Method Article

El modelo de conejo de ateroesclerosis acelerada: una perspectiva metodológica de la lesión de globo de la arteria ilíaca

DOI:

10.3791/55295

⸱

October 3rd, 2017

 ,  ,  ,  , 
1Cardiology, Department of Medicine, University of Fribourg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Modelos animales de aterosclerosis son esenciales para comprender el mecanismo e investigar nuevos enfoques para prevenir el desarrollo de la placa o ruptura, una causa principal de muerte en el mundo industrializado. Este protocolo utiliza una combinación de lesión de globo y dieta rica en colesterol para inducir a las placas ateroscleróticas en arteria ilíaca de conejo.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Síndrome coronario agudo resultante de la obstrucción coronaria después de la ruptura y desarrollo de la placa aterosclerótica es la causa principal de muerte en el mundo industrializado. Conejos Nueva Zelanda blanco (NZB) son ampliamente utilizados como modelo animal para el estudio de la aterosclerosis. Desarrollan lesiones espontáneas cuando alimentados con la dieta aterogénico; sin embargo, esto requiere mucho tiempo de 4 a 8 meses. Para mejorar y acelerar la aterogénesis, se emplea a menudo una combinación de dieta aterogénico y lesión endotelial mecánica. El procedimiento presentado en la inducción de las placas ateroscleróticas en conejos utiliza un catéter con balón para alterar el endotelio en la arteria ilíaca izquierda de NZB conejos alimentados con la dieta aterogénico. Daño mecánico causado por el catéter con balón induce una cadena de reacciones inflamatorias iniciar neointimal acumulación del lípido en una manera dependiente del tiempo. Placa aterosclerótica después de espesamiento de neointimal de mostrar globo lesiones con infiltración extensa de lípidos, contenido de la celda alta del músculo liso y presencia de macrófagos derivados de células de la espuma. Esta técnica es simple, reproducible y produce la placa de longitud controlada dentro de la arteria ilíaca. Todo el procedimiento se completa dentro de 20-30 minutos. El procedimiento es seguro con baja mortalidad y ofrece también gran éxito en la obtención de importantes lesiones intimales. El procedimiento del catéter de balón indujo resultados de lesión arterial en la aterosclerosis dentro de dos semanas. Este modelo puede utilizarse para investigar la patología de la enfermedad, diagnóstico por imágenes y evaluar nuevas estrategias terapéuticas.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La ruptura de las placas ateroscleróticas vulnerables es una de las principales causas de muerte en los países industrializados1. Aunque la investigación en las últimas décadas ha desarrollado varios mecanismos moleculares y celulares implicados en la progresión de la placa, continuó todavía se necesitan esfuerzos no sólo para desentrañar el complejo mecanismo de progresión de la enfermedad sino también para probar nuevas terapéuticas se acerca. Se han propuesto varios modelos animales para el estudio de la aterosclerosis. Manipulación genética, lesión de endotelio de alimentación o mecánico de colesterol son las estrategias estándar compartidas por modelos más animales de la aterosclerosis, incluyendo ratones, conejos o minipigs. Entre éstos, NZB los conejos son sensibles a la dieta de colesterol mientras que los ratones y las ratas normales no absorben mucho colesterol de la dieta2,3,4. Conejos desarrollan espontáneamente las lesiones aórticas ricas en macrófagos con algún componente fibroso cuando alimentados con colesterol dieta rica5,6. Sin embargo, el tiempo largo preparatorio de 4 a 8 meses para inducir la aterosclerótica plaquesby alimentación colesterol dieta solo6,7 es un gran inconveniente para la mayoría de los ajustes experimentales. En búsqueda para inducir lesiones en relativamente poco tiempo, una combinación de colesterol alto dieta y balón la lesión ha sido desarrollada por Baumgarter y Studer8. El objetivo general de esta técnica es inducir a las placas ateroscleróticas compuestas de células espumosas (similares a la estría grasa en los seres humanos) en conejos hipercolesterolémicos dentro de 2 semanas. La presente técnica describe el procedimiento de lesión de la pared arterial basado en método de Baumgarter utilizando un catéter con balón en la arteria ilíaca de conejos hipercolesterolémicos NZB.

Junto con una dieta rica en colesterol, lesiones resultantes de globo inducido la endotelialización conducirá a la aterosclerosis. Lesión de globo acelera la formación de lesiones ateroscleróticas y produce placa de tamaño uniforme y distribución. Engrosamiento intimal aumenta durante un período de tiempo y célula intimal infiltración comienza en pocos días después de lesión. Grasos con macrófagos importantes comienzan a aparecer después de 7-10 días de lesión de globo y están representados como lesión tipo II según la clasificación de la Asociación Americana del corazón. Lesión de globo en conejo se realiza con frecuencia en la aorta para estudiar la composición de la placa. El endotelio neointimal expresa altos niveles de la molécula de adhesión intercelular. Las placas se asocian a disección medial y cambios adventicial. Las lesiones ateroscleróticas están compuestos por lípidos, proliferación las células musculares lisas (SMCs), fibras de colágeno y células inflamatorias que se acumulan en el endotelio regenerado y son principalmente de tipo II en la naturaleza. La distribución topológica de las placas de conejo fue similar al reportado en aortas humanas 9,10 , en principio, la aorta es más grande en tamaño en comparación con las arterias ilíacas y produciría la placa de mayor longitud. Sin embargo, la gran ventaja de la utilización de la arteria ilíaca como el sitio de la aterosclerosis en conejos es su accesibilidad, su similitud en el contenido muscular de la arteria coronaria humana11, lesión uniforme desarrollo12, factor tisular alta actividad13 y recipiente consistente dimensión comparable a la coronaria humana permitiendo la evaluación de dispositivos comercialmente manufacturados morfométricas y criterios de valoración angiográficas. Se han investigado métodos invasivos y no invasivos para analizar las placas en las arterias ilíacas de conejo en el animal vivo. Informes anteriores describen el uso de resonancia magnética (MRI) con la ayuda de un Señor de 2,35-tesla sistema 14 además, el ultrasonido intravascular (IVUS) o catéteres de tomografía de coherencia óptica pueden ser adecuadamente aplicada a la imagen placas ateroscleróticas en las arterias ilíacas conejo. La arteria ilíaca es accesible para la proyección de imagen de ultrasonido cuando se usa una ecografía de alta resolución y la aorta puede estudiarse también con esta técnica.

En la última década, este modelo de conejo de lesión de globo ha ayudado a comprender aún más los mecanismos de progresión de placa15y regresión de placa16. Además, el modelo se ha utilizado para estudiar la influencia de nuevos agentes terapéuticos tales como las estatinas, antiagregantes estándar, antioxidante agentes17,18 y stents liberadores de fármacos como everolimus o liberador de zotarolimus stent19,20 en engrosamiento neointimal. Este modelo también se ha utilizado para investigar la proyección de imagen intravascular del catéter21la proyección de imagen de la fluorescencia del infrarrojo cercano.

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Protocol

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este protocolo experimental ha sido aprobado por la Oficina veterinaria Cantonal, Fribourg y el suizo Federal veterinario oficina, Suiza (FR 2015/58).

Nota: se utilizaron conejos macho NZB entre 2.8 a 3.2 kg. Los animales fueron alojados bajo condiciones convencionales (12 h de luz y oscuro ciclo, proporcionada alimento y agua ad libitum). Antes de denudación del globo, los animales se aclimataron durante 1 semana durante la cual fueron alimentados con dieta normal chow. Después de una semana de aclimatación, conejos fueron cambiados a aterogénico dieta consistente en grasas (8.6%) y saturan ácidos grasos con 205 mg/kg dieta de colesterol (1%) para la duración del estudio entero. Lesión de globo en la arteria ilíaca izquierda se realizó 1 semana después de la iniciación de la dieta y los animales fueron sacrificados después de 2 semanas o 4 semanas de lesión de globo.

1. procedimientos preoperatorios

  1. esterilizar todos los instrumentos quirúrgicos antes de usar con un esterilizador de bolas de vidrio u otro instrumento adecuado.
  2. Preparar y comprobar el conjunto de catéter balón.
    1. Coloque una cerradura de luer 1 mL jeringa llena con solución salina normal a la parte de la cerradura del luer del catéter con balón. Vigilar cuidadosamente por ausencia de aire atrapado. Compruebe las fugas y garantizar la inflación adecuada globo presionando el émbolo de la jeringa de.
  3. Pesan el conejo y encienda el thermopad a 37 ° C.
  4. Utilizar una solución de buprenorfina a una concentración de 0,3 mg / ml. inyectar por vía subcutánea una dosis de 0,01 mg/kg.
  5. Anesthetize el conejo con 5% isoflurano y 5 L/min O 2 en una cámara de inducción de 10-15 min.
  6. Poner el conejo anestesiado en la almohada en la plataforma quirúrgica. Coloque el parche y clips para monitorear la temperatura, respiración y electrocardiograma.
  7. Colocar el hocico del conejo a una mascarilla conectada a una máquina de anestesia adecuada. Mantener la anestesia con isoflurano (4.0% con 2,5 L/min O 2). Confirmar la anestesia apropiada (indicada por la falta de tono muscular y pérdida de los reflejos nauseoso y pinnae).
  8. Aplique pomada oftálmica en ambos ojos para evitar que la córnea se seque. Cuelgue el conejo con una hoja quirúrgica estéril con sólo el miembro inferior expuesto.

2. Protocolo quirúrgico

  1. eliminar el pelo de la zona ventral justo debajo de las articulaciones de rodilla con cortapelos animales.
  2. Limpiar el área con desinfectante adecuado para limpiar la piel y quitar el pelo flojo.
  3. Localizar la arteria safena y haga una incisión de piel pequeña de unos 1,5 cm de longitud con un bisturí.
  4. Exponer una pequeña porción de la arteria safena con pinzas curvas pequeñas, sin dañar la vena femoral y nervio femoral.
  5. Coloque dos lazos de ligadura suelta (5-0 seda) debajo de la arteria safena y ATA una ligadura hacia el extremo distal de la arteria. Colocar un clamp microvascular por encima de la ligadura para detener el flujo de sangre desde la arteria ilíaca.
  6. Por vía tópica se aplica una gota de la papaverina para dilatar la arteria y evitar vasoespasmo.
  7. Levante la arteria safena con la ayuda de la ligadura atada y hacer una incisión pequeña arteriotomía utilizando 24 aguja g.
  8. Elevar las aletas de la incisión con unas pinzas finas y lentamente introducir una selección de vena o una aguja guía en el lumen de la arteria.
  9. Insertar un catéter de embolectomía arterial de Fogarty francés 2 dentro de la arteria safena. Quite la selección de la vena y pinzas microvasculares.
  10. Haga avanzar el catéter hasta la sexta marca (20-25 cm) correspondiente a una posición aproximadamente 2-5 cm por encima de la bifurcación ilíaca.
  11. Inflar el balón con solución salina normal 0,1 mL usando una jeringa de 1 mL o a una presión nominal de 6 atm con un inflador manual regulada tal como se describe en el 16 , 22.
  12. Mantenga el catéter de balón con pinzas y arrastre por 6 cm a través de la arterytoward ilíaca el punto de inserción, mientras gira el catéter.
  13. Desinflar el balón tirando hacia atrás el émbolo de la jeringa de.
  14. Repita 2.10 a 2.13 tres veces para asegurar la completa denudación endotelial.
  15. Retirar el catéter e inmediatamente atar el lazo de la ligadura por encima del sitio de arteriotomía para detener el sangrado.
  16. Aplique todo antiséptico adecuado alrededor de la periferia de la herida y limpiar lejos los coágulos de sangre. Cerrar la incisión de la piel con una sutura 5-0 y desinfectar el sitio de la cirugía con solución de povidona-yodo.
  17. Repita 2.1 a 2.16 en el contralateral ilíaca usando un catéter nuevo.
  18. Esponja el ungüento oftálmico de ojos.

3. Cuidados postoperatorios

  1. administrar sulfadoxina 40 mg/kg y el trimethoprim 8 mg/kg o cualquier otro antibiótico adecuado inmediatamente después del procedimiento quirúrgico.
  2. Durante el período de recuperación anestésica, mantener el conejo sobre una almohadilla de calor colocada en una jaula limpia esterilizada.
  3. Quitar el parche monitoreo y clips de.
  4. Después de la recuperación, regresar los conejos en sus jaulas hogar. Inyectar en forma subcutánea buprenorfina 0.05 - 0.1 mg/kg post - operativamente cada 6-12 h para 48 h. continuar dieta aterogénico por otro dos semanas o cuatro semanas.

4. La cosecha de tejido y análisis de composición de la placa

  1. después de dos semanas (para la placa delgada temprano) o de tres semanas de lesión de globo, anestesiar al conejo con isoflurano en una manera similar como se describe arriba.
  2. Abrir la cavidad torácica y eutanasia a los conejos por intracardial exsanguination.
  3. Aislar las arterias ilíacas, como se describe en el 23.
    1. Brevemente, abrir el abdomen y exponer el retroperitoneum. Seguimiento de la aorta hacia la bifurcación ilíaca y atarla por encima de la bifurcación. Retire con cuidado los tejidos circundantes para denunciar y aislar ambas arterias ilíacas.
  4. Diseque hacia fuera ambas arterias ilíacas y sumergirlos en solución salina amortiguada de fosfatos helada. Eliminar los coágulos con la ayuda de fórceps. Cada arteria ilíaca se dividen en segmentos de 4 a 6 para caracterizar el espesor de la placa a lo largo de la arteria.
  5. Inmediatamente incrustar los segmentos arteriales en un molde con temperatura óptima de corte compuesto, snap-congelación con nitrógeno líquido y guardar a-70 ° C. preparar 5 μm secciones de espesor con un criostato como se describe en 24.
  6. Realizar histología, la inmunofluorescencia o la coloración immunohistochemical para morfometría, placa lípidos y contenido celular como se describe en 10 , 25.
    Nota: Brevemente, enjuagar las secciones arteriales con tampón fosfato salino (PBS) y permeabilizar utilizando 0,2% Tritón. Enjuague las secciones con PBS y bloquear sitios no específicos con seroalbúmina bovina al 2% durante 30 minutos incubar las secciones por 1 h a 37 ° C con anti actina α-SM (1: 200) o RAM11 anticuerpo (1: 200). Enjuague las secciones con PBS e incubar con el anticuerpo secundario apropiado durante 30 min a 37 ° C. lavado nuevamente con PBS y añadir Hoechst (5 μg/mL) durante 10 min detectar núcleos.

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Results

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Lesiones del globo de la arteria ilíaca fue realizada con éxito sin complicaciones (figura 1). El tiempo quirúrgico total varió de 20 a 30 min de lesiones realizado en sólo una arteria ilíaca y 35 a 45 min para las lesiones en ambas arterias. El conejo se recuperó dentro de 1 h después de lesión de globo. Todos los animales aparecieron sanos sin pérdida significativa de peso. Se ha encontrado ninguna infección, edema o trombosis arterial. El área de la herida...

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Discussion

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El modelo de aterosclerosis de la arteria ilíaca de conejo es ampliamente utilizado en la investigación de la aterosclerosis. Con este protocolo los conejos desarrollaron rápidamente las placas más severas y avanzadas en comparación con las lesiones espontáneas convertidas sólo dieta de colesterol. Lo importante, animales recuperan rápidamente de la cirugía.

El principal estímulo de la aterogénesis es el daño mecánico causado por el catéter de balón que lesiona el endotelio y el buque de pared...

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Disclosures

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Los autores no declaran a intereses financieros en competencia.

Acknowledgements

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Este trabajo fue apoyado por el suizo nacional ciencia Fundación beca 150271.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Nueva Zelanda Conejos blancosCharles River laboratorios,FranciaCre:KBL(NZW)
Dieta rica en colesterolSsniff spezialdiä tenSsniff EF K Esterilizador de perlas de vidrio con alto contenido de grasa y colesterol
500VWR, Leicestershire, Reino Unido101326-488
Catéteres de embolectomía con balón Fogarty, 2 francesesEdwards Lifesciences, Suiza120602FSolo para un solo uso
Jeringa Luer LockBecton, Dickinson and Company, EE. UU.309628
Thermopad Tipo 226Solís, Suiza AG397387
Buprenorfina- TemgesicReckitt Benckiser AG, Suiza7.68042E+12
IsofluranoPiramal Critical Care, Inc, Bethlehem, PA 180172667-46-7
Máquina de anestesia-combi-vet Sistema de anestesia baseRothacher Medical GmbH, SuizaCV 30-301-A
Monitor de signos vitales veterinario Cardell touchMidmark, Ohio, EE. UU.8013-001
Pomada oftálmica-HumigelVirbac, Francia
Cortapelos de animalesAesculap AG, AlemaniaGT420
Solución desinfectante-BetadineMundipharmaMedicalCompany, Suiza14671-1203
Dumont #7 PinzasFST Alemania11274-20
Medianas y pequeñas microtijerasMedline International Suiza Sà rlUC4337
Pinzas microvascularesFST, Alemania18051-28
PapaverineESCA chemicals, SuizaRE 356 803
Vein PickHarvard Apparatus, Cambridge, Reino Unido72-4169Solo para un solo uso
SalineLaboratorium Dr. G. Bichsel AG, , Suiza1330055
SuturaPolysorb 5-0Covidien AG, SuizaUL 202Monofilamento
Sulfadoxina y Trimetoprim-TrimethazolWerner Stricker AG, SuizaSwissmedic Nr. 50'361
Antiséptico- OcteniseptSchü LKE & Mayr AG, SuizaGTIN: solución
Roth1058.1
isobutanol-2-metilbutanoSigma-Aldrich, SuizaM32631-1L
Compuesto de temperatura óptima de corte-Tissue-TekVWR Chemicals, Bélgica25608-930
CryostatLeica, Glattbrugg, SuizaLeica CM1860 UV
Portaobjetos de vidrio- Superfrost PlusThermo Scientific4951PLUS4
Hematoxilina de MayerSigma-Aldrich, SuizaMHS32-1L
Eosina 0,5% aq.Sigma-Aldrich, SuizaHT110232-1L Aceite
Rojo OSigma-Aldrich, SuizaO0625-25G
α-anticuerpo de actina de músculo lisoAbcam, Reino Unido.ab7817
Anticuerpo del clon de macrófagos RAM11DAKO, SuizaM063301
HoechstAbcam, Reino Unido.ab145596
Anticuerpo secundario policlonal de cabra (Chromeo 546)Abcam, Reino Unido.ab60316
Alexa Fluor 488/547Abcam, Reino Unido.
Medio de montaje de glicergel, acuosoDAKO, SuizaC056330
Hematoxilina para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, SuizaH3136-25G
Cloruro férrico para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, Suiza157740-100G
Yodo para la tinción de MovatSigma-Aldrich, Suiza207772-100G
Yoduro de potasio para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, Suiza60400-100G-F
Azul alcián para la tinción de MovatSigma-Aldrich, SuizaA5268-10G
Amoníaco fuerte para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, Suiza320145-500ML
Croceína brillante MOO para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, Suiza210757-50G
Fucsina ácida para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, SuizaF8129-50G
Tiosulfato de sodio para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, Suiza72049-250G
Ácido fosfotúngstico para la tinción de pentacromo MovatSigma-Aldrich, Suiza79690-100G
Crocina para pentacromo Movat tinciónSigma-Aldrich, Suiza17304-5G
EUKITT para tinción pentacroma MovatSigma-Aldrich, Suiza03989-100ML
salina tamponada con fosfato 4032651214068

References

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