Pressor Smertetoleransegrenser. Eksempel gang løpet av gjennomsnittlig endring fra baseline profil i minst kvadrats gjennomsnitt (95% CI feilfelt) for smerte toleranse terskel for kaldt soren oppgave etter oral administrering av placebo ( grå sirkel), imipramin 100 mg (grønn trekant), ibuprofen 600 mg (magenta firkant), og pregabalin 300 mg (blå diamant). klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Discussion
For nye og etablerte analgetika like, er en profilering tilnærming foreslått som utnytter pålitelig og forutsigbar multimodal smertemodeller. I motsetning til andre mer byrdefull smerte oppgaver, for eksempel kjemisk (for eksempel capsaicin, nervevekstfaktor) hyperalgesi eller viscerale smertemodeller, kan smerte oppgaver som er nevnt i denne protokollen brukes flere ganger, raskt, kort sagt rad, med minimum byrde for emne og med en beskjeden mengde av utstyr. Ved hjelp av et batteri av smerte biomarkører slik som den som er nevnt i denne protokollen, (plasma) konsentrasjon-virkningsforhold kan etableres som fører til bedre estimering av et medikament s farmakologisk aktivitet. Dermed kan mer rasjonelle valg gjøres om den terapeutiske effekten av et legemiddel i stedet for bare å bruke data fra dyreforsøk og den høyeste tolererte dose avledet fra uønskede hendelser 7.
Utformingen av en klinisk studie hvor disse smertene modellene må nøye consideration. Mens de nevnte smerte modellene gir et egnet grunnlag for screening potensielt smertestillende medikamenter, andre faktorer som må vurderes, særlig tatt i betraktning de farmakologiske mekanismer av stoffet og dets farmakokinetikk 21. Standard praksis for å forske analgetika skal brukes, herunder bruk av positive kontroller og designe studier som er randomisert (balansert, der det er aktuelt), placebo-kontrollert, og dobbelt-blind. Videre er det viktig at smerte oppgaver utføres konsekvent mellom fag, med standardiserte instruksjoner og miljøforhold. Mens det er risiko for en interaksjon mellom oppgaver f.eks allergi eller additive effekter, nøye studie design og konsekvent levering av oppgavene minimerer dette. Faktisk er en av disse interaksjonene utnyttet i dette batteriet ved å innlemme iCPM paradigme.
Når de bestemmer seg for å inkludere smerte oppgaver i en studie, dentotale byrden av studien bør vurderes, da dette kan begrense antall behandlingsarmer eller antall ganger en oppgave gjentas. Hvis andre oppgaver blir brukt, for eksempel tiltak for sedasjon eller årvåkenhet, dette kan begrense det totale antall oppgaver en gjenstand kan utføre i løpet av en studie dag; Dette gjelder spesielt hvis andre enn friske voksne populasjoner er inkludert for eksempel ungdom eller kroniske smertepasienter.
En rekke validerte smerte oppgaver tidlig utvikling av legemidler er avgjørende for å bygge bro funn i laboratoriet og de i den kliniske situasjon, gir verdifull informasjon med hensyn til virkningsmekanismen av et nytt medikament, velge det mest aktuelt pasientpopulasjonen som skal studeres og fastslå den mest relevante nociceptive test for mer intensiv PK / PD modellering. PK / PD-modellering kan anvendes for å identifisere respondere og ikke-respondere, bedre beregne tids løpet av analgesi eller som et hjelpemiddel i development av ulike formuleringer 12. Ved å karakterisere smertestillende i både friske personer og pasienter, kan det etableres en translasjonell sammenheng mellom tidlig utviklingsfase og klinikken. Det kan også brukes til å gi informasjon om smertefysiologi og patofysiologi i disse populasjonene 14. Til slutt, kan evnen til å koble effekt profil av et medikament for å smerten profilen til en pasient hjelpe individualiserte behandlinger i fremtiden en.
Menneskesmerte modellene er verdifulle verktøy som brukes til å vurdere smertestillende potensialet i nye forbindelser og forutsi deres kliniske effekt. Mens gjennomføringen av disse modellene kan være komplisert og mangefasettert, med riktig utførelse, kan disse smertene modellene gir prediktive og pålitelige resultater.
Acknowledgments
Vi vil gjerne takke Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven og alle andre ansatte som er involvert i utviklingen av disse smerte oppgaver.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
