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Article de méthode

Modulations environnementaux du mésencéphale Nombre de dopamine neurones chez la souris adulte

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DOI :

10.3791/52329

⸱

20 janvier 2015

 ,  ,  ,  ,  , 
1Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne

Dans cet article

Résumé

Ce protocole décrit deux manipulations environnementales différentes et un protocole d’infusion cérébrale simultanée pour étudier les changements cérébraux induits par l’environnement sous-jacents au comportement adaptatif et à la réparation cérébrale chez les souris adultes.

Résumé

Des changements durables dans le cerveau ou «plasticité cérébrale» sous-tendent le comportement adaptatif et la réparation du cerveau après les maladies ou des blessures. En outre, les interactions avec notre environnement peuvent induire la plasticité du cerveau. De plus en plus, la recherche tente d'identifier les environnements stimuler la plasticité cérébrale bénéfique pour traiter les troubles cérébraux et comportementaux. Deux manipulations de l'environnement qui sont décrits augmenter ou diminuer le nombre de tyrosine hydroxylase immunopositif (TH +, l'enzyme limitant la vitesse dans la dopamine (DA) synthèse) des neurones dans le mésencéphale de souris adulte. La première comprend appariement souris mâles et femelles de façon continue pendant 1 semaine, ce qui augmente TH mésencéphale + neurones d'environ 12% chez les hommes, mais diminue TH mésencéphale + neurones d'environ 12% chez les femmes. La seconde comprend les souris de logement en continu pendant deux semaines dans des «environnements enrichis» (EE) contenant roues de roulement, des jouets, des cordes, des matériaux de nidification, etc., qui increases TH mésencéphale + neurones d'environ 14% chez les hommes. En outre, un protocole est décrite pour infuser simultanément des médicaments directement dans le mésencéphale au cours de ces manipulations de l'environnement pour aider à identifier les mécanismes sous-jacents de l'environnement induite par la plasticité du cerveau. Par exemple, EE-induction de plus TH mésencéphale + neurones est abolie par le blocage simultané de l'entrée synaptique sur les neurones du mésencéphale. Ensemble, ces données indiquent que l'information sur l'environnement est relayé via l'entrée synaptique des neurones du mésencéphale pour allumer ou éteindre l'expression de gènes «DA». Ainsi, la stimulation environnementale appropriée, ou le ciblage de médicaments des mécanismes sous-jacents, peut être utile pour le traitement de troubles cérébraux et comportementaux associés à des déséquilibres dans le mésencéphale DA (par exemple la maladie de Parkinson, déficit de l'attention et hyperactivité, la schizophrénie et la toxicomanie).

Introduction

DArgic la signalisation par les neurones dans la région tegmentale ventrale (VTA) et substantia nigra pars compacta de (SNC) du mésencéphale est considéré comme important pour les comportements cognitifs, émotionnels et moteurs récompense motivés. Cependant, la signalisation de DA trop ou trop peu mésencéphale provoque de nombreux symptômes invalidants dans une variété de troubles neurologiques (par exemple la maladie de Parkinson, déficit de l'attention et hyperactivité, schizophrénie et la toxicomanie). Médicaments qui augmentent ou diminuent DA signalisation soulager ces symptômes, mais ils produisent également des effets secondaires attribuables à la signalisation dérégulée et les effets hors-cible. L'efficacité du médicament diminue également au fil du temps en raison des réponses compensatoires du cerveau. Le défi est donc de rétablir la signalisation DA mésencéphale normale, de façon plus ciblée et physiologique, et une approche favorisée est en augmentant ou en diminuant le nombre de neurones dopaminergiques du mésencéphale.

La preuve a été accumulé pendant sevsieurs décennies que l'expression des gènes et des protéines impliquées dans le métabolisme et le trafic DA et d'autres catécholamines dans les cellules adultes matures est modifiable (examinés dans une). Dans le mésencéphale, le nombre de tyrosine hydroxylase immunopositif (TH +, l'enzyme limitant la vitesse à Da synthèse) neurones diminue puis augmente suite à l'administration de la neurotoxine 2,3, tandis que le nombre de TH immunonegative (TH) neurones montre la tendance inverse (ce est à dire des augmentations puis diminue 3). Ceci est cohérent avec la perte ensuite gain du «phénotype DA 'par certaines cellules. Le nombre de neurones TH TH + et CNS a également été démontré que le changement dans des directions égales mais opposées suivant divers traitements qui modifient l'activité électrique de ces cellules à 4,5. Par exemple, la perfusion de la petite conductance, de potassium activé par le calcium (SK) dans le canal antagoniste apamine mésencéphale pendant 2 semaines diminue le nombre de TH + et augmente (par la même quantité) à la numbre de TH- SNc neurones 4,5. En revanche, la perfusion de l'agoniste des canaux SK-1 EBIO augmente le nombre de TH + et diminue (par le même montant) le nombre de neurones TH SNc 4,5. Des changements similaires ont été observés suite à une variété de traitements ciblant SNc activité neuronale, y compris certains qui visait entrées afférentes 4. Ce règlement apparente du nombre de neurones SNc DArgic par l'activité neuronale et entrée afférente soulève la possibilité que l'environnement ou le comportement peuvent influer sur le nombre de neurones de SNC. En effet, des souris adultes exposés à des environnements différents ont plus ou moins mésencéphale (SNC et VTA) TH + neurones, et au moins certains de ces changements induits par l'environnement sont abolis par le blocage simultané de l'entrée synaptique dans le mésencéphale 6. Les objectifs de cette communication sont les suivants: (1) fournir plus de détails sur la façon de mettre en œuvre nos manipulations de l'environnement et des perfusions de médicaments; et (2) fournir des données à l'appui de notre affirmation selon laquelle le environnement régule le nombre de neurones dopaminergiques du mésencéphale, via l'entrée afférente.

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Protocole

NOTE: Toutes les procédures expérimentales sur les animaux ont été approuvés par l'Institut Florey du comité d'éthique de la santé animale Neuroscience & mentale et conformes aux Conseil de recherches médicales national de santé et de l'Australie a publié un code de pratique pour le soin et l'utilisation des animaux à des fins scientifiques (7 e édition, 2004).

1. manipulations de l'environnement

  1. Sexe Pairing
    1. Utilisez sexuellement matures (> ancienne 8 semaines), mâle appariés pour l'âge et les souris femelles.
      NOTE: Nous utilisons généralement souris C57BL / 6, mais avons eu les mêmes résultats en utilisant des souris Swiss dans ce protocole. Nous utilisons généralement n = 8 hommes et n = 8 femelles pour chaque expérience, divisé en n = 2 paires de mâles-mâle (n = 4 hommes), n = 2 femelle-femelle paires (n = 4 femmes), et n = 4 paires hommes-femmes (n = 4 mâles et 4 femelles n =).
    2. À l'arrivée dans le centre de détention des animaux, groupe-maison, les souris par sexe pour> 3 jours pour se acclimater. Ici et throughout l'appariement entre les sexes, garder stimuli environnementaux extérieurs (par exemple la température ambiante, la lumière: cycle d'obscurité, de la nourriture, de l'eau, la manipulation et le nettoyage) constante ou distribuer également à toutes les souris.
    3. Affecter aléatoirement chaque souris à une paire de mâle-mâle, une paire de femelle-femelle, ou une paire de mâle-femelle. Placez chaque paire dans une cage propre dans l'isolement (2 souris / cage) avec accès ad libitum à la nourriture et de l'eau, et il suffit de les accueillir de cette manière continue pendant 7 jours.
      NOTE: Routine l'élevage est OK cours de cette période, mais doit être répartie également entre toutes les souris. Prenez soin d'éviter appariement des congénères masculins et féminins.
  2. Enrichissement de l'environnement
    1. Utilisez, mâles ou femelles souris appariés selon l'âge sexuellement matures (> ancienne 8 semaines).
      NOTE: Nous utilisons généralement n = 18 souris pour chaque expérience, répartis en groupe n = 6 / de traitement.
    2. À l'arrivée dans le centre de détention des animaux garder logé dans la norme identique hébergé en groupe (SH) (par exemple, Voir ci-dessous) conditions à ce stade> 3 jours pour se acclimater. Ici et toute l'expérience, gardez stimuli environnementaux extérieurs (par exemple la température ambiante, la lumière: cycle d'obscurité, de la nourriture, de l'eau, la manipulation et le nettoyage) constante ou répartir équitablement à toutes les souris.
    3. Pour commencer l'enrichissement de l'environnement, d'attribuer au hasard chaque souris à l'un des trois groupes: SH; roue en cours d'exécution (RW), ou de l'environnement enrichi (EE) et placer chaque groupe de souris ainsi que dans une cage propre identiques avec un accès ad libitum à la nourriture et de l'eau.
      REMARQUE: Ici, de plus grandes cages de rats-tenant pour tous les groupes, mesure 27 cm de large, 42 cm de long et 16 cm de profondeur ont été utilisés.
      1. En outre, fournir les conditions suivantes environnementales à chaque groupe: SH comprenant seulement la litière (boulettes de papier ou de la sciure) sur le sol; RW comprenant SH plus 2 roues fonctionnement; EE comprenant RW ainsi que les jouets (cordes, échelles, tunnels, et des objets tels que vides rouleaux de serviettes en papier et des morceaux de papier de soie) avec lequel explore, jeu, grimper, se cacher, et le nid.
      2. Les loger dans cette façon continue pendant 14 jours.
        NOTE: Routine l'élevage est OK cours de cette période, mais doit être répartie également entre toutes les souris.
    4. EE souris soumises à des super-enrichissement 'additionnel (SE) en les plaçant ensemble dans une cage plus grande contenant de nouveaux jouets pour 1 heure / jour (même heure chaque jour), 5 jours / semaine.
      NOTE: Voici, un 46 cm de large, 69 cm de long et 40 cm de profondeur baignoire en plastique a été utilisé.
      1. Maintenir la nouveauté en présentant un ensemble différent de jouets chaque session. Jouets propres qui doivent être re-présentées à des souris avec de l'eau savonneuse et 80% d'éthanol pour éliminer les odeurs.
      2. Après chaque séance SE, retourner les souris dans leur cage d'EE. Poignée SH et souris RW même que les souris SE (sauf pour SE lui-même) tout au long de cette période (par exemple, retirer et restituer chaque SH et RW souris depuis et vers sa cage).

2. Pompe osmotique et la canule de perfusion cérébrale Implants pour perfusion Drug

  1. Préparation
    1. Utilisation des pompes osmotiques et des kits stériles de perfusion du cerveau, qui sont disponibles dans le commerce. Le jour avant l'implantation, en utilisant une technique aseptique, les premiers implants en remplissant chaque pompe, tube et de raccordement de canule avec une solution stérile de médicament ou de véhicule (comme décrit dans les instructions fournies avec les pompes). Branchez-les ensemble et incuber dans une solution saline stérile nuit à 37 ° C. Incuber implants drogue et de véhicules remplis séparément pour éviter la contamination croisée.
  2. Surgery.
    REMARQUE: Selon le pays de l'expérimentateur, permis ou de quotas de l'expérimentation animale spéciaux sont nécessaires pour poursuivre ces types de chirurgie et expériences post-opératoires.
    1. Stériliser tous les équipements chirurgicaux et d'employer une technique aseptique pendant. Anesthésier la souris (par exemple en utilisant 1-2% isofluorane dans l'air) et le placer dans un stèrechevalement otaxic. Vérifiez la profondeur de l'anesthésie pendant toute la procédure et administrer en outre anesthésique nécessaire (par exemple absence de retrait des membres de la patte nocive pincée est indicative de l'anesthésie adéquate). Se assurer que les yeux sont protégés de la dessiccation par onguent lubrifiant oculaire, et que la température du corps de la souris reste normale tout au long de la procédure.
    2. Faire une incision médiane à travers la peau à partir d'entre les yeux et de finition 2 cm en arrière du bord arrière du crâne. Blunt disséquer la peau loin de l'aponévrose sous-jacente à l'arrière de la souris pour créer une «poche» sous-cutanée assez grand pour accueillir confortablement la pompe et tube de liaison une fois la canule est implanté (le tube de liaison ne doit pas être plié à la fin). Grattez effacer le fascia de plus de la face dorsale du crâne.
    3. Utiliser un diamètre fraise dentaire environ 1,5 mm, descendre dans le crâne à la stéréotaxique appropriée coordonne uusqu'à une couche mince, souple des restes osseux. Peel cette couche loin en utilisant une pince fine (cela évite d'endommager la dure-mère sous-jacente et le cerveau avec le fraise dentaire). Assurer le crâne est nettoyé de tous les fragments de sang et d'os, et qu'il n'y a pas de saignement plus loin.
    4. Avec la canule détenu par un porte-canule, placer la pompe et le tube de raccordement dans la «poche» sous-cutanée recouvrant le dos de la souris. Ensuite, placez la pointe de la canule aux coordonnées stéréotaxiques appropriées et sur la surface du cerveau. Abaisser avec précaution la canule dans le cerveau, mais arrêter environ 1 mm de moins que la profondeur requise.
      NOTE: La profondeur restante sera négocié après l'application de la première couche de l'acrylique dentaire.
    5. Vérifiez à nouveau la surface du crâne est propre et sec, puis préparer un petit volume de l'acrylique dentaire et utiliser un cure-dent pour lisser sur toute la surface exposée du crâne, y compris dans le trou de trépan à travers le crâne autour èmee canule. Avant durcit l'acrylique, abaisser la canule basculer la profondeur reste dans la cible.
    6. Préparer un autre petit volume de l'acrylique dentaire et cette couche sur le premier, ainsi que sur le support de plastique blanc pour la canule, de fixer la canule en place. Répéter l'opération avec des couches supplémentaires de acrylique que nécessaire.
    7. Une fois l'acrylique a durci, retirer délicatement le porte-canule et de couper la languette blanche en plastique amovible de la canule en utilisant une lame de scalpel chauffé avec une flamme de butane. Enfin, suturer la peau fermée sur toute implant.
  3. Traitement post-opératoire des animaux
    1. Appliquer une pommade antiseptique pour les marges de la peau, et d'administrer un anti-inflammatoire à la souris (par exemple le méloxicam, 3 mg / kg sc). Débranchez la souris de la trame, le placer sous une lampe chauffante, et observer jusqu'à ce qu'il reprenne conscience. Ne retournez pas une souris qui a subi une intervention chirurgicale à la compagnie d'autres animaux jusqu'à guérison complète.
      REMARQUE: Experimental manipulations telles que le jumelage entre les sexes et à l'enrichissement de l'environnement peuvent être lancés ou repris le jour suivant la chirurgie au plus tôt.
    2. Surveiller leur poids corporel, le comportement général et l'apparence quotidienne. Traiter les signes d'infection (gonflement, rougeur, pus) autour des incisions chirurgicales avec une pommade topique antiseptique. Traiter tous les signes de maladie, la douleur, le stress ou d'inconfort (par exemple perte de poids corporel> 10%, retrait social, absence de toilettage, "bouffer", le dysfonctionnement de mouvement, convulsions) avec des analgésiques et / ou des antibiotiques systémiques que nécessaire.
    3. Euthanasier les souris si> 15% de perte ou de symptômes de la maladie, la douleur, le stress ou d'inconfort poids sont non-recouvrables à moins 1 semaine de traitement curatif.

3. tissu cérébral préparation, la transformation immunohistochimique et Stéréologie

  1. Perfusion
    1. Immédiatement après manipulations / de drogue environnementaux, préparer le cerveau pour l'étude.
      Remarque: Dans les expériences rapportées ici le nombre de neurones TH + SNc été mesurée et comparée à chacun des différents groupes de traitement.
    2. Première administrer une surdose d'anesthésique pour tuer les souris (par exemple, 100 mg / kg ip pentobarbital sodique). Une fois anesthésié, mais avant que le cœur cesse de battre, mettre la souris sur son dos et cravate ou épingler les deux pattes avant.
    3. En utilisant un scalpel découpé la peau recouvrant le thorax incise ensuite à travers le muscle juste en dessous de la cage thoracique dans la cavité abdominale. Placez une pince sur la pointe du sternum de la cage thoracique et soulever la cage thoracique et loin de le foie exposer le diaphragme.
    4. Couper à travers la membrane et à travers les nervures latéralement des deux côtés à l'aide de grands ciseaux jusqu'à la cage thoracique peut être replié sur la tête pour exposer les poumons et le cœur. Avec des ciseaux fins font une petite incision dans l'oreillette droite comme un point de sortie pour le sang et les solutions perfusés, puis couper à travers la base du ventricule gauchecle et placer une canule à travers le ventricule gauche, l'oreillette gauche, et dans l'aorte.
    5. Fixer la canule en place puis pomper chaude (37 ° C) héparine et 0,1 M tampon phosphate salin physiologique (PBS) à travers le système vasculaire jusqu'à ce que la solution sortant de l'oreillette droite est entièrement libre de sang. Ensuite, la pompe à froid (4 ° C) une solution de fixateur (tels que 4% de paraformaldehyde dans du PBS) à travers le système vasculaire jusqu'à ce que l'ensemble souris est bien fixé. Retirez le cerveau et dans PBS avec 30% de saccharose pendant 2-3 jours jusqu'à ce que les puits de cerveau.
      NOTE: D'autres types de préparation de tissu pourraient être appliquées en fonction de l'expertise en laboratoire correspondant.
  2. Préparation de cryosections flottant
    1. Couper des sections en série à travers les régions du cerveau d'intérêt et de recueillir ceux-ci dans PBS.
      NOTE: Nous avons réduit de 40 sections um d'épaisseur en utilisant un cryostat. Autres types de sectionnement de tissu pourraient être appliquées en fonction de l'expertise dans le corresponding laboratoire.
  3. Immunohistochimie
    1. Effectuer immunohistochimie standard pour des protéines d'intérêt. Incuber les coupes dans 5% de sérum de chèvre normal et 0,3% de Triton X-100 dans du PBS à température ambiante pendant 30 min, puis immunoréagissent avec polyclonal de lapin anti-TH (1: 400) à 4 ° C pendant 48 heures, puis polyclonal biotinylé de chèvre anti -rabbit (1: 1000) à la température ambiante pendant 2 heures.
    2. Ensuite, laisser incuber à l'avidine-peroxydase (1: 500) à la température ambiante pendant 1 heure, puis dans de cobalt et de diamino-benzidine de nickel intensifié (0,5 mg / ml) à la température ambiante pendant 18 à 20 min; pour le dernier 5/3 min d'incubation de la diamino-benzidine ajouter du peroxyde d'hydrogène (0,01%) pour catalyser la précipitation chromogène. Laver les sections trois fois pendant 10 minutes chacune dans du PBS avant, après, et entre chacune des étapes ci-dessus.
    3. Montez les sections sur des lames de microscope gélatinisées, l'air de les sécher, puis Nissl tache (rouge neutre), déshydrater dans l'alcool, clair (X-3B), et lamelle.
  4. Stéréologie
    1. Estimer le nombre total de neurones TH + et TH- SNC (LC et VTA) et en utilisant des méthodes stéréologiques impartiales. Assurez-vous que l'stereologist est aveugle au traitement reçu. Exclure glie sur la base du diamètre de soma <5 um et compter que les cellules avec un noyau visible.
    2. Identifier le SNC (et VTA et LC) par les emplacements spatiaux de cellules TH + et anatomiques Monuments / limites selon l'atlas du cerveau de Paxinos et Watson 7. Comptez TH + cellules dans un cadre de comptage (55 x 55 um = 3,025 um 2) à des intervalles prédéterminés réguliers (x = 140 um, y = 140 um pour SNC; x = 100 um, y = 100 um pour VTA et LC) tout au long de chaque noyau dans chaque quatrième section.

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Résultats

Les souris adultes soumis à ces manipulations de l'environnement ont modifié nombre de mésencéphale (SNC et VTA), mais pas LC, neurones TH +, et EE plus perfusion mésencéphale concurrente soit picrotoxine ou bicuculline (GABA A antagonistes des récepteurs) abolit EE-induction de plus SNc TH + neurones. Ces données ont déjà été publiés dans les six. Les présentes données ont été compilées dans des expériences répétées effectuées dans le cadre de cette étude précédente, mais ne ont pas été publié...

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Discussion

Manipulations de l'environnement

La motivation derrière la conception de ces manipulations de l'environnement (d'appariement entre les sexes et d'enrichissement de l'environnement) était de déterminer si l'environnement, et / ou le comportement suscité par l'environnement, est associée à des changements dans le nombre de neurones dopaminergiques du mésencéphale. L'accent est donc sur la fourniture d'environnements et de stimuler des comportements ...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Cette étude a été financée par le Conseil national de la santé et de la recherche médicale d’Australie (NHMRC) 1022839. AJH est un futur boursier (FT100100835) du Conseil australien de la recherche (ARC). Le Florey Institute of Neuroscience and Mental Health remercie le gouvernement de Victoria pour son soutien dans le cadre de la subvention de soutien à l’infrastructure opérationnelle.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
IsofluoraneBaxter Healthcare Pty Ltd, Baxter Drive, NSW 2146, AustralieAHN3640
Pompe osmotique ALZET 1002DURECT Corporation, PO Box 530 Cupertino, CA 95015-05300004317
ALZET Kit de perfusion cérébrale 1DURECT Corporation, PO Box 530 Cupertino, CA 95015-05300004760
Porte-canule ALZET 1DURECT Corporation, PO Box 530 Cupertino, CA 95015-05300008860
Vertex Monomer Autopolymérisable (solvant acrylique dentaire)Vertex Dental, Postbus 10, 3700 AA ZEIST, Pays-Basn/a
Vertex Self Polymering (poudre acrylique dentaire)Vertex Dental, Postbus 10, 3700 AA ZEIST, Pays-Basn/a
METACAM (Meloxicam)Troy Laboratories, 98 long Street, smithfield NSW 2164 AustralieL10100
Pentobarbitonede sodium Lethabarb, Virbac, Milperra, NSW, Australie571177
Sérum de chèvre normalchemicon-temecula, CAS26-Litre
Triton X-100Merck Millipore Siège social, 290 Concord road, Billerica, MA 018211.08603.1000
Polyclonal rabbit anti-tyrosine hydroxylaseMerck Millipore Headquarters  ;, 290 Concord road, Billerica, MA 01821AB152
Chèvre biotinylée polyclonale anti-lapinDako Australia Pty. Ltd., Suite 4, Level 4, 56 Berry street, North Sydney, NSW, Australie 2060EO432
Avidin peroxydaseSigma-aldrich, Castle Hill, NSW 1765 AUA3151-1mg
Diamino-benzidineSigma-aldrich, Castle Hill, NSW 1765 AUD-5637
Chercheur stéréoMicroBrightField Bioscience, 185 Allen Brook Lane, Suite 101, Williston, VT 05495n/a

Références

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