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Artículo de investigación

El impacto de los polimorfismos de los genes CYP3A4, COMT V158M y OPRM A118G en la efectividad del sufentanilo en la analgesia del trabajo de parto

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DOI:

10.3791/69160

⸱

16 de septiembre de 2025

 ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, Department of Obstetrics and Gynecology, Women and Children's Hospital, School of Medicine, Xiamen University, 2Department of Cardiovascular Surgery, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, School of Medicine, Xiamen University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Aquí, presentamos un método para evaluar el impacto de los polimorfismos CYP3A4, COMT V158M y OPRM1 A118G en la eficacia del sufentanilo y los resultados maternos durante la analgesia del trabajo de parto, lo que permite el análisis farmacogenético para guiar el manejo personalizado del dolor.

Resumen

Los polimorfismos genéticos en CYP3A4, COMT V158M y OPRM A118G pueden influir en la respuesta analgésica, la regulación hemodinámica y la recuperación posparto, mientras que se cree que la paridad afecta los resultados del trabajo de parto y los eventos adversos. Este estudio investigó cómo estos genotipos y la paridad afectan los resultados maternos y neonatales, la duración del trabajo de parto, el control del dolor y las complicaciones posparto en 380 mujeres embarazadas estratificadas por genotipo. Se recopilaron datos sobre las características iniciales, la duración del trabajo de parto, las puntuaciones de dolor de la EVA y los eventos adversos posparto, y se analizaron indicadores de seguridad como la presión arterial, la frecuencia cardíaca, los resultados fetales y las puntuaciones de Apgar. Las asociaciones entre la paridad y las respuestas posparto se exploraron utilizando modelos de regresión univariada y logística. Las variables basales fueron en gran medida comparables entre genotipos, excepto por un IMC más alto en el grupo CYP3A4 CT/TT. El consumo de sufentanilo fue significativamente mayor en los portadores de CYP3A4 CT/TT y OPRM A118G GA/GG, aunque la duración del trabajo de parto no difirió entre genotipos. Los portadores de OPRM A118G GA/GG también mostraron una mayor incidencia de fiebre (P = 0,016) y mayores reducciones en la presión arterial después de la intervención (P < 0,001), aunque todos los grupos lograron un alivio del dolor similar. Los multíparas experimentaron menos retención urinaria (P = 0,005) pero más prurito (P = 0,011), y la regresión logística confirmó disminuciones más pequeñas en la presión arterial sistólica (OR = 1,049, P = 0,001) y menor riesgo de prurito (OR = 0,326, P = 0,01) en este grupo. Aunque los genotipos CYP3A4, COMT y OPRM A118G no influyeron ampliamente en los resultados maternos o neonatales, las portadoras de CYP3A4 CT/TT y OPRM A118G GA/GG requirieron dosis más altas de sufentanilo y mostraron respuestas hemodinámicas específicas del genotipo, mientras que la paridad se asoció con distintos perfiles de eventos adversos y cambios en la presión arterial. Estos hallazgos resaltan la relevancia de los polimorfismos genéticos y la paridad para guiar la atención posparto personalizada.

Introducción

El dolor de parto se encuentra entre las formas más graves de dolor que una mujer puede experimentar. El manejo efectivo del dolor es crucial, no solo para la comodidad sino también para reducir el estrés asociado y la angustia psicológica 1,2. El control inadecuado del dolor del parto puede desencadenar cambios en las hormonas maternas, como las catecolaminas y las endorfinas, que pueden reducir los umbrales de dolor y aumentar la ansiedad sobre el parto. Este aumento de la sensibilidad al dolor puede inducir reacciones emocionales adversas significativas tanto en la madre como en el feto, lo que puede resultar en un trauma 3,4. Por lo tanto, el alivio del dolor es una prioridad para muchas mujeres en trabajo de parto. La analgesia epidural sigue siendo uno de los métodos más efectivos y ampliamente utilizados para el alivio del dolor de parto, con opioides intravenosos y opciones no farmacológicas que brindan enfoques alternativos en condiciones específicas 5,6.

El manejo del dolor de parto es un desafío considerable para la medicina moderna. Existe una variedad de estrategias farmacológicas y no farmacológicas para aliviar el dolor del parto en mujeres embarazadas7. El sufentanilo, un opioide de acción moderada, se administra con frecuencia por vía epidural para la analgesia del trabajo de parto 8,9,10. Si bien la dosis generalmente se guía por factores como la edad, el peso y la experiencia clínica, las respuestas individuales al sufentanilo pueden variar mucho. Las dosis estándar pueden ser insuficientes para algunas mujeres, mientras que otras pueden experimentar efectos adversos como contracciones debilitadas, trabajo de parto prolongado o depresión respiratoria11,12. La analgesia eficaz del trabajo de parto no solo alivia el dolor materno, sino que también reduce las tasas de parto por cesárea, hemorragia posparto, depresión posparto y asfixia neonatal.

Los polimorfismos OPRM1 A118G, CYP3A4 y COMT V158M se asocian con variaciones individuales en respuesta al sufentanilo. El sufentanilo, un potente opioide sintético, es metabolizado principalmente por la enzima hepática CYP3A4 de la familia del citocromo P45013,14. La presencia del alelo G en OPRM1 A118G está relacionada con umbrales más bajos de dolor y tolerancia, lo que sugiere su papel significativo en las diferencias individuales en la percepción del dolor. Específicamente, las mutaciones del alelo 118G pueden aumentar la sensibilidad al dolor y disminuir la tolerancia, destacando las contribuciones genéticas a la variabilidad de la respuesta al dolor15. Las variantes en CYP3A4, particularmente el alelo CYP3A4 * 1G, se correlacionan con un consumo reducido de sufentanilo debido a la disminución de la actividad enzimática 16,17,18. La frecuencia de esta variante varía considerablemente según la raza, observada en el 18,8%-27,9% de las poblaciones chinas frente al 7,9% en los caucásicos19. Aunque CYP3A4 * 1B es prevalente (hasta 45% en afroamericanos), no afecta el metabolismo del sustrato de CYP3A4. El polimorfismo COMT V158M influye en el metabolismo de la dopamina, con el alelo Met relacionado con el aumento de los niveles de dopamina, lo que podría mejorar las funciones ejecutivas impulsadas por la corteza prefrontal20.

Las variaciones genéticas tienen el potencial de afectar la seguridad y eficacia de los medicamentos al alterar las vías metabólicas y las afinidades de unión a los receptores. Sin embargo, la influencia de los polimorfismos OPRM1 A118G, COMT V158M y CYP3A4 en la eficacia de la analgesia epidural con sufentanilo durante el trabajo de parto en poblaciones chinas sigue sin explorarse. Este estudio busca evaluar si estos polimorfismos genéticos podrían servir como marcadores predictivos de la respuesta analgésica, proporcionando así un marco teórico y práctico para la dosificación individualizada de sufentanilo en la analgesia epidural del trabajo de parto.

En comparación con la dosificación empírica tradicional, que se basa principalmente en la edad, el peso corporal o la experiencia del médico, un enfoque farmacogenético ofrece la ventaja de adaptar la administración de sufentanilo a los antecedentes genéticos del paciente. Esta estrategia tiene el potencial de reducir la dosificación ineficaz, minimizar los efectos adversos y mejorar la seguridad materno-fetal al predecir las necesidades analgésicas con mayor precisión que los métodos estándar o los protocolos alternativos.

Sin embargo, la aplicabilidad clínica de la dosificación farmacogenética debe considerarse dentro de contextos específicos. Las pruebas genéticas pueden no ser factibles en entornos urgentes debido a limitaciones de tiempo y costo, y las frecuencias alélicas difieren entre poblaciones, lo que limita la generalización de los hallazgos. Por lo tanto, este enfoque es más adecuado para casos electivos o de alto riesgo en los que se dispone de genotipado previo al trabajo de parto, y para poblaciones en las que se producen polimorfismos relevantes con frecuencias clínicamente significativas.

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Protocolo

Los reactivos y equipos utilizados en este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Diseño del estudio, entorno y selección de participantes

Este estudio observacional prospectivo investigó los efectos de los polimorfismos genéticos OPRM1 A118G, COMT V158M y CYP3A4 sobre la seguridad y eficacia del sufentanilo para la analgesia del trabajo de parto. Las participantes fueron reclutadas entre mujeres de 18 a 45 años con embarazos cefálicos únicos sin complicaciones entre las 37 y 42 semanas de gestación, que recibieron analgesia de parto en la institución de estudio desde el 1 de septiembre de 2020 hasta el 31 de diciembre de 2023. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki, y el protocolo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital de Atención de Salud Maternoinfantil de Xiamen (Aprobación No. KY-2019-056) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

  1. Criterios de inclusión
    Los criterios de inclusión fueron: Edad materna entre 18-45 años; Edad gestacional 37-42 semanas; Embarazo único con presentación cefálica; Estado físico ASA I o II.
  2. Criterios de exclusión:
    Los criterios de exclusión fueron: embarazos multifetales; Insuficiencia hepática o renal significativa; Trastornos hipertensivos del embarazo; Infección intrauterina; Antecedentes de abuso de sustancias o síndromes de dolor crónico; Uso reciente de productos sanguíneos o inhibidores de la monoaminooxidasa; Contraindicaciones de la anestesia epidural.

2. Procedimiento de anestesia epidural para la analgesia del trabajo de parto

  1. Preparación
    Se verificó la identidad del paciente, la historia clínica y el consentimiento informado. Se preparó el equipo necesario, incluida una aguja Tuohy de 16 G, catéter epidural, ropivacaína, sufentanilo y sistema PCEA.
  2. Inserción de aguja y punción epidural
    El paciente se colocó adecuadamente, en la postura lateral izquierda. El espacio intervertebral L3-L4 se localizó palpando la cresta ilíaca. Se inserta la aguja Tuohy de 16 G y se utiliza la técnica de pérdida de resistencia para identificar el espacio epidural.
  3. Confirmación del espacio epidural y la colocación del catéter
    Una vez que se pierde la resistencia, avance el catéter epidural. Aspire el catéter para confirmar la colocación correcta; no se debe aspirar sangre ni LCR. Se verifica la resistencia del catéter para confirmar el posicionamiento adecuado.
  4. La administración y monitorización del bolo bloquean la eficacia
    Se inyectó un bolo de 6-15 mL de ropivacaína al 0,08% con 0,3 μg/mL de sufentanilo. Se esperaba que el alivio del dolor comenzara en 10-15 minutos, momento en el que se evalúa la eficacia en términos de alivio del dolor y bloqueo motor. Si el bloqueo es inadecuado o incompleto, se ajusta la dosis o la velocidad de infusión.
  5. Infusión continua y uso de PCEA
    Se inició una infusión continua a una velocidad de 8 a 12 mL/h. El sistema PCEA se configuró con la dosis de bolo y el intervalo de bloqueo adecuados (p. ej., 6-8 ml con un bloqueo de 10 minutos).
  6. Seguimiento posterior al procedimiento
    Se realizó un monitoreo continuo de posibles efectos adversos como hipotensión, bradicardia, presión arterial, fiebre y prurito. La velocidad de infusión o la configuración de PCEA se ajustan en función de los comentarios del paciente y los niveles de dolor21.

3. Genotipado y control de calidad

  1. Recogida de muestras y extracción de ADN
    Se recogieron muestras de sangre venosa periférica (5-6 mL) de cada participante antes de la administración de analgesia durante el trabajo de parto, utilizando tubos de recolección tratados con anticoagulantes. Las muestras se almacenaron inmediatamente a -80 °C hasta la extracción del ADN. El ADN genómico se extrajo de muestras de sangre completa utilizando un kit de extracción de ADN comercial, siguiendo el protocolo estándar del fabricante. La concentración y la pureza del ADN se evaluaron mediante espectrofotometría (por ejemplo, midiendo la relación A260/A280).
  2. Secuencias de cebadores para genotipado
    El genotipado de los polimorfismos OPRM1 A118G, COMT V158M y CYP3A4 se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) junto con reacción de detección de ligasa (LDR). Se diseñaron y sintetizaron cebadores específicos para cada polimorfismo de acuerdo con las secuencias publicadas. Cebadores CYP3A4*1G (rs2242480) incluidos hacia adelante: ATCACTAGCACATCATTTGGAG-, reverso: GGGGATTTGAGGGGCTTCACTTA. Los cebadores OPRM1 A118G (s1799971) incluidos en la parte delantera: GGTCAACTTGTCCCACTTAGATCG, en la inversa: GGTGCATAGAGGGTTGATGAGTAC. Cebadores COMT V158M (rs4680) incluidos Reversa: hacia adelante: TCGAGATGTTTTCAGAGCATGG, hacia atrás: GATGGTGGATTTCGCTGGC.
  3. Condiciones de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
    Las reacciones de PCR se llevaron a cabo en un volumen de 15 μL que contenía 3 μL de tampón 10×, 0,5 μL de mezcla de dNTP, 1 μL de molde de ADN (20-50 ng/μL), 10 μM de cada cebador, 0,3 μL de ADN polimerasa Taq y agua destilada. Las condiciones de ciclo térmico consistieron en una desnaturalización inicial a 95 °C durante 5 min, seguida de 35 ciclos de 94 °C durante 20 s, 55 °C durante 20 s y 72 °C durante 40 s, con un paso de extensión final.
  4. Condiciones de reacción de detección de ligasa (LDR)
    Para LDR, se preparó una mezcla de reacción de 10 μL que contenía 3 μL de producto de PCR, 1 μL de tampón de ADN ligasa Taq al 10×, 0,125 μL de ADN ligasa Taq (40 U/μL) y sondas de 10 μM. Las condiciones de ciclo incluyeron 30 ciclos de 94 °C durante 20 s y 58 °C durante 90 s, seguidos de una desnaturalización final a 95 °C durante 3 min y almacenamiento a 4 °C22.
  5. Análisis de genotipado y control de calidad
    Los resultados del genotipado se obtuvieron mediante la secuenciación de los productos de PCR purificados utilizando un secuenciador de ADN de electroforesis capilar (un modelo y fabricante específicos se detallan en la Tabla de Materiales). La purificación se realizó utilizando un kit de purificación de PCR comercial según las instrucciones del fabricante. La comparación de secuencias y el análisis de SNP se realizaron utilizando el software GeneMarker. El software se utilizó para alinear las lecturas de secuencia bidireccionalmente, identificar sitios polimórficos y llamar a genotipos basados en patrones de picos. Dos investigadores independientes revisaron manualmente todas las llamadas de genotipo para garantizar la precisión.
    Las medidas de control de calidad incluyeron la verificación de la consistencia de la herencia mendeliana dentro de los tríos familiares, el cálculo de las tasas de llamadas de genotipado, la evaluación del equilibrio de Hardy-Weinberg para cada polimorfismo mediante pruebas exactas y la determinación de frecuencias alélicas menores. Estos análisis se realizaron utilizando el software Haploview (versión 4.2). Los SNP que se desvían del equilibrio de Hardy-Weinberg (P < 0,01) o con tasas de llamada inferiores al 95% fueron excluidos de un análisis posterior23.

4. Recopilación de datos

La intensidad del dolor se evaluó mediante la Escala Visual Analógica (EVA) en múltiples puntos temporales: 0 min, 5 min, 10 min, 15 min y 20 min después de la administración de sufentanilo. Los signos vitales maternos y los patrones de frecuencia cardíaca fetal (FCF) se monitorearon continuamente, y se registraron parámetros de seguridad como las puntuaciones de Apgar.

5. Análisis estadístico y visualización

  1. Métodos estadísticos
    Para las variables continuas, se utilizaron medias ± DE para los datos distribuidos normalmente, mientras que las medianas y los rangos intercuartílicos (RIC) se utilizaron para los datos no distribuidos normalmente. Las variables categóricas se analizaron mediante el chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher. Las comparaciones de las características maternas entre los grupos de genotipo se realizaron utilizando pruebas t independientes o pruebas no paramétricas, según correspondiera. Se utilizó el emparejamiento de puntajes de propensión para ajustar factores de confusión como la edad materna, el IMC y la paridad. Se utilizó ANOVA de medidas repetidas para analizar datos longitudinales en múltiples puntos de tiempo, incluidos los puntajes de VAS, la duración del trabajo de parto y los signos vitales maternos. La significación estadística se definió como un valor de p bilateral < 0,05.
  2. Análisis multivariante de los resultados clínicos
    Para analizar la relación entre las variables clínicas y los resultados fisiológicos, se realizó una regresión logística multivariada utilizando un software estadístico. Este análisis evaluó las asociaciones entre la paridad, los cambios en la presión arterial sistólica (PAS) y la incidencia de prurito. Como se muestra en la Tabla 1, la multiparidad se asoció significativamente con una menor reducción de la PAS durante los primeros 15 min (odds ratio [OR] = 1,049, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,020-1,079, P = 0,001). Por el contrario, el prurito se asoció inversamente con la multiparidad (OR = 0,326, IC 95%: 0,838-13,696, P = 0,01), lo que indica que los multíparas tenían menos probabilidades de experimentar prurito. Estos hallazgos sugieren que la paridad influye en la estabilidad hemodinámica temprana posterior al procedimiento y en el desarrollo de síntomas adversos, lo que enfatiza la necesidad de considerar la paridad en la atención clínica posparto.

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Resultados

Información general
En la Figura 1 se presenta una representación esquemática del marco de estudio. Se identificaron un total de 380 participantes elegibles. La edad media (DE) fue de 30,49 ± 3,87 años para el grupo CYP3A4 CC, 30,44 ± 3,68 años para el grupo CYP3A4 CT/TT, 30,53 ± 3,95 años para el grupo COMT GG, 30,40 ± 3,62 años para el grupo COMT GA/AA, 30,70 ± 3,89 años para el grupo OPRM1 A118G AA y 30,30 ± 3,73 años para el grupo OPRM1 A118G GA/GG, sin diferencias s...

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Discusión

Este estudio tuvo como objetivo investigar los efectos de los genotipos CYP3A4, COMT V158M y OPRM en los resultados maternos e infantiles, la duración del trabajo de parto, las reacciones adversas posparto y las puntuaciones de dolor de la escala analógica visual (EVA) en 380 mujeres embarazadas. Los hallazgos clave indican que, aunque los factores demográficos fueron generalmente comparables entre los grupos, las mujeres con el genotipo CYP3A4 CT/TT tenían niveles de IMC pre-embarazo y ...

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Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Agradecimientos

Ninguno.

DISPONIBILIDAD DE DATOS:
Todos los datos generados en este estudio han sido discutidos y presentados en el Archivo Suplementario 1.

CONTRIBUCIÓN DEL AUTOR:
Huiqiong Huang, Yunhong Zhang y Junxiang Jia contribuyeron igualmente a este trabajo. Huiqiong Huang y Yunhong Zhang fueron responsables del diseño y la planificación del estudio, la recopilación y entrada de datos, así como el análisis y la investigación de la literatura. Junxiang Jia contribuyó a la recopilación de datos, el análisis estadístico y la interpretación de datos. Zhuanghui Zhu supervisó el estudio, contribuyó al diseño del estudio y a la interpretación de los datos, y proporcionó apoyo financiero. Todos los autores participaron en la preparación del manuscrito y la aprobación final.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Catéter de polietileno calibre 16Smiths Medical504-009Utilizado para la intubación traqueal en ratas
Aguja Tuohy de calibre 17B. Braun331090Se utiliza para la punción epidural en L3-L4
Anexina V-FITCBD Biociencias556547Se utiliza en la detección de apoptosis con citometría de flujo
Secuenciador de ADN de electroforesis capilarBiosistemas aplicados3730XLSe utiliza para secuenciar productos de PCR para genotipado
Colagenasa tipo IIWorthingtonLS0041760,2%, para la digestión enzimática del tejido cardíaco
Kit de extracción de ADNQiagen69504Extrae ADN genómico de muestras de sangre total
Citómetro de flujo (488 nm)BD Biociencias342940Se utiliza para detectar celdas marcadas con anexina V-FITC/PI
GeneMarker SoftwareSoftGeneticsGM2024Se utiliza para el análisis de SNP y la llamada de genotipos
Software de gráficos genéricoTeclado gráficoversión 9.5Se utiliza para la visualización de datos estadísticos
Haploview SoftwareInstituto Broadversión 4.2Se utiliza para el equilibrio de Hardy-Weinberg y el análisis LD
Bomba de infusiónSmiths MedicalCADD-5700Se utiliza para la infusión epidural continua de fármacos
LidocaínaNo especificadoNo especificado0,8%, dosis de prueba de 3 ml para bloque de prueba epidural
Sutura de nailon (8-0)EthiconW9823Utilizado para la ligadura de la arteria coronaria de la DA en el modelo MIRI
Sistema PCEAB. Braun331090Sistema de analgesia epidural controlado por el paciente
Kit de purificación de PCROmega Bio-TekD2500-01Purifica los productos de PCR antes de la secuenciación
Pentobarbital sódicoMerck1.46005Solución al 3%, 50 mg/kg para anestesia de ratas
Tubería de polietilenoBecton Dickinson431432Se utiliza para crear una ligadura coronaria reversible
Yoduro de propidio (PI)Sigma-AldrichP4170Usado a 5 µ g/ml para la detección de la apoptosis
ProteasaSigma-AldrichP51470,1%, utilizado con colagenasa para la digestión de tejidos
RopivacaínaNo especificadoNo especificadoConcentración al 0,08% para analgesia del trabajo de parto
Software estadísticoIBM SPSSv29.0Se utiliza para RM-ANOVA, regresión logística y PSM
SufentaniloNo especificadoNo especificadoSe utiliza para la analgesia epidural del trabajo de parto (0,3 µ g/ml)
ADN ligasa TaqLaboratorios biológicos de Nueva InglaterraM0208LUtilizado en la reacción LDR para genotipado
ADN polimerasa TaqTakaraRR001ASe utiliza en la amplificación por PCR para el genotipado

Referencias

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