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Artículo de método

Un modelo porcino clínicamente relevante de isquemia miocárdica crónica mediante la colocación de constrictores ameroides con mapeo de perfusión simultánea

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DOI:

10.3791/68490

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10 de octubre de 2025

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1Department of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, Warren Alpert Medical School, Brown University, 2Cardiovascular Research Center, Rhode Island Hospital

En este artículo

Resumen

El objetivo de este proyecto es detallar un protocolo minuciosamente examinado de la colocación quirúrgica de un constrictor ameroide alrededor de la arteria coronaria circunfleja izquierda proximal (LCx), induciendo así la enfermedad coronaria crónica y mapeando con precisión el territorio isquémico utilizando microesferas marcadas con isótopos.

Resumen

A pesar de los avances en las terapias médicas y de procedimiento para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, ha persistido la necesidad de modelos traslacionales de animales grandes para investigar herramientas de diagnóstico y estrategias de tratamiento. Los cerdos representan un modelo impecablemente preciso y apropiado para la enfermedad cardiovascular humana, ya que su anatomía y fisiología cardíacas se parecen mucho a las de los humanos, así como su perfil metabólico y proteómico. La inducción de isquemia miocárdica crónica en un área del miocardio mediante el uso de un constrictor ameroide emula de manera precisa y fácil el proceso fisiopatológico común del desarrollo de la aterosclerosis en humanos y la respuesta miocárdica posterior. Los constrictores ameroides han sido ampliamente estudiados durante los últimos 50 años, proporcionando evidencia rigurosa para su uso; Además, tenemos más de dos décadas de experiencia en la realización eficiente y uniforme de este procedimiento. Un paso importante dentro de este protocolo es realizar un mapeo del flujo sanguíneo coronario para determinar el área de mayor isquemia y las áreas sin isquemia mediante la inyección de microesferas marcadas con isótopos. La capacidad de realizar un mapeo del flujo sanguíneo coronario impide el uso necesario y laborioso de imágenes de resonancia magnética cardíaca o PET para estudios de perfusión y determinación del territorio isquémico. El objetivo de esta publicación es detallar la colocación correcta de un constrictor ameroide en la LCx proximal y el posterior mapeo de perfusión coronaria.

Introducción

A nivel mundial, la cardiopatía isquémica (CI) solo ha aumentado en su mortalidad y carga sobre los pacientes y el sistema de salud. Según la Asociación Americana del Corazón, el número de muertes atribuibles a la CI de 1990 a 2021 ha aumentado en un 74% en todo el mundo1. Esto también es cierto en los Estados Unidos, donde el Centro para el Control de Enfermedades cita que uno de cada veinte adultos ha sido diagnosticado con enfermedad de las arterias coronarias (EAC), y aproximadamente una de cada cinco muertes se debe a enfermedades cardiovasculares, lo que equivale a una persona que muere de enfermedad cardiovascular cada 33 segundos2. Esta carga de enfermedad estresa al sistema de salud, en el que se gastaron más de $ 250 mil millones en pacientes con enfermedades cardiovasculares de 2019 a 20202. Dada la naturaleza ubicua de la enfermedad cardiovascular y la grave carga tanto para el paciente como para el proveedor, es imperativo continuar las investigaciones sobre terapias innovadoras y novedosas.

Para lograr tales objetivos, se deben emplear modelos animales clínicamente relevantes pero examinarlos para cumplir con los estándares de investigación reproducible y traslacional. Los modelos animales han sido cuestionados por una multitud de razones, incluidas especies animales dispares con farmacocinética variable, diferentes protocolos para inducir el estado de enfermedad deseado, variaciones en la dosificación y los horarios de los medicamentos, estandarización deficiente de los animales aleatorizados, duración del seguimiento y cegamiento de los investigadores y, finalmente, pequeños grupos experimentales3. Hemos refinado y estandarizado experimentalmente el protocolo no solo del modelo animal general para representar la CI, sino también el protocolo quirúrgico, la aleatorización animal, la administración y duración del fármaco y los resultados posteriores. Con respecto a la CI, los cerdos representan un modelo animal óptimo debido a sus similitudes significativas en anatomía y fisiología cardíaca con los humanos. Es importante destacar que los cerdos tienen una distribución de las arterias coronarias similar a la de los humanos y una circulación colateral mínima, lo que hace que la inducción de la isquemia sea una representación confiable del desarrollo de la aterosclerosis en los humanos. Además, los cerdos tienen un metabolismo, un perfil proteómico y un sistema inmunológico similares a los humanos, lo que hace que el análisis del impacto molecular de las terapias sea más significativo4. Con esto en mente, el modelo animal empleado en este protocolo es el más adecuado para representar de manera reproducible la fisiopatología cardiovascular humana.

Nuestro laboratorio utiliza la colocación quirúrgica de un constrictor ameroide en la LCx, lo que permite la inducción crónica de isquemia miocárdica. El empleo de esta técnica para inducir isquemia crónicamente produce ventajas únicas sobre la ligadura aguda. Uno es la extensa literatura de investigación de varias décadas que emplea este dispositivo5. Además, permite la simulación clínica confiable del estrechamiento coronario gradual debido al desarrollo aterosclerótico en humanos y, finalmente, la mejora de la mortalidad animal al preservar el miocardio que habría tenido un cese completo del flujo sanguíneo6. El constrictor ameroide tiene dos partes: un anillo exterior de titanio y una capa interior de plástico higroscópico. Cuando se coloca alrededor de la arteria coronaria, el anillo interno absorberá posteriormente los fluidos corporales y se hinchará hacia adentro debido a la funda de acero restrictiva durante un período de dos a cuatro semanas7. La estrategia de colocación alrededor del LCx confiere beneficios de mortalidad, ya que es la más pequeña de las tres arterias coronarias mayores y afecta aproximadamente al 20% del miocardio7. Para producir uniformemente el área isquémica, el ameroide debe colocarse en el despegue de LCx antes de ramificar las arterias marginales obtusas.

Otra consideración empleada por este protocolo es el mapeo confirmatorio del flujo sanguíneo coronario para determinar la inducción de isquemia y el uso del territorio correcto en la investigación de los efectos miocárdicos de las terapias. Para este propósito, empleamos la inyección de microesferas de oro de BioPhysics Assay Laboratory, Inc. en el momento de la colocación ameroide cuando el LCx está completamente ocluido. La sección con la menor cuantificación de microesferas de oro representará entonces el territorio ventricular izquierdo más isquémico. No se puede exagerar la importancia del mapeo al determinar las modificaciones moleculares producidas por el tratamiento experimental. Además, el uso de microesferas marcadas con isótopos proporciona un método costo-efectivo en comparación con la imagen de resistencia magnética cardíaca para la determinación de la perfusión miocárdica8.

Por último, el modelo aquí descrito considera la conocida variación entre sexos en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y la posterior respuesta terapéutica. Con demasiada frecuencia, los modelos animales preclínicos no representan fielmente las diferencias en la población humana; Por lo tanto, emparejamos el sexo de los cerdos utilizados en los grupos de control y experimental entre cerdos hembra y macho intacto. Anteriormente hemos empleado esto para determinar las respuestas basadas en el sexo a tratamientos novedosos9. A la traducibilidad de este protocolo se suma el uso de la aleatorización de los grupos de tratamiento y el cegamiento del investigador que analiza los parámetros cardíacos, funcionales y de perfusión miocárdica de cada cerdo.

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Protocolo

El procedimiento quirúrgico que se detalla a continuación fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Hospital de Rhode Island y la Universidad de Brown.

1. Modelo animal

  1. Utilice tanto cerdos Yorkshire hembra juveniles como machos intactos, idealmente de alrededor de 11 semanas de edad y que generalmente pesen alrededor de 15 kg.

2. Procedimientos prequirúrgicos

  1. Asegúrese de que los cerdos reciban aspirina diaria antes y después de la operación (10 mg / kg) comenzando 1 día antes de la cirugía y continuando hasta 5 días después de la operación.
  2. Asegúrese de que los cerdos estén sin comida la mañana de la cirugía.
  3. El día de la cirugía, induzca la anestesia mediante inyecciones intramusculares de telazol (4,4 mg/kg) y xilacina (2,2 mg/kg).
  4. Intubar a los cerdos con un tubo endotraqueal con manguito de tamaño apropiado (generalmente 7-0).
  5. Al mismo tiempo, lograr analgesia administrando buprenorfina a 0,03 mg/kg y aplicando un parche de fentanilo (4 μg/kg).
  6. Coloque un catéter intravenoso (IV) de 20-22 G en la vena auricular grande.
  7. Comience con líquidos intravenosos (solución salina al 0,9%) a una velocidad de 5 ml / kg / h.
  8. Administre ceftiofur, que es un antibiótico de cefalosporina de amplio espectro. Esto generalmente se hace dentro de los 30 minutos posteriores a la incisión como una inyección IM de dosis única.
  9. Afeite al cerdo en el sitio quirúrgico (desde el hombro izquierdo hasta el ombligo), así como en las posiciones de los cables de monitoreo del electrocardiograma (ECG).
  10. Transportar al cerdo al quirófano y mantener la anestesia con isoflurano al 0,75-3,0%.
  11. Conecte el cerdo al monitor de ECG y aplique almohadillas de conexión a tierra de electrocauterio.
  12. Coloque correctamente a los cerdos en la mesa de operaciones: con el lado derecho hacia abajo, la extremidad anterior izquierda extendida y atada a la mesa, y el lado derecho de la mesa inclinado hacia arriba.
  13. Prepare el sitio quirúrgico con un exfoliante de clorohexidina al 2%.
  14. Cubra el sitio de la incisión con cuatro paños adhesivos pequeños y un paño de laparotomía grande.

3. Procedimiento quirúrgico

  1. Comience inyectando lidocaína al 2% por vía subcutánea en el sitio de incisión previsto.
  2. Luego, use un bisturí # 10 para hacer una incisión de aproximadamente 5 cm oblicuamente comenzando cerca del pliegue de la piel axilar y proceda lateralmente; Esto es alrededor del2º al 3º espacio intercostal.
  3. Use el bisturí # 10 para continuar esta incisión a través de la capa muscular hasta llegar a la capa fascial.
  4. En este momento, use electrocauterización para lograr la hemostasia de la piel y el músculo.
  5. Abra sin rodeos el lugar fascial superiormente hasta que se pueda palpar la clavícula.
  6. Una vez logrado esto, palpe los espacios de las costillas, asegurándose de que se identifique el2º espacio de las costillas.
    NOTA: Por lo general, el2º espacio intercostal logra una vista ligeramente superior del campo, lo que permite una colocación proximal más fácil del constrictor ameroide. A veces, debido a la anatomía porcina, se debe ingresar al3er espacio intercostal.
  7. Marque el músculo intercostal con electrocauterio y entre en el espacio pleural con una pinza Kelley grande.
  8. Extienda esta abertura medial y lateralmente con electrocauterio mientras protege el pulmón y el pericardio con la pinza Kelley grande como guía.
  9. Introduce un pequeño retractor de Finochietto para separar las costillas.
  10. Coloque una gasa húmeda para empujar el pulmón hacia el espacio pleural izquierdo. Esto amplía la vista del pericardio.
  11. Use fórceps Debakey para cubrir el pericardio y haga un pequeño corte con tijeras Metzenbaum. Extiéndalo medial y lateralmente para exponer el apéndice auricular izquierdo. Cuando se extienda lateralmente hacia el pulmón, identifique y proteja el pulmón y el nervio frénico.
  12. Fije el pericardio según sea necesario con una sutura de seda 3-0.
  13. Con una pinza Satinsky pequeña, agarre una porción distal del apéndice auricular izquierdo y lime esta porción con una corbata de seda 0. Con un hemostático pequeño, retraiga el apéndice para exponer el LCx y el LAD (Figura 1A).
  14. Una vez que los vasos estén expuestos, cambie a fórceps Gerald y haga un pequeño corte con tijeras Metzenbaum en la grasa epicárdica que recubre el LCx cerca de su despegue de la arteria coronaria principal izquierda.
  15. Usando un pequeño ángulo recto y esponjas de maní en las abrazaderas Allis, disecciona cuidadosamente el LCx. Una vez alrededor de la arteria con el ángulo correcto, coloque un asa de vaso para aislarla por completo. Coloque un hemostático pequeño en los dos extremos.
  16. En este momento, heparinizar sistémicamente el cerdo con 80 UI/kg para evitar la formación de trombos.
  17. Realizar el mapeo de perfusión miocárdica.
    NOTA: Este procedimiento requiere dos asistentes. Asegúrese de que uno sea un técnico de quirófano que cronometre 2 minutos. El otro debe ser un asistente quirúrgico.
    1. Indique a los asistentes que retraigan suavemente el asa del vaso para ocluir completamente el LCx. Confirme la oclusión viendo los cambios en el segmento ST y/o la onda T en el monitor de ECG.
    2. Durante los primeros 30 s de oclusión, inyecte 5 ml de microesferas de oro, con una aguja de 28 G, en la orejuela auricular izquierda (Figura 1B). Retire la jeringa hacia atrás en el punto medio de la inyección para visualizar la sangre; Esto es fundamental para garantizar el posicionamiento correcto de la aguja dentro de la aurícula izquierda y el posterior mapeo preciso.
    3. Después de completar la inyección, use una esponja de maní para mantener la presión en el lugar de la inyección hasta lograr la hemostasia. Si no se puede lograr la hemostasia con presión, coloque una pequeña sutura en forma de ocho con una sutura de polipropileno 6-0.
    4. Indique al asistente quirúrgico que continúe retrayendo el asa del vaso durante los 2 minutos completos mientras visualiza los cambios en el ECG, asegurando la oclusión del LCx.
  18. Después de los 2 min y una vez que los cambios en el ECG disminuyan, coloque un constrictor ameroide alrededor del vaso LCx proximal. El tamaño se basa en la inspección visual, que generalmente oscila entre 2,0 mm y 2,75 mm. Agarrar el ameroide con una pinza Allis o Kelly permite una aplicación más fácil (Figura 1C). Asegúrese de que el ameroide esté bien lubricado.
  19. Haga que el asistente quirúrgico retraiga el bolsillo creado a partir de la disección con fórceps Gerald y / o una esponja de maní para abrir el espacio. Guíe suavemente el ameroide hacia la arteria a través del ojo de la cerradura y confirme que el ojo de la cerradura esté girado hacia afuera (Figura 1D).
  20. Verifique que el ameroide sea lo más proximal posible en su posición. Esto ayuda a mantener la uniformidad en la colocación y el área isquémica posterior.
  21. Retire el asa del vaso y rocíe nitroglicerina tópica (~ 2 ml) en la arteria para evitar un mayor vasoespasmo.
  22. Corta la corbata en el apéndice auricular y déjala caer en su posición.
  23. Cierre el pericardio con una sutura absorbible 3-0 en una aguja de bisel inverso (RB).
  24. Recuerde sacar la gasa húmeda, retraer el pulmón e inspeccionar si hay alguna lesión.
  25. Vuelva a aproximar el espacio de las costillas con una sutura de polidioxanona 0 (PDS) en una aguja de punta roma.
  26. Cierre la capa muscular con una sutura absorbible 3-0 y, cuando esté casi cerrada, introduzca un pequeño catéter de goma roja conectado a la succión en el espacio pleural. Mientras el cirujano primario ata la sutura final, obtenga una retención de la respiración y haga que el asistente retraiga la goma roja de la cavidad. Esto asegura que se evacue cualquier aire dentro de la cavidad pleural.
  27. Cerrar la capa subcutánea con sutura absorbible 3-0 y la piel con una sutura subcuticular 4-0 Monocryl.
  28. Coloque un vendaje estéril sobre el sitio de la incisión.

4. Cuidados postoperatorios y recuperación

  1. Comience a destetar el isoflurano.
  2. Mientras espera que el cerdo se despierte, asegure el vendaje incisional con una gasa y una envoltura elástica.
  3. Una vez que el cerdo esté respirando por sí solo, retire el tubo endotraqueal.
  4. Permita que los cerdos se recuperen bajo la vigilancia del equipo veterinario en una jaula de recuperación acolchada con soporte térmico.
  5. Nuevamente, la aspirina se continúa hasta el día 5 postoperatorio para mitigar el riesgo trombótico. Logre analgesia con el parche de fentanilo colocado antes de la operación, que permanece en su lugar durante 3 días.
  6. Complete los controles postoperatorios de los cerdos dos veces al día durante 3 días. Por lo general, los cerdos no experimentan arritmia o infarto durante este período.
    NOTA: Tenga en cuenta que alrededor del día 14 postoperatorio, es más probable que ocurra un cierre ameroide temprano y / o arritmia ventricular espontánea. Los grupos pueden solucionar este período de tiempo con medicamentos antiarrítmicos profilácticos, como amiodarona o lidocaína, que se revisan en la discusión. Además, se puede utilizar el monitoreo continuo de ECG; sin embargo, es bastante laborioso y difícil de mantener en los cerdos.

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Resultados

A lo largo de dos décadas de realizar el procedimiento anterior, la tasa de supervivencia es de aproximadamente el 80%10,11. La mayoría de las muertes ocurren alrededor de 2 semanas después de la operación, a menudo debido a arritmia ventricular irreversible y espontánea en el momento del cierre ameroide. En múltiples necropsias previas, los hallazgos típicos muestran un ameroide correctamente colocado con una formación mínima de cicatrices agudas en el ventrícul...

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Discusión

La principal ventaja de usar un constrictor ameroide es la simplicidad del dispositivo; sin embargo, esto presenta limitaciones en la incapacidad de controlar las tasas de cierre o el grado de estenosis alrededor de la arteria coronaria. Esto puede conducir a la variabilidad en la inducción de isquemia miocárdica. Las alternativas al uso de constrictores ameroides incluyen el uso de bridas de seda, oclusores hidráulicos o la colocación en serie de sondas de flujo 12,13,14,15,16.

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Divulgaciones

Los autores no tienen divulgaciones ni conflictos de intereses.

Agradecimientos

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud con los siguientes números de subvención: T32HL16051703 (K.C.M., C. S., D.D.H, M.K.), R01HL46716 (F.W.S) y R01HL128831 (F.W.S). Nos gustaría agradecer al personal veterinario del Hospital de Rhode Island y la Universidad de Brown por su excepcional trabajo y apoyo en nuestra multitud de proyectos.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
#10 BisturíMedlineMDS15310
0,9% de solución salinaDechra/Vetivex17033-492-50Velocidad: 5 ml / kg durante el caso
0-Corbatas de sedaEthiconSA76GAmarre el apéndice auricular izquierdo
1-0 PDS II en una punta roma CTEthiconZ359TCerrar el espacio de las nervaduras
Lidocaína al 2%FénixDosis: 2– 5 mg/kg
2-0 Sutura de seda en cono SHEthiconK833HPericardio de pegajosidad
Aguja de calibre 28Veterinario Patterson78032728Para inyección de microesferas
3 agujas de 18GVeterinario Patterson78032793Para extraer medicamentos
3-0 Vicryl en un RB TaperEthiconVCP215HCerrar pericardio
3-0 Vicryl Corte inversoEthiconVCP442HCapas musculares y dérmicas profundas cerradas
4-0 MonocrylEthiconMCP496GPiel cerrada
6-0 Sutura de polipropilenoSharePointJS617NPara reparación de emergencia de aurícula
Todos los instrumentos quirúrgicosSteris y MedlineRequiere representante de ventasTodos se encuentran comúnmente en los quirófanos de los hospitales
Constrictores ameroidesInstrumentos de investigación SW, Inc.CS-2.00-TITipo: titanio (2,0 cm a 3,0 cm)
Analgesia: BuprenorfinaHospiraNombre de la marca: BupredinaDosificación: 0,03 mg/kg
Analgesia: Parche de fentaniloCovetrus77870Dosificación: 4 mg/kg
Anestesia: TelazolZoetis(tiletamina y zolazepam)Dosificación: 4,4 mg/kg
Anestesia: xilacina (Rompun)DechraN/ADosificación: 2,2 mg/kg
Clorhexidina 4%BD E-Z Scrub371073Preparación quirúrgica
Tubo endotraqueal con manguitoRUSCH7-0 típicamentePuede necesitar diferentes tamaños según el tamaño y el peso de los cerdos
Sistema de monitoreo de ECGMarca mediaN/AMonitor multiparamétrico
ElectrocauterizaciónBovie Specialist ProDÉCADA DE 1250 AÑOS
Excede (Ceftiofur)Covetrus23814Inyección IM de dosis única
Esferas de oroBioPAL, Inc.C-15H20Cantidad: 5cc por cirugía
Isoflurano, USPDechraDosis: 0,75%– 3.0%
Mini bucles de vasos blancos (detectables por rayos X)DeRoyal30-711Para aislar el LCx
Múltiples jeringas de 5 ccMedlineTMOSS05LPara inyecciones múltiples
NitroglicerinaBaxterInyección de nitroglicerina en dextrosa al 5% (200 mcg/ml)Spray 2– 3 cc tópicamente
Catéter de goma rojaSalud cardinal888766008Colocar en el pecho para extraer el aire
Guantes estérilesBis820955
Sistema de succiónGOMCO4042Mejor si la succión de pared de la propia instalación
Punta de succión: YankauerMedlineDYND50130
Paños quirúrgicosPaquete de cirugía general veterinaria Patterson789294364 paños adhesivos pequeños y un paño de laparotomía grande
Lubricante quirúrgicoLubricante quirúrgico0281-0205-43Debe ser estéril
Heparina sistémicaCovetrus82496Dosis: 80 UI/kg
Cerdos de YorkshireCBSET, Inc.N/AIdealmente alrededor de las 11 semanas de edad

Referencias

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