En los Estados Unidos, casi la mitad de las personas tienen al menos un componente de ECV, que comprende un gran grupo de estados de enfermedad del corazón ylos vasos sanguíneos. Para el año 2060, se proyecta que la prevalencia de diagnósticos múltiples que comprenden ECV aumentará sustancialmente en comparación con 2025. Por ejemplo, se prevé que el infarto de miocardio aumente en un 30%, la cardiopatía isquémica (CI) en un 31,3% y la insuficiencia cardíaca en un 33%2. Estas asombrosas estadísticas son aún más preocupantes cuando se toman con predicciones similares de factores de riesgo cardiovascular, en las que se estima que el número de personas con diabetes mellitus aumenta en un 39,3%, dislipidemia en un 27,5% e hipertensión en un 27,2%2. En conjunto, esto destaca la necesidad inminente de modelos de investigación confiables y reproducibles para investigar de manera efectiva terapias innovadoras para las ECV y sus factores de riesgo. Hemos demostrado nuestro modelo fisiológicamente análogo de CAD en cerdos3. El uso de cerdos ayuda a cumplir con la validez de nuestro modelo de investigación para representar con precisión la condición humana de la EAC, en la que los estudios preclínicos han sido previamente criticados por su traducibilidad. Los cerdos tienen anatomía coronaria, fisiología cardíaca y proteoma y metabolismo miocárdico similares a los humanos4. Además, un componente crucial de nuestro modelo es tener en cuenta con precisión los resultados fisiológicos, miocárdicos y moleculares posteriores debido a las terapias en investigación.
Por lo general, los ensayos clínicos se utilizan para implementar nuevas terapias médicas o quirúrgicas para investigar cualquier resultado cardiovascular beneficioso, que se descubre únicamente a través de la observación. Esto es evidente en los ensayos históricos de varios medicamentos antidiabéticos novedosos que investigan su impacto cardiovascular. Por ejemplo, en el ensayo de control aleatorio SUSTAIN-6, se encontró que los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con semaglutida, un agonista del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), tenían tasas más bajas de eventos adversos cardiovasculares importantes en comparación con el placebo5. Observaciones similares se observaron en otro ECA que estudió la sotagliflozina, un inhibidor dual del cotransportador de sodio-glucosa 1 y 2 (SGLT-1 y SGLT-2), que mostró una reducción de los principales eventos cardiovasculares adversos en pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica y factores de riesgo cardiovascular adicionales6. Estos hallazgos han sido cruciales para ampliar la aprobación de la FDA de tales terapias para reducir la incidencia de factores de riesgo y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, una limitación importante de estos hallazgos observacionales es la falta de comprensión de los mecanismos por los cuales estas nuevas terapias perpetúan tales efectos. Esto ejemplifica la importancia de nuestro modelo en el descubrimiento científico de los determinantes mecanicistas subyacentes para nuevas terapias para la ECV.
Mediante el uso de un modelo animal grande, podemos caracterizar de forma invasiva los cambios macroscópicos en la función cardíaca y la perfusión miocárdica, así como comprender de manera integral los cambios moleculares microscópicos en respuesta a las terapias experimentales. Empleamos el uso del cateterismo con asa PV para determinar las variaciones en la función cardíaca. El uso de bucles PV es el estándar de oro para determinar de forma invasiva la función ventricular durante la sístole y la diástole y sirve como punto de referencia para comparar técnicas de imagen no invasivas, como el ecocardiograma o la resonancia magnética cardíaca7. Esta técnica nos permite tomar varias mediciones para determinar cada variable hemodinámica y reposicionar el catéter en tiempo real para garantizar una adquisición de datos reproducible. Es decir, la utilización de esta técnica está limitada en la incapacidad de recopilar datos longitudinales, como la función cardíaca basal, la función cardíaca al inicio isquémico y durante el tratamiento. Creemos que esto se compensa con la capacidad de medir medidas independientes de la carga, obteniendo el estado funcional intrínseco del corazón. Además, el uso de inyecciones de microesferas marcadas con isótopos después de mapear el territorio más isquémico ayuda a identificar cualquier beneficio isquémico de un agente terapéutico. Desde hace mucho tiempo se ha demostrado que las inyecciones de microesferas son una representación precisa de los cambios en el flujo sanguíneo miocárdico regional8.
Nuestro laboratorio utiliza sistemáticamente microesferas con un diámetro de 15 μm y una concentración de 2,5 millones de microesferas/ml. Este diámetro garantiza la medición más precisa del flujo sanguíneo miocárdico, como lo confirma un estudio previo que mostró que las microesferas se distribuyeron adecuadamente de acuerdo con el flujo sanguíneo, y el diámetro menor exhibió la menor variación en la distribución entre las capas ventriculares izquierdas9. Además, es necesaria una cantidad mínima de absorción de microesferas para garantizar resultados confiables, que se producen fácilmente en concentraciones tan altas utilizadas en nuestro laboratorio. En conjunto, las técnicas empleadas durante la cosecha terminal analizan de manera consistente y meticulosa los cambios fisiológicos cardíacos clave después de cualquier número de terapias experimentales. Esta caracterización se ve reforzada por la capacidad de recolectar tejido miocárdico y analizar a fondo los cambios regionales con tecnologías avanzadas, como estudios multiómicos, que proporcionan una caracterización cuantitativa sólida en cada capa del dogma central dentro del miocardio.