Construcción y validación de un nomograma para identificar obstrucción mucosa en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Summary

Este estudio tenía como objetivo identificar predictores clínicos independientes de pequeños tapones de moco de las vías respiratorias detectados por tomografía computarizada (TC) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y construir y validar un nomograma para la predicción individualizada del riesgo.

Abstract

La pequeña impacción de la mucosidad de las vías respiratorias en la tomografía computarizada torácica (TC) es un hallazgo clínicamente significativo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asociada a un deterioro acelerado de la función pulmonar, mayor frecuencia de exacerbaciones agudas y mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias. Sin embargo, actualmente carece de una herramienta predictiva validada para identificar a los pacientes en riesgo de detectar tapones mucosos por TC. Este estudio tenía como objetivo desarrollar y validar un nomograma para predecir la obstrucción de moco pequeño de las vías respiratorias en pacientes con EPOC. Inscribimos retrospectivamente a 212 pacientes con EPOC del Hospital Popular Segundo de Shenzhen (enero de 2021 a junio de 2022), de los cuales 47 tenían tapones de moco confirmados por TC (grupo de tapones de moco, MP) y 165 no (grupo de tapones no mucosos, NMP). Se utilizaron análisis univariantes y de características operativas del receptor (ROC) para identificar predictores candidatos. Se realizó una regresión logística multivariante para construir el modelo predictivo final, que luego se transformó en un nomograma. La validación interna se realizó mediante muestreo bootstrap (1000 iteraciones). Se identificaron bronquiectasia, rinosinusitis crónica (CRS), índice de masa corporal (IMC), flujo espiratorio forzado al 25–75% del previsto (FEF25–75%pred), relación volumen-capacidad pulmonar total (RV/TLC) residual y 25-hidroxivitamina D sérica [25(OH)D] como factores de riesgo independientes para los tapones de mucosidad TC. El nomograma demostró un valor predictivo excelente con una AUC de 0,9611. Las curvas de calibración y los análisis de curvas de decisión demostraron buena utilidad clínica. La validación interna de bootstrap apoyó aún más la estabilidad predictiva del modelo. Este nomograma proporciona una herramienta práctica e individualizada para facilitar la identificación temprana y el manejo personalizado de pacientes con EPOC en riesgo de obstrucción mucosa de las vías respiratorias pequeñas.

Introduction

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación persistente y en gran medida irreversible del flujo de aire. La Organización Mundial de la Salud afirma que se proyecta que se convierta en la tercera causa de muerte a nivel mundial para 2030^. La enfermedad se inicia principalmente en las pequeñas vías respiratorias (vías respiratorias con un diámetro interno inferior a 2 mm), que representan un sitio fundamental de la patología de la EPOC. Los cambios estructurales e inflamatorios en estas regiones suelen preceder varios años a la aparición de síntomas clínicos, pero contribuyen sustancialmente a la obstrucción del flujo de aire. Las características patológicas de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas en EPOC incluyen infiltración por células inflamatorias,2,3,4 deterioro de los mecanismos de defensa ^{epitelial 5,6} remodelación de las vías respiratorias y^{fibrosis 7,8,9} y la formación de tapones mucosos (MP)^10,11.

Los tapones de moco de las vías respiratorias en la EPOC representan una acumulación patológica de moco dentro del lumen de las vías respiratorias, lo que resulta en una limitación del flujo^{de aire 12}. La formación de tapones mucosos está asociada a un entorno proinflamatorio, caracterizado por un aumento del recuento de eosinófilos y una regulación al alza de la expresión del gen de^{citocinas tipo 2 13}. El exceso de moco intraluminal afecta la difusión del oxígeno y provoca hipoxia en las células epiteliales de las vías respiratorias, creando condiciones favorables a la colonización bacteriana persistente e infecciones recurrentes del tracto respiratorio^{inferior 14}. Estas infecciones agravan la gravedad de la enfermedad y aumentan el riesgo^{de mortalidad 15}. La secreción elevada de moco en las vías respiratorias también ha sido identificada como precursora de eventos agudos de exacerbación en la^{EPOC 16}. Esto pone de manifiesto la necesidad crítica de una detección precoz y una comprensión mecanicista de los factores que contribuyen a los tapones de moco en pacientes con EPOC.

Se han asociado diversos factores de riesgo con la formación de tapones de moco en las vías respiratorias crónicas, incluyendo infecciones^{virales 17,18}, colonización por Pseudomonas aeruginosa^19,20 episodios recurrentes de exacerbación aguda, función pulmonar alterada medida por volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)²¹, historial de tabaquismo²², niveles elevados de peroxidasa eosinófila²³concentraciones de proteína intrabronquial mucina 5B (MUC5B), y niveles de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), así como infecciones atribuibles a micoplasma y especies de Aspergillus^. 24,25,26. No obstante, el perfil de riesgo específico para el desarrollo de tapones mucosos en pacientes con EPOC sigue incompletamente caracterizado, y la utilidad pronóstica de los factores de riesgo individuales aislados es limitada.

Un enfoque multifactorial que integra varios predictores puede dar lugar a una estratificación de riesgo más clínicamente significativa. Las nomogramas se han aplicado ampliamente en diversas especialidades médicas, incluyendo oncología, cardiología y neumología, para facilitar la predicción de supervivencia, la estratificación de riesgos y la toma de decisiones terapéuticas²⁷. Ofrecen una forma matizada e interpretable de capturar interacciones complejas entre diversas variables clínicas. A pesar de su amplia utilidad, no existe ningún nomograma validado que prediga los tapones de moco detectados por TC en pacientes con EPOC. Este estudio aborda esta carencia identificando factores de riesgo independientes para la formación de tapones mucosos en la EPOC y desarrollando un nomograma predictivo validado que permita una evaluación individualizada del riesgo. Dicha herramienta podría integrarse fácilmente en los flujos de trabajo rutinarios de manejo de la EPOC, especialmente en centros con acceso a imágenes por TCR y espirometría, para apoyar intervenciones dirigidas tempranas y reducir la carga de exacerbaciones en pacientes en riesgo.

Protocol

El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Popular Segundo de Shenzhen (Protocolo nº 20193357024). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes o de sus representantes legales antes de la inscripción.

Población y metodología del estudio

Este estudio fue diseñado como un estudio de cohorte retrospectivo y centrado únicamente. Se revisaron los registros médicos de pacientes con diagnóstico primario de EPOC en el Departamento de Medicina Respiratoria del Hospital Popular Segundo de Shenzhen, desde enero de 2021 hasta junio de 2022. Todos los pacientes adultos (≥18 años) con diagnóstico principal de EPOC fueron inicialmente evaluados mediante la codificación y revisión de historiales de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) del sistema de historiales médicos electrónicos (EMR) del hospital.

Criterios de inclusión

(1) Diagnóstico confirmado de EPOC conforme a las directrices de la Iniciativa Global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD); (2) Disponibilidad de tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) del tórax realizada dentro de la semana previa a la hospitalización; (3) Disponibilidad de espirometría completa y datos de laboratorio; y (4) Al menos un año de datos de seguimiento para el monitoreo de exacerbaciones agudas.

Criterios de exclusión

(1) Infecciones pulmonares activas (por ejemplo, neumonía o tuberculosis) en el momento de la imagen de la HRCT; (2) Malignidad pulmonar coexistente; (3) Cirugía torácica previa con posible impacto en la anatomía de las vías respiratorias; y (4) Falta de datos clínicos críticos o imágenes no evaluables debido a artefactos de movimiento. Tras aplicar estos criterios, se incluyó una cohorte final de 212 pacientes, compuesta por 47 pacientes del grupo positivo para tapones de moco (MP) y 165 pacientes del grupo de tapones no mucosos (PNN). Las imágenes representativas de la HRCT se ilustran en la Figura 1. Los pacientes del grupo NMP (n = 165) sirvieron como controles internos, permitiendo la comparación estadística de características clínicas, índices de función pulmonar y biomarcadores de laboratorio entre grupos. Todos los análisis se realizaron en esta cohorte controlada internamente para apoyar el desarrollo de modelos basados en hipótesis.

Recogida de datos

La extracción de datos seguía un protocolo estructurado y secuencial. Las variables demográficas recogidas incluyeron edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y estado de tabaquismo. Las variables de historia clínica incluyeron la duración de la EPOC, la frecuencia de exacerbación aguda y las comorbilidades. Se han recuperado los parámetros de espirometría que incluyen FEV1%, FEV1 a capacidad vital forzada (CVF), capacidad vital (VC), flujo espiratorio forzado (FEF25–75%pred), volumen residual (VD), capacidad pulmonar total (TLC) y la relación VD/TLC. Los índices de laboratorio incluyeron inmunoglobulina total E sérica (IgE), 25-hidroxivitamina D(25(OH)D), calcio sérico (Ca²⁺), fósforo, antígeno de carbohidratos (CA199) y óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO), y óxido nítrico conductor de las vías respiratorias (CaNO). Las comorbilidades incluyeron sinusitis, asma, bronquiectasia, colonización fúngica y bacteriana, así como enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Todos los datos se recuperaron del sistema de historial médico electrónico (EMR) del hospital. Las imágenes de la HRCT se accedieron desde el archivo del sistema de archivo de imágenes y comunicación (PACS) del hospital. Los detalles del software y equipo utilizados en este estudio se proporcionan en la Tabla de Materiales. No se usaron reactivos físicos ni materiales de laboratorio; Todos los análisis se realizaron utilizando datos clínicos y radiológicos existentes. Todos los datos de los pacientes fueron revisados por dos investigadores independientes. Los datos faltantes se gestionaron utilizando el método de imputación no paramétrica 'missForest' implementado en R, para minimizar la distorsión en análisis multivariantes.

Criterios diagnósticos de la HRCT para tapones mucosos

Todos los pacientes se sometieron a la TCR utilizando protocolos institucionales estandarizados de imagen. Los tapones de moco se definieron radiológicamente en cortes axiales de TC identificados como estructuras tubulares o ramificadas de atenuación de tejidos blandos que ocupan un lumen de las vías respiratorias, visibles en al menos dos cortes axiales contiguos, consistentes con los criterios diagnósticos publicados. Solo los casos con opacidades claramente delimitadas, segmentarias o subsegmentarias de las vías respiratorias, con atenuación de tejidos blandos similar a la de tejido blando y no atribuible a artefactos o bronquiectasia por sí sola, fueron etiquetados como positivos para tapón mucoso. La imagen de HRCT se realizó utilizando un escáner CT Siemens SOMATOM Definition AS (128 cortes) con los siguientes parámetros de adquisición: grosor de corte 1,0 mm, intervalo de reconstrucción de 0,75 mm y uso del núcleo de alta resolución B70f. Las imágenes se revisaron en configuración estándar de ventanas pulmonares (ancho de ventana: 1600 unidades de Hounsfield [HU]; Nivel de la ventana: 600 HU. Dos radiólogos torácicos certificados con más de 8 años de experiencia revisaron de forma independiente todas las exploraciones. Los casos con discrepancias interpretativas se resolvieron mediante discusión consensuada. Los criterios diagnósticos se aplicaron de forma uniforme en todos los casos para garantizar la coherencia de la clasificación.

Construcción, evaluación y validación del nomograma

Se desarrolló un nomograma para predecir los tapones de moco detectados por TC en pacientes con EPOC basándose en resultados de regresión logística multivariante. El modelo final incorporó los siguientes predictores independientes: bronquiectasia, rinosinusitis crónica (CRS), exacerbaciones agudas (EA), IMC, FEF25–75% de pred, relación VR/TLC y niveles séricos de 25(OH)D. A cada predictor se le asigna una puntuación en una escala de puntos horizontal; las puntuaciones individuales se suman para obtener una puntuación total, que corresponde a una probabilidad predicha de presencia de tapones mucosos en la escala de probabilidad de salida. El nomograma fue sometido a validación interna mediante remuestreo bootstrap (1000 iteraciones) para evaluar la precisión predictiva y la discriminación utilizando curvas de calibración (AUC y ROC).

Análisis estadísticos

Todos los análisis estadísticos se realizaron usando la versión 4.1.2 de R y la versión 25.0 de las estadísticas de SPSS de IBM. Los datos categóricos se expresaron en frecuencias y porcentajes; las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondá. Los datos continuos con distribución normal se expresaron como media ± desviación estándar (DS) y se compararon utilizando la prueba t de muestras independientes; los datos continuos no distribuidos normalmente se expresaron como mediana (rango intercuartílico (IQR)) y se compararon usando la prueba U de Mann-Whitney. Se incluyeron variables con P < 0,1 en el análisis de regresión logística univariante en el modelo, coherente con la práctica estándar en el desarrollo predictivo de modelos. Los paquetes R utilizados fueron "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" y "missForest". La construcción de nomogramas se implementaba usando las funciones lrm y nomogram del paquete rms. Las curvas ROC y los valores AUC se calculaban usando las funciones roc y auc del paquete pROC. Las curvas de calibración se generaban con la función calibrado en RMS. El análisis de curvas de decisión (DCA) se realizaba utilizando la función de curva de decisión del paquete RMDA. La imputación de datos faltantes se realizó usando la función missForest. La validación interna de bootstrap (1000 iteraciones) se realizó usando el paquete de arranque. Al inicio del análisis se aplicó una semilla aleatoria fija (set.seed[240708] para asegurar la reproducibilidad. Se consideró estadísticamente significativo un valor P de < 0,05. La fórmula del modelo de regresión logística fue:

glm(mucus_status ~ bronquiectasis + CRS + IMC + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, familia = "binomial")

Results

Características básicas

El estudio comprendió una cohorte de 212 pacientes con EPOC, divididos en dos grupos: 47 con tapones de moco (MP) y 165 sin tapones de moco (NMP). La presencia de tapones mucosos en esta población con EPOC fue del 28,33%. El análisis estadístico, detallado en la Tabla 1, identificó diferencias significativas entre los grupos MP y NMP en varias métricas clave. Estos incluían el índice de masa corporal (IMC), la frecuencia de exacerbaciones agudas (EA), la prevalencia de bronquiectasia y rinosinusitis crónica, flujo espiratorio forzado al 25–75% del volumen pulmonar (FEF25–75pred), la relación volumen residual/capacidad pulmonar total (RV/TLC) y niveles séricos de antígeno de carbohidratos 199 (CA199) y 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), cada uno con un valor P inferior a 0,05. Los pacientes con EPOC del grupo MP presentaron un EA, bronquiectasis combinada, sinusitis, infección fúngica e índice CA199 significativamente más altos que el grupo NMP (P < 0,05), y IMC, FEF 25–75% pred% y RV/TLC significativamente más bajos que el grupo NMP (P < 0,05). La Tabla 1 presenta las características demográficas y clínicas de referencia de las cohortes de EPOC, ofreciendo una visión cuantitativa detallada de la población estudiada. Esta tabla es fundamental para destacar las diferencias clínicas y fisiológicas entre los grupos MP y NMP entre los pacientes con EPOC, sentando así las bases para un análisis y una interpretación clínica posteriores.

Análisis de regresión logística univariante

Para identificar posibles predictores de la formación de tapones mucosos, primero realizamos análisis de regresión logística univariante para las variables clínicas y radiológicas descritas anteriormente. Varios factores demostraron asociaciones con la presencia de tapones mucosos en un umbral de P < 0,1 y, por tanto, se seleccionaron para una evaluación posterior. Este criterio inclusivo ayudó a garantizar que las variables relevantes no se excluyeran prematuramente. Estos predictores candidatos fueron posteriormente sometidos a análisis ROC y regresión logística multivariante para desarrollar el modelo predictivo final.

Análisis ROC y valores de corte óptimos

En este estudio, la impacción mucoide se definió como la variable dependiente. Seleccionamos ocho variables que muestran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos MP (mucoide positivo para la impacción) y NMP (mucoide negativo para la impactación) para el análisis de la curva de características de operación del receptor (ROC). Los resultados de este análisis se presentan metódicamente en la Tabla 2. Además, mediante análisis de curvas ROC, se determinaron los valores de corte óptimos para estas variables, documentando los resultados en profundidad en la Tabla 3. En este estudio, los puntos de corte óptimos para las variables se determinaron utilizando el índice máximo de Youden, tal como se detalla en la tabla. El estado positivo para tapón mucoso se definió en función de los criterios de la HRCT: presencia de densidad de tejidos blandos dentro de la luz bronquial que ocupe al menos el 50% del diámetro de la vía aérea, presencia en al menos dos cortes axiales consecutivos y consistente con moco en lugar de artefacto o líquido. Se determinaron los valores de corte para variables continuas (por ejemplo, FEF25–75, RV/TLC, vitamina D) mediante análisis de curva ROC. El umbral óptimo para cada una se determinó usando el índice de Youden (sensibilidad + especificidad – 1), que identifica el umbral que maximiza simultáneamente la sensibilidad y la especificidad. Esto identifica el valor que maximiza la sensibilidad y la especificidad. Estos umbrales se utilizaron para transformar variables en categorías binarias para regresión logística multivariante.

Análisis de regresión logística multivariante de MP

Se realizó un análisis avanzado de regresión logística escalonada, con la presencia de tapones mucosos como variable dependiente. El análisis utilizó predictores dicotomizados para identificar factores de riesgo independientes. Estos hallazgos se detallan en la Tabla 4. Utilizando variables significativas en el análisis univariante, el modelo de regresión logística multivariante reveló resultados estadísticamente significativos. El análisis identificó varios factores de riesgo independientes para los tapones de moco detectados por TC en pacientes con EPOC. Estos incluían bronquiectasia, con una razón de probabilidades (OR) y un intervalo de confianza (IC) del 95% de 13,699 (4,256, 44,1); rinosinusitis crónica, con un IC del 95% en el OR de 7,291 (1,867, 28,467); índice de masa corporal, con un IC del 95% en el OR de 0,17 (0,053, 0,547); Flujo espiratorio forzado al 25–75% del volumen pulmonar previsto (FEF25–75% pred), con un IC OR 95% de 0,091 (0,027, 0,307); relación volumen residual/capacidad pulmonar total (RV/TLC), con un IC del 95% en el OR de 0,144 (0,038, 0,541); y niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), con un IC OR 95% de 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Estos hallazgos se detallan en la Tabla 5.

Evaluación de nomogramas

El nomograma construido en este estudio es una traducción visual del modelo de regresión logística multivariante y sirve como una herramienta individualizada e interpretable para estimar el riesgo. A cada predictor del modelo se le asigna un valor puntual en un eje horizontal; Estos puntos se suman para obtener una puntuación total, que se corresponde con una escala de probabilidad que indica el riesgo de presencia de tapones mucosos. Esta interfaz gráfica permite a los clínicos estimar el riesgo específico del paciente utilizando datos clínicos e de imagen disponibles de forma rutinaria. Este enfoque sigue marcos previamente validados, como el nomograma de embolia pulmonar propuesto. La Figura 1 muestra el modelado del diagrama de columnas en líneas, y la Figura 2 muestra un diagrama columna-línea que se construyó para visualizar la influencia relativa de las características predictivas en el modelo de nomograma. Las columnas representan factores de riesgo individuales (por ejemplo, bronquiectasia, CRS, IMC), mientras que las alturas de las líneas indican su fuerza de contribución a la probabilidad predicha de presencia de tapones mucosos. El diagrama ayuda a interpretar las ponderaciones e interacciones de características. Todos los valores se generaron a partir de la regresión logística multivariante. No se aplican barras de error ni barras de escala; los resultados de validación, ilustrados en la Figura 3, demuestran una concordancia significativa entre la ocurrencia predicha y la real de tapones mucosos en pacientes con EPOC. El AUC en la Figura 4 valida la precisión del modelo. El patrón mostrado por las curvas de calibración en la Figura 5 destaca de forma enfática el valor predictivo fiable del nomograma en un entorno clínico, mientras que la Figura 6 enfatiza la precisión de la fiabilidad del modelo a través del gráfico de sensibilidad.

DISPONIBILIDAD DE DATOS:

Todos los datos en bruto relevantes que respaldan los hallazgos de este estudio se han presentado en la Tabla Suplementaria.

Figura 1: Imagen representativa de la TCC de un paciente con EPOC del grupo de tapón de moco positivo (MP) que demuestra el estado del tapón mucoso de la vía aérea pequeña. Las flechas amarillas indican estructuras tubulares de atenuación de tejidos blandos que ocupan pequeños lúmenes de las vías respiratorias en cortes axiales contiguos, consistentes con la formación de tapones mucosos. La imagen se obtuvo utilizando un escáner CT Siemens SOMATOM Definition AS (128 cortes) con ajustes de ventana pulmonar (ancho: 1.600 HU; nivel: −600 HU). Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 2: Nomograma para predecir tapones de mucosidad pequeña de las vías respiratorias detectadas por TC en pacientes con EPOC. Cada predictor se representa en un eje horizontal con un valor en puntos asignado. Las puntuaciones individuales se suman para generar una puntuación total, que corresponde con la probabilidad predicha de presencia de tapones de moco en la escala de salida. Los predictores incluyeron: bronquiectasia, rinosinusitis crónica (CRS), índice de masa corporal (IMC), FEF25–75% de pred, relación RV/TLC y niveles séricos de 25(OH)D. Todos los valores se derivaron del modelo de regresión logística multivariante. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 3: Curva característica de funcionamiento del receptor (ROC) del nomograma. La curva roja demuestra el desempeño discriminatorio del modelo para distinguir a los pacientes con tapón de moco positivo de los que tienen espina negativa a tapón de moco. El eje x representa la tasa de falsos positivos (1 − especificidad), y el eje y representa la tasa de verdaderos positivos (sensibilidad). La línea de referencia diagonal representa un clasificador no discriminante. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 4: Curva de calibración para la validación interna del nomograma. El eje x representa la probabilidad predicha por nomogramas, y el eje y representa la probabilidad observada (real) de presencia de tapones mucosos. Se muestran tres curvas: aparente (punteado), corrección por sesgo (sólido) e Ideal (discontinuo). La validación interna bootstrap se realizó con B = 1.000 repeticiones (n = 212); Error absoluto medio = 0,035, lo que indica una fuerte concordancia entre las probabilidades predichas y observadas. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 5: Análisis de la curva de decisión (DCA) para el nomograma. El beneficio clínico neto (eje y) se representa en función de un rango de probabilidades umbral de alto riesgo (eje x) para tres estrategias: el nomograma (rojo), treat-all (azul) y treat-none (negro). El nomograma demuestra un beneficio neto superior en comparación con las estrategias predeterminadas en el rango umbral clínicamente relevante. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 6: Curva de característica de funcionamiento del receptor (ROC) validada por bootstrap del nomograma. La curva negra representa la curva media de ROC, y las barras de error rojas indican la variabilidad a lo largo de 1.000 iteraciones de remuestreo bootstrap. El área bajo la curva (AUC = 0,9611; IC 95%: 0,9382–0,984) confirma el alto rendimiento discriminatorio y la estabilidad predictiva del nomograma. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Variable	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	Valor p
Edad (años)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Hombre (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Mujeres (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
IMC (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0,001
Duración de la enfermedad (meses)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Fumar (años-paquete)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2/año (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0,001
Insuficiencia respiratoria (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Bronquiectasis (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0,001
Rinosinusitis crónica (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0,001
Infección fúngica (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75%	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0,001
RV/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0,001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0,001

Tabla 1: Características clínicas y demográficas iniciales de la cohorte del estudio. Comparación entre los grupos tapón de moco positivo (MP) y tapón de mucosidad negativo (NMP). Los datos se presentan como n (%), media ± DS o mediana (IQR) según corresponda. Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; AE, exacerbaciones agudas; FEV1%, volumen de vencimiento forzado en 1 segundo por ciento predicho; FEV1/FVC, relación FEV1 a capacidad vital forzada; FEF25–75% pred, flujo espiratorio forzado entre 25 y 75% previsto. Abreviaturas; RV = volumen residual; TLC = capacidad pulmonar total; RV/TLC = relación residual volumen-capacidad pulmonar total; IgE = inmunoglobulina E; 25(OH)D = 25-hidroxivitamina D; CA199 = antígeno de carbohidratos 199; FeNO = óxido nítrico exhalado fraccionado; CaNO = óxido nítrico conductor de las vías respiratorias.

Variable	AUC	IC 95%	Valor p
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0,001
IMC	0.737	0.652–0.821	<0,001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0,001
Bronquiectasis	0.736	0.651–0.820	<0,001
FEF25–75%	0.716	0.632–0.800	<0,001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Rinosinusitis crónica	0.619	0.522–0.716	0.013

Tabla 2: Resultados del análisis ROC para variables predictoras candidatas. Se presentan valores de área bajo la curva (AUC) para ocho variables que demuestran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos MP y NMP, junto con intervalos de confianza, sensibilidad y especificidad del 95%.

Variable	Corte	Sensibilidad	Especificidad	Youden Index
IMC	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75%	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Bronquiectasis	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Rinosinusitis crónica	0.5	0.383	0.855	0.238

Tabla 3: Valores de corte óptimos para predictores continuos. Los valores umbral se determinaron mediante el índice de Youden (sensibilidad + especificidad − 1) a partir del análisis de curvas ROC. Las variables se dicotomizaron en estos umbrales antes de entrar en la regresión logística multivariante.

Variable	O	IC 95%	Valor p
IMC	0.116	0.056–0.239	<0,001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0,001
FEF25–75%	0.201	0.099–0.406	<0,001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0,001
Bronquiectasis	7.878	3.825–16.226	<0,001
AE	4.354	2.030–9.341	<0,001
Rinosinusitis crónica	3.647	1.757–7.568	0.001

Tabla 4: Análisis de regresión logística univariante de predictores candidatos. Los resultados se presentan como odds ratios (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95% y valores P correspondientes. Se seleccionaron variables con P < 0,1 para su inclusión en el modelo de regresión logística multivariante.

Variable	β	O	IC 95%	Valor p
Bronquiectasis	2.617	13.699	4.256–44.100	<0,001
Rinosinusitis crónica	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
IMC	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75%	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0,001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0,001

Tabla 5: Análisis de regresión logística multivariante escalonada que identifica factores de riesgo independientes para los tapones mucosos detectados por TC. Los resultados se presentan como razones de probabilidades (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95% y valores P. Se consideró estadísticamente significativo un P < 0,05.

Discussion

En este estudio, la prevalencia de la formación de tapones mucosos detectados por TC entre pacientes hospitalizados con EPOC fue del 22,16%, consistente con las estimaciones reportadas en la literatura^{previa 27}. Los tapones de moco en la EPOC son clínicamente significativos debido a su asociación con un deterioro acelerado de la función pulmonar, mayor frecuencia de exacerbación aguda y mayor riesgo^{de mortalidad 28}. A pesar de ello, anteriormente faltaba una herramienta predictiva validada para identificar a los pacientes en riesgo. Este análisis identificó bronquiectasia, rinosinusitis crónica (CRS), IMC, FEF25–75% de pred, RV/TLC y 25(OH)D como factores de riesgo independientes para los tapones de moco detectados por TC, y estos se integraron en un nomograma con excelente desempeño discriminatorio.

La bronquiectasis demostró la asociación independiente más fuerte con la formación de tapones mucosos (OR = 13,70), coherente con su papel establecido en la deterioración de la mucosidad y la promoción de la estasis mucosa. Estos hallazgos apoyan la conceptualización de la superposición bronquiectasis-EPOC (BCO) como un fenotipo clínico distinto con una mayor susceptibilidad a la obstrucción de las vías respiratorias^{pequeñas 29}. La bronquiectasia se detectó radiológicamente en el 24,5% de los pacientes con EPOC en un^{estudio previo 29}, y los pacientes con enfermedad concurrente mostraron una afectación más extensa de las vías respiratorias, incluyendo atrapamiento de aire y engrosamiento de la pared peribronquial. La asociación independiente de la CRS con el riesgo de tapones mucosos probablemente refleja la hipótesis unificada de las vías respiratorias, en la que los procesos inflamatorios de las vías respiratorias superiores e inferiores están mecanísticamente vinculados. En cuanto al IMC, los pacientes hospitalizados por exacerbaciones agudas de EPOC con IMC bajo presentaban niveles elevados de mucina esputo y elastasa de neutrófilos, lo que sugiere que la deficiencia nutricional podría potenciar la hipersecreción de mucosidad, especialmente en enfermedades avanzadas.

FEF25–75% de la pred es un marcador espirométrico sensible de obstrucción de la vía aérea pequeña, y su asociación inversa con la formación de tapones mucosos es coherente con la evidencia publicada que vincula la impactación del moco TC con una disminución del flujo expiratorio de las vías respiratorias^{pequeñas 30}. Un estudio transversal demostró una correlación significativa entre la puntuación de moco luminal, los parámetros de función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con EPOC. Otro estudio con 500 participantes reportó una prevalencia del 22% de impactación de mucosidad por TC, con una mayor iniciativa global para pacientes en estadio de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD) que presentaban una mayor carga de impactación y valores de FEV1 y FEF25–75%; Cabe destacar que el 73% de los pacientes con obstrucción inicial de moco por TC la retuvieron tras cinco años. Un estudio adicional demostró que el FEV1 predecía de forma independiente la puntuación de moco luminal en pacientes hospitalizados con exacerbaciones agudas de EPOC (EAEPD) (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. Un aumento de la VR/TLC refleja atrapamiento de gases, una consecuencia fisiológica de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, lo que corrobora el papel de la hiperinflación dinámica en la patogénesis de tapones^{mucosos 32}.

La vitamina D desempeña un papel fundamental en la defensa inmunitaria pulmonar, incluyendo la regulación de la producción de citocinas, el aumento de la fagocitosis de macrófagos y la atenuación de las respuestas^{inflamatorias 33}. Estudios previos han demostrado asociaciones entre niveles séricos bajos de 25(OH)D y peor función pulmonar³⁴, o EPOC^{de gravedad 35}. Estos hallazgos, de niveles significativamente más bajos de 25(OH)D en el grupo MP, son coherentes con este conjunto de evidencia y subrayan el posible papel de la suplementación con vitamina D como objetivo de intervención modificable. La deficiencia de vitamina D se ha asociado con un aumento de la colonización bacteriana^{respiratoria 36,37}, una deteriorada depuración ciliar debido a alteraciones en la homeostasis intracelular y extracelular del calcio, y una mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias. También se demostró que un aumento de la mortalidad en pacientes masculinos con EPOC leve a moderada se asocia con niveles séricos de 25(OH)D significativamente más^{bajos, 38,39}.

A diferencia de herramientas pronósticas establecidas para la EPOC como el índice BODE (índice de masa corporal, obstrucción del flujo de aire, disnea, capacidad de ejercicio) o la puntuación ADO (edad, dispnea, obstrucción del flujo de aire), que incorporan parámetros clínicos sistémicos y mediciones espirométricas (índices de función pulmonar derivados de la espirometría, incluyendo FEV1, CVF y razones derivadas) para predecir resultados como el riesgo de exacerbación o mortalidad—este modelo se dirige específicamente a la presencia radiológica de pequeños tapones mucosos de las vías respiratorias. Esto representa una característica patológica distinta con implicaciones clínicas independientes que no abordan las herramientas de riesgo existentes. Por tanto, este nomograma aporta un valor añadido para la fenotipización a nivel de vías respiratorias en poblaciones con EPOC. Con una validación externa multicéntrica adicional, el modelo podría integrarse en plataformas de informes de radiología o en sistemas de historias clínicas electrónicas (EHR) para señalar pacientes de alto riesgo para terapia mucolítica temprana, terapias de limpieza de vías respiratorias o intervención broncoscópica.

Este estudio también demuestra el valor de integrar múltiples dominios de biomarcadores, serológico, funcional, radiológico y clínico, en un único marco predictivo. Un estudio farmacológico en modelos animales demostró que la tetrandrina reduce significativamente la producción excesiva de MUC5AC y suprime la expresión de TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-17A en un modelo⁴⁰ de hipersecreción mucosa inducida por lipopolisacáridos, sugiriendo vías terapéuticas candidatas. La evidencia a nivel poblacional de la cohorte de Copenhague estableció una fuerte asociación entre la función pulmonar deteriorada, la hipersecreción crónica de moco y la mortalidad tanto por todas las causas como específica de la EPOC⁴¹ , mientras que el estudio del gen de la EPOC confirmó que la obstrucción luminal detectada por TC se correlaciona con la limitación del flujo de aire, la disminución de la calidad de vida y los fenotipos^{enfisematosos 42}.

En conclusión, este estudio identifica bronquiectasia, rinosinusitis crónica, IMC, FEF25–75% pred, RV/TLC y 25(OH)D sérica como factores de riesgo independientes para los tapones de moco de las vías respiratorias pequeñas detectados por TC en pacientes con EPOC, y presenta un nomograma validado con alta precisión predictiva (AUC = 0,96), calibración fuerte y utilidad clínica demostrada. El modelo se distingue por su integración de diversos dominios predictores, su formato gráfico interpretable y su dependencia de datos clínicos disponibles de forma rutinaria. Ofrece potencial para su futura integración en los flujos de trabajo de atención de la EPOC y en los sistemas EHR para apoyar la toma de decisiones individualizada y basada en datos.

Este estudio retrospectivo monocéntrico está sujeto a un sesgo de selección inherente, y el tamaño relativamente pequeño de la muestra (n = 212) limita el poder estadístico para los análisis de subgrupos. Actualmente, el nomograma carece de validación externa entre poblaciones de pacientes independientes y sistemas de imagen, lo cual es un requisito fundamental para una adopción clínica amplia. El estudio se realizó en un único centro terciario chino, y la generalización a otras poblaciones étnicas o entornos sanitarios requiere investigación. Los estudios futuros deberían perseguir la validación prospectiva multicéntrica, considerar enfoques de aprendizaje automático (como los bosques aleatorios o el gradiente boosting) para mejorar el rendimiento predictivo y automatizar la selección de características, y evaluar el valor predictivo longitudinal del modelo para monitorizar la dinámica de los tapones mucosos y la respuesta al tratamiento a lo largo del tiempo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Escáneres HRCT	Shenzhen Segundo Hospital Popular		Utilizado para diagnosticar obstrucción mucosa de las vías respiratorias pequeñas en pacientes con EPOC
SPSS 25.0 Software	1BM		Software estadístico utilizado para el análisis de datos, incluyendo pruebas t y regresión logística.
R Software (Paquetes: mms, mstate, etc.)	Fundación R para la Computación Estadística		Se utiliza para análisis estadísticos y validación de modelos, incluyendo el cálculo del índice C.
Sistema Electrónico de Registros Médicos	Shenzhen Segundo Hospital Popular		Fuente de datos para variables clínicas y de laboratorio, incluyendo historial clínico y parámetros diagnósticos.
Regresión logística Ecuación	Personalizado (aplicado vía SPSS y R)		Se utiliza para detectar factores de riesgo independientes relacionados con la obstrucción de moco de las vías respiratorias pequeñas en pacientes con EPOC.