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Artículo de investigación
Presentamos un flujo de trabajo único y validado por patología para pacientes con cáncer de mama (BC) que desarrollan un segundo cáncer primario de pulmón (CPL). Un mayor tamaño de tumor primario y un Ki-67 más alto definen el riesgo, mientras que el sistema operativo a nivel de cohorte e iDFS siguen siendo comparables. Los hallazgos apoyan la imagen de tórax estratificada por riesgo y la correlación temprana de la patología en el seguimiento.
Realizamos un estudio retrospectivo unicéntrico con pacientes con cáncer de mama (BC) que desarrollaron un segundo cáncer primario de pulmón (PCL; n = 54) frente a solo BC (n = 216) que fueron sometidas a cirugía de intención curativa entre 2012 y 2017, con seguimiento hasta el 30 de junio de 2023. Se compararon variables clinicopatológicas; regresión logística multivariable estimó correlatos de BC-pLC; la supervivencia se evaluó con estimaciones de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox. En comparación con BC, la cohorte BC-pLC tenía frecuencias más altas de tumores negativos para receptores de estrógeno (ER-negativos) y progesterona negativos (PR-negativos) y más tumores Ki-67-positivos; tras el ajuste de multiplicidad (Bonferroni), la negatividad del RE y la positividad de Ki-67 siguieron siendo significativas, mientras que el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) no lo fue. En análisis multivariables, un tamaño tumoral mayor (>2 cm) y una positividad de Ki-67 se asociaron de forma independiente con BC-pLC (razón de probabilidades [OR] 3,02, IC 95% 1,29-7,38; OR 3,10, IC 95% 1,32-7,49). A nivel de cohorte, las diferencias en la supervivencia global (SO) y la supervivencia invasiva libre de enfermedad (iDFS) entre BC-pLC y BC no fueron estadísticamente significativas tras el ajuste. Los análisis estratificados por biomarcadores mostraron un peor SO para tumores ER negativos y un iDFS nominalmente mejor para tumores Ki-67-negativos. La carga tumoral y la actividad proliferativa pueden guiar la vigilancia por imagen torácica estratificada por riesgo y la correlación temprana de patología para distinguir la metástasis de los nuevos primarios durante el seguimiento del anticonceptivo.
El cáncer de mama (BC) es una de las malignidades más comunes en todo el mundo, y los avances en el cribado y la terapia han prolongado la supervivencia, aumentando la probabilidad de múltiples primarios; Cabe destacar que el riesgo de un segundo cáncer primario de pulmón (PLC) es mayor en los supervivientes de BC que en la poblacióngeneral 1. El cáncer de pulmón (LC) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer, con una supervivencia persistentemente baja a 5 años a pesar del progreso terapéutico 2,3. Cada vez se reconocen más patrones específicos por sexo: la proporción de LC en mujeres ha aumentado, y los tumores en mujeres suelen albergar alteraciones impulsoras accionables como mutaciones en EGFR 4,5. El entorno hormonal (por ejemplo, señalización de estrógenos) y la edad —ambos factores cancerígenos establecidos— pueden contribuir al alto riesgo de LC observado entre los supervivientes de BC, junto con exposiciones compartidas (tabaco, radiación, antecedentes familiares), efectos relacionados con el tratamiento, susceptibilidad hereditaria y vías oncogénicas superpuestas (EGFR, KRAS, TP53, BRCA1)6.
Los BC con segundo LC primario (BC-pLC) pueden presentarse de forma síncrona (detectada durante el estudio diagnóstico de BC) o de forma metacrónica (surgiendo meses o años después del BC)7. En la práctica, el diagnóstico y la gestión son un reto. Una fracción considerable de los casos se observa primero como nódulos pulmonares en un TAC rutinario de tórax tras el tratamiento con anticoncepcional, pero las apariciones radiológicas de las metástasis pulmonares y de los cánceres anticonceptivos suelen solaparse, lo que conduce a una clasificación inicial errónea y retrasos en el diagnóstico definitivo de tejido 8,9. Aproximadamente un tercio de los casos de BC-pLC son síncronos (intervalo diagnóstico <6 meses)10. La secuenciación del tratamiento (mama primero frente a pulmón) puede influir en el riesgo perioperatorio y las opciones adyuvantes, pero la orientación estandarizada sigue siendo limitada y la supervivencia reportada a 5 años varía según la serie, reflejando en parte diferencias en la selección y el manejo.
Los registros multicéntricos ofrecen amplitud y poder estadístico, pero los análisis retrospectivos de un solo centro aportan una profundidad única: vías de imagen armonizadas, flujos de trabajo uniformes en patología y la evaluación por un equipo multidisciplinar dedicado permiten una validación clinicopatológica detallada con un seguimiento interno consistentea largo plazo 11. Estas características son especialmente valiosas al distinguir la metástasis intratorácica de una segunda primaria, donde pequeños errores de clasificación pueden distorsionar los resultados y las decisiones de tratamiento. Reconocemos, sin embargo, que el diseño de un solo centro limita la generalizabilidad en relación con las cohortes12 a escala de registro.
Aplicabilidad práctica. Cuantificando los correlatos clínicopatológicos de la BC-pLC (por ejemplo, tamaño tumoral primario de la BC e índice proliferativo de Ki-67) y reportando la supervivencia con denominadores claros y tamaños de efecto, este estudio pretende apoyar la vigilancia por TC torácica estratificada por riesgo, la revisión multidisciplinar previa de nódulos indeterminados y las estrategias de adquisición de tejido adaptadas para distinguir la metástasis de las nuevasprimarias 13,14. En entornos donde los hallazgos de imagen son equívocos, las señales clínicopatológicas fácilmente disponibles pueden priorizar a los pacientes para una correlación patológica acelerada.
En este contexto, buscamos delimitar el perfil clínicopatológico de BC-pLC, identificar factores asociados a su aparición y evaluar las implicaciones pronósticas utilizando modelos de Kaplan-Meier y Cox para la supervivencia global (SO) y la supervivencia invasiva libre de enfermedades (iDFS). Para posicionar de forma transparente la contribución de un diseño monocéntrico, complementamos los análisis primarios con modelos estratificados por intervalos y ajustados al tratamiento, y exponemos claramente las ventajas y limitaciones metodológicas.
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Este estudio retrospectivo fue aprobado por el comité de ética institucional 2024YX070 y realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Dada la naturaleza no intervencionista y desidentificada del conjunto de datos y el riesgo mínimo, se renunció al consentimiento informado según la política institucional. Los datos se almacenaban en servidores seguros y controlados por acceso, y los análisis utilizaban un conjunto de datos anonimizado y bloqueado con un rastro auditable y una fecha de congelación de datos predefinida.
Diseño y entorno del estudio
Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo monocéntrico que incluyó pacientes con cáncer de mama (BC) que desarrollaron un segundo cáncer primario de pulmón (PCC) (BC-pLC) y pacientes contemporáneas solo con BC. Todos los pacientes se sometieron a cirugía de intención curativa entre enero de 2012 y enero de 2017, con seguimiento hasta el 30 de junio de 2023. La cohorte de BC-pLC requirió confirmación patológica tanto del cáncer de cáncer primario como del cáncer primario de pulmón; la cohorte de BC incluía solo pacientes con BC primaria. No se realizó la emparejamiento de puntuación de propensión y se reconoce como una limitación; Para mitigar el sesgo de selección, se preespecificaron covariables para el ajuste multivariable y se informan de forma transparente. La BC-pLC síncrona se definió como un intervalo diagnóstico de ≤6 meses entre primarios y la BC-pLC metácrona como >6 meses. Un diagrama de flujo que resume el cribado, exclusiones, inclusión y análisis se presenta en la Figura 1.
Criterios de elegibilidad y resolución de casos
Los participantes elegibles tenían ≥18 años con anticoncepción primaria en estadio temprano confirmada patológicamente, variables clínicas centrales disponibles, imágenes para revisión y bloques/láminas para revisión de patología central cuando se indicaba. Se excluyeron pacientes si presentaban una malignidad concurrente en otro lugar, evidencia radiológica o patológica de metástasis pulmonar por anticoncepcional, anticoncepcional metastásico o recurrente en el diagnóstico índice, o datos de seguimiento incompletos. La clasificación de las lesiones pulmonares como cáncer pulmonar primario en lugar de anticonceptivo metastásico se basó en la histomorfología y, cuando estaba disponible, en un perfil inmunofenotípico compatible con el origen pulmonar (por ejemplo, TTF-1/Napsin A para adenocarcinoma y p40 para diferenciación escamosa). Los casos discordantes o indeterminados se resolvieron por consenso multidisciplinar (cirugía mamaria, cirugía torácica, radiología, patología).
Protocolo de imagen y vigilancia
Durante la atención anticoncepcional, la imagen torácica siguió vías institucionales que incluían la TAC de estadificación basal en el diagnóstico y la TAC de vigilancia, típicamente cada 6-12 meses durante los primeros 2-3 años, y anualmente después, o antes si los síntomas o hallazgos anormales requerían la imagen. Los parámetros de adquisición se estandarizaron según los protocolos radiológicos. Dado que la intensidad de la vigilancia puede afectar la detección y la distribución de etapas, el sesgo de detección potencial/tiempo de avance se abordó en los análisis de sensibilidad considerando la intensidad de imagen y el periodo calendario.
Flujo de trabajo en patología e inmunohistoquímica
Las muestras tumorales se fijaron en formalina neutral tamponada, 4 %, típicamente 6-24 min/mm de grosor tisular (convencionalmente un total total de 6-24 h para muestras rutinarias), deshidratadas e incrustadas con parafina antes de la sección. Se cortaron secciones de 3-4 μm y se montaron sobre correderas cargadas. La extracción de epítopos inducida por calor se realizó utilizando un tampón de citrato (pH 6,0) o un tampón EDTA (pH 9,0) a 95-100 °C durante aproximadamente 20 minutos, seguido de un enfriamiento a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se aplicaron anticuerpos primarios para ER, PR, HER2 y Ki-67 según protocolos de laboratorio validados, con incubación típica de 30-60 minutos a temperatura ambiente, detección secundaria basada en polímeros y desarrollo de DAB durante 5-10 minutos; Las láminas se contra-tintaron con hematoxilina durante 30-60 segundos, se deshidrataron, se limpiaron y se montaron. La ER y la PR positiva se definieron como ≥1% de tinción nuclear tumor-célula. HER2 siguió los criterios ASCO/CAP 2018 (3+ por IHC o amplificación por hibridación in situ cuando 2+ y equívoco). Ki-67 se dicotomizó con un límite preestablecido del 14%. Dos patólogos certificados revisaron todas las láminas de forma independiente, y las discrepancias se resolvieron por consenso para estandarizar la puntuación.
Condiciones de almacenamiento de la biomuestra
Los bloques fijos en formalina, incrustados en parafina (FFPE), se almacenaban a temperatura ambiente controlada (18-25 °C), secos y oscuros, manteniendo la humedad ambiental por debajo del 60%. Los bloques se conservaban durante ≥10 años según la política institucional, y se realizaba un nuevo corte desde el bloque original siempre que la antigüedad de la sección superaba las ventanas de estabilidad predefinidas. Las secciones sin teñir (3-4 μm) se almacenaban en cajas de deslizamientos selladas con desecante, protegidas de la luz. Para inmunohistoquímica (RE, PR, Ki-67), las láminas sin tinción se refrigeraron a 2-8 °C y se teñieron en un plazo de 8 semanas tras la sección; las diapositivas más antiguas que este umbral se descartaban y volvían a recortar. Para la hibridación in situ /confirmación FISH de resultados equívocos de HER2, se utilizaron portaobjetos sin teñir entre 2 y 4 semanas tras el corte a 2-8 °C, o se volvieron a cortar si eran más antiguos. La temperatura de almacenamiento y las fechas de sección se registraban en el sistema de información del laboratorio, y cualquier desviación provocaba un nuevo corte antes de la tinción.
Recogida y gestión de datos
Las variables demográficas y clinicopatológicas se extrajeron del historial médico electrónico según un diccionario de datos predefinido. Las variables incluyeron edad en el momento del diagnóstico, estado menopausico, hipertensión, antecedentes familiares, tamaño tumoral primario, subtipo y grado histológico, estado ganglionar y número de ganglios examinados, invasión linfovascular y estado de biomarcadores para RE, PR, HER2 y Ki-67. Los subtipos histológicos y la estadificación de TNM se resumieron descriptivamente en las Tablas 1 y 2, con notas aclaratorias para abreviaturas y definiciones de subgrupos. Los procedimientos de calidad de datos consistían en comprobaciones de rango y lógica, así como verificación de fuentes por un segundo revisor. Los análisis se reproducían a partir de un conjunto de datos bloqueado con un libro de códigos documentado y un manifiesto.
Resultados y seguimiento
La supervivencia global (SO) se midió desde la fecha del diagnóstico de cáncer hasta la muerte por cualquier causa o el seguimiento más reciente. La supervivencia invasiva libre de enfermedad (iDFS) se calculó desde el final del tratamiento curativo hasta la aparición de una recurrencia invasiva, el desarrollo de una nueva malignidad primaria o la muerte por causas no relacionadas. Los pacientes vivos sin eventos fueron censurados en el último contacto. El seguimiento se realizó mediante contactos telefónicos, visitas a la clínica y revisión electrónica del historial médico hasta el 30 de junio de 2023. No se resolvió la mortalidad específica por causa; por lo tanto, no se realizaron análisis de riesgos competidores, y esta limitación se señala en la Discusión.
Análisis estadístico
Las variables continuas se evaluaron para su normalidad usando la prueba de Shapiro-Wilk y se resumieron como mediana (IQR) o media (SD) según corresponda, y variables categóricas como n (%). Las comparaciones de grupos utilizaron la prueba t o prueba de suma de rangos de Wilcoxon y la prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando correspondía. Para los correlatos de BC-pLC, la regresión logística univariable fue seguida por la regresión logística multivariable utilizando variables a priori (categoría de tamaño tumoral, ER, PR, Ki-67), con consideraciones de eventos por variable, factores de inflación de varianza para la colinealidad y diagnósticos estándar de bondad de ajuste. La supervivencia se evaluó con estimaciones de Kaplan-Meier y pruebas logarítmicas, así como con modelos de riesgos proporcionales de Cox que preespecificaban edad, tamaño tumoral, estado ganglionar, ER, PR, HER2, Ki-67 y cohorte (BC-pLC frente a BC). Se evaluaron las hipótesis de riesgos proporcionales utilizando residuos de Schoenfeld. Los datos faltantes se gestionaron mediante análisis completo de casos, y el grado de ausencia se refleja en denominadores. Dadas múltiples comparaciones de biomarcadores entre ER, PR, HER2 y Ki-67, el control de errores por familia utilizó el ajuste de Bonferroni con un ɑ ajustado de 0,0125, y también se reportan valores nominales de P bilaterales. Todos los valores P en el texto y las tablas se emparejan con tamaños de efecto e intervalos de confianza del 95%.
Análisis de sensibilidad y robustez
La robustez se examinó mediante análisis de supervivencia estratificados por intervalos que contrastaron los casos síncronos con los casos metácronos categorizados como ≤12 meses, 13-36 meses y >36 meses, reportándose razones de riesgo ajustadas junto con intervalos de confianza del 95% y valores nominales de P. Se utilizó un enfoque histórico de 12 meses para mitigar el sesgo de garantía-tiempo, donde las terapias postoperatorias o adyuvantes podrían distorsionar las estimaciones de tiempo a evento. Modelos adicionales ajustados por clases de tratamiento cuando estaban disponibles, incluyendo tipo de cirugía pulmonar, exposición a radioterapia y categorías de terapia sistémica (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia). Los análisis de sensibilidad consideraron además la intensidad de la vigilancia por imagen y el periodo calendario para abordar posibles sesgos de detección y tendencia secular.
Puntos de control de reproducibilidad
Los puntos clave de control que influyeron en la reproducibilidad incluyeron criterios explícitos de adjudicación que distinguían el cáncer de pulmón primario del BC metastásico, umbrales predefinidos para ER, PR, HER2 y Ki-67, lecturas duales de patología independientes con resolución por consenso, informes transparentes de la intensidad de la vigilancia por imagen y especificación a priori de covariables con control de multiplicidad. Se documentaron cualquier desviación del protocolo, incluyendo la justificación y una evaluación de su posible impacto en los resultados.
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Características básicas
La vía de selección del paciente se muestra en la Figura 1. Las características clinicopatológicas basales se resumen en la Tabla 1. La edad mediana era de 51 años (IQR 45-59) en la cohorte BC y de 52 años (IQR 46-60) en la cohorte BC-pLC. En comparación con BC, la cohorte BC-pLC presentaba tumores primarios de mama más grandes y una mayor proporción de enfermedad T2-T4; La metásta...
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El creciente reconocimiento de múltiples cánceres primarios refleja avances en imagen, terapias y vigilancia longitudinal, junto con una supervivencia más prolongada y la interacción entre factores genéticos yambientales 15,16. Utilizando datos clínicopatológicos recogidos rutinariamente, este estudio caracterizó el cáncer de mama con un segundo cáncer primario de pulmón (BC-pLC) y examinó correlatos de aparición y pronóstico, ce...
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Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.
No se recibió financiación específica de ninguna agencia pública, comercial o sin ánimo de lucro. Los autores agradecen a los Departamentos de Patología y Cirugía Cardiotorácica la ayuda en la adjudicación de casos y la revisión de láminas.
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| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Cubiertas | Fisher Scientific | 12?545?10 | Se utiliza para cubrir secciones de tejido teñido para microscopía |
| Cromógeno DAB | Thermo Fisher Scientific | K346711 | Utilizado para el desarrollo del color en inmunohistoquímica |
| Anticuerpo contra el receptor de estrógenos (RE) | Thermo Fisher Scientific | MA1?10066 | Anticuerpo monoclonal para la detección de proteínas RE RRID: AB_2252608 |
| ¿Fluorescencia? Kit de Hibridación Situ (FISH) | Abbott | 32?10030 | Para estudios confirmatorios de amplificación de HER2 |
| Formalina (4% neutral amortiguado) | Neomarcadores, EE. UU. | – | Para la fijación tisular en estudios histopatológicos |
| Anticuerpo HER2 | Dako / Agilent | A0485 | Anticuerpos monoclonales para la detección de proteínas HER2 RRID: AB_2252608 |
| Kit de tinción de inmunohistoquímica | Neomarcadores, EE. UU. | – | Para realizar ensayos IHC en muestras tumorales |
| Anticuerpo Ki67 | Dako / Agilent | M7240 | Anticuerpo monoclonal para la detección de proteínas Ki67 RRID: AB_2341197 |
| Microtomo | Leica | RM2255 | Para seccionar muestras de tejido incrustado con parafina |
| Medios de montaje | ¿Sigma? Aldrich | M2681 | Utilizado para montar secciones de tejido sobre portaobjetos |
| Parafina | Sigma-Aldrich | P?6001 | Utilizado para incrustación de tejidos en histología |
| Anticuerpo contra el receptor de progesterona (PR) | Thermo Fisher Scientific | MA1?10176 | Anticuerpo monoclonal para la detección de proteínas PR |
| SPSS v23.0 |
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