Waiting
Traitement de la connexion…

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Подготовка стабильной бициклических Aziridinium ионов и их кольцо открытие для синтеза Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Бициклических aziridinium ионов, например 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate были получены от 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] азиридин, который был использован для подготовки замещенных пиперидинов и azepanes через регио - и stereospecific кольцо расширение с различными нуклеофилами. Это весьма эффективный протокол позволили нам подготовить различные azaheterocycles, включая натуральные продукты, такие как fagomine, аналог febrifugine и balanol.

Abstract

Бициклических aziridinium ионов были получены путем удаления соответствующей оставляя группы через внутренние нуклеофильного нападение атомом азота в азиридин кольцо. Утилита бициклических aziridinium ионов, специально 1-azoniabicyclo [3.1.0] гексаном и 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate выделены в отверстия кольца азиридин нуклеофил с выпуском кольцо напрягаться, чтобы принести соответствующие кольцо расширен azaheterocycles пирролидин, пиперидина и azepane с различными фторсодержащими заместителями на кольце в regio - и stereospecific образом. Здесь мы приводим простой и удобный метод для подготовки tosylate стабильной 1-azabicyclo [4.1.0] Гептан, следуют селективного кольцо, открытие через нуклеофильного нападение на мосту или на предмостье углерода приносить пиперидина и azepane кольца, соответственно. Это синтетические стратегии позволили нам подготовить биологически активных природных продуктов, содержащих пиперидина и azepane мотив, включая sedamine, allosedamine, fagomine и balanol в высшей степени эффективно.

Introduction

Среди трех membered циклических соединений азиридин имеет аналогичные энергия деформации кольцо как циклопропан и оксиран позволить различных азотсодержащие циклических и ациклические соединения через кольцо открытия1,2,3. Однако характеристики и реактивности азиридин зависит замещающий атом азота кольцо. Азиридин с электрон снятия группой на азот кольцо4, называется «активированные азиридин», который активируется реагировать с входящих нуклеофил без каких-либо дополнительных Активация реагентов. С другой стороны «неактивированные азиридин» с электрон donating заместителем на азот довольно стабильной и инертным с нуклеофилами, если он активирован как ионом aziridinium, как я (рис. 1a)5, 6 , 7. Открытие кольцо неактивированные азиридин зависит от различных факторов, таких как фторсодержащими заместителями в C2 и C3 углерода азиридин, электрофил для того чтобы активировать азиридин кольцо и входящие нуклеофил. Изоляции и характеристика ионом aziridinium не возможна из-за его высокую реакционную способность к кольцо открытие реакции с нуклеофилами, но ее формирования и характеристики были замечены спектроскопически с не нуклеофильного счетчика анион 5 , 8 , 9 , 10. regio - и стереоселективный кольцо открытие реакция aziridinium иона с подходящей нуклеофил дает азотсодержащих ациклические ценные молекул (P,я и Pii)5, 6,,78,9,10.

Аналогично бициклических aziridinium Ион (яб) возможно генерируется через удаление оставляя группы нуклеофильного нападения кольцо азота азиридин в внутримолекулярной моды (рис. 1b). Затем это промежуточное проходит кольцо расширение с входящих нуклеофил через релиза штамм кольцо. Формирование и стабильность бициклических aziridinium иона зависит от многих факторов таких как фторсодержащими заместителями, размер кольца, и растворителей средних9. Regio - и стереоселективность азиридин кольцо-расширения является ключевой аспект его синтетические утилиты, которая зависит от характера фторсодержащими заместителями в начальный субстрата и характеристики прикладной нуклеофил.

В нашем раннем исследовании, нам удалось подготовить 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate яб (n = 1) которых последующие кольцо расширение привело к формированию пирролидин и пиперидина (Piii иiv P, n = 1, рис. 1)8. Как часть нашего продолжающегося исследования по химии Ион бициклических aziridinium, мы здесь описывает образование 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate яб (n = 2) как репрезентативного примера. Это был подготовлен от 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) азиридин и его кольцо расширение было trigged по нуклеофил позволить себе ценные пиперидина и azepane (P,я и Pii, n = 2, рис. 1) с разнообразными фторсодержащими заместителями вокруг кольцо11. Кольцо расширение enantiopure азиридин 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) привело к асимметричной синтезе замещенных azaheterocycles, которые применимы к строить биологически активные молекулы с пиперидина и azepane скелета. Это синтетические протокол применялся для различных соединений, начиная от простой 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h и 3-hydroxyazepane 6j до более сложных молекул, включая природные продукты, такие как fagomine (9), аналог febrifugine (12) и balanol (15) в оптически чистые формы11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. синтез (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Гептан Tosylate (4)

  1. Синтез 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-ил] бутил-4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Добавить 100 мг 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 ммоль, 1.0 equiv), 140 мкл триэтиламин (Et3N, 1.0 ммоль, 2.2 equiv) и магнитные перемешать бар в печь сушеные 25 мл двух шеи раунд нижней колбе в атмосфере азота (N2).
    2. Добавьте безводный Дихлорметан (CH2Cl2, 5 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
    3. Cool реакционной смеси при 0 ° C, с помощью ледяной ванне и перемешать смесь в течение 5 мин.
    4. Добавить p- toluenesulfonic ангидрид (164 мг, 0,50 ммоль, 1.10 equiv) в реакционной смеси и перемешать еще 45 мин.
    5. Теплый реакционную смесь до комнатной температуры (RT) и перемешать в течение 30 мин.
    6. Следить за реакцией, используя тонкий слой хроматографии (ТСХ) с помощью гексаны: Этилацетат (EtOAc) (1:1 v/v, удержание коэффициент Rf = 0,55) как элюента.
    7. После полного потребления начиная спирта 1утолите реакционную смесь с водой (5 мл). Экстракт гетерогенная смесь с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над сульфата безводного натрия (Na2т-4) для 10 мин и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
    8. Очистки сырой продукт с флэш-столбец хроматографии элюирующие с гексаны: EtOAc (2:1 до 1:2 v/v) позволить 165 мг (0.44 ммоль, 96% доходности) 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-ил] бутил-4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, гексаны: EtOAc (1:1 v/v)) как вязкой жидкости.
  2. Синтез (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate (4)
    1. Передача 5 мг свежеприготовленные 2 в трубу ЯМР и добавить Ацетонитрил d3 (CD3CN, 300 мкл).
    2. Держите выше решение на RT на 24 часа для достижения полного преобразования (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4.
    3. Отслеживать преобразования 2 до 4 , ядерного магнитного резонанса (ЯМР) спектра в CD3CN в разное время точках (10 мин., ч. 1, 5, 7 и 24).

2. Общая процедура для расширения 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Гептан Tosylate

  1. Используйте шаги 1.1.1 до 1.1.7 для подготовки соответствующего tosylate 2.
  2. Добавьте выше сырой tosylate и магнитные перемешать бар в колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл.
  3. Добавьте безводный CH3CN (4,0 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
  4. Добавить соответствующий нуклеофил (1.37 ммоль, 3.0 equiv) в реакционной смеси и перемешать на 8-15 h.
  5. Утолить реакционную смесь с водой (5 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
  6. Очистки сырой продукт с колоночной хроматографии с помощью гексаны: EtOAc (19:1 до 7:3 v/v), чтобы позволить чистая кольцо расширена продукция.
    Примечание: Все соединения были синтезированы, используя выше процедуры за исключением 6j (вступление j, Таблица 1).
    Предупреждение: Сушеные CH3CN готовится путем перегонки из Гидрид кальция (2CaH) под N2 атмосферы. Цианид натрия является токсичным среди самых ядовитых веществ, известных и он используется под Химический вытяжной шкаф с надлежащей защитой. Закалки NaCN была выполнена с раствором перманганата калия (4KMnO).

3. синтез (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ол (6j)

  1. Передача 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-ил] бутил 4-methylbenzenesulfonate (100 мг, 0,27 ммоль, 1.0 equiv) и магнитный перемешать бар в колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл оснащены Дефлегматоры.
  2. 1,4-диоксан (4 мл) добавьте в настой реакции, с помощью шприца.
  3. Добавьте 0,4 мл 2,0 М раствора гидроксида натрия (NaOH, 0,80 ммоль, 3.0 equiv) в реакционной смеси и тепла для рефлюкс для 2.0 h.
  4. Утолить реакционную смесь с водой (4 мл), экстракт с CH2Cl2 (4 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
  5. Очистки сырой продукт с столбец хроматографии элюирующие с гексаны: EtOAc (2:1 до 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, гексаны: EtOAc (1:1 (v/v)), чтобы позволить 46 мг (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ол (0,21 ммоль, 79% доходности).

4. синтез [(2R,3R,4R)-3,4-бис (бензилокси) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-ил] Метилацетат (8):

  1. Передачи (3R, 4R) - 3,4 - бис (бензилокси) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 мг, 0,51 ммоль, 1.0 equiv), 180 мкл Et3N (1,27 ммоль, 2.5 equiv) и магнитный перемешать бар в печь сушеные 25 мл двух шея колба раунд снизу под N2 атмосферы.
  2. Добавьте безводный CH2Cl2 (4 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
  3. Cool реакционной смеси при 0 ° C и перемешать в течение 5 мин.
  4. Добавить p- toluenesulfonic ангидрид (200 мг, 0,61 ммоль, 1,20 equiv) в реакционной смеси и перемешать еще 45 мин.
  5. Теплая смесь реакции RT и перемешать на 30 мин.
  6. Следить за ходом реакции методом ТСХ, используя гексаны: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) как элюента.
  7. После полного потребления алкоголя 7, утолить реакционную смесь с водой (5 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрат в vacuo с помощью роторный испаритель.
  8. Перевод выше сырой tosylate и магнитные перемешать бар на колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл.
  9. Добавьте безводный CH3CN (4 мл) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
  10. Добавить 125 мг, натрия ацетат (NaOAc, 1.53 ммоль, 3.0 equiv) в реакционной смеси и перемешать в течение 12 ч.
  11. Утолить реакционную смесь с водой (5 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
  12. Очистки сырой продукт с колоночной хроматографии с использованием гексаны: EtOAc (9:1 до 4:1 v/v), чтобы позволить чистого соединения 8 (200 мг, 83% доходности).

5. синтез (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-ол (14):

  1. Передачи (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 мг, 1.0 ммоль, 1.0 equiv), 0,35 мл Et3N (2,50 ммоль, 2.5 equiv) и магнитный перемешать бар в печь сушеные 25 мл двух шеи раунд нижней колбе в атмосфере азота.
  2. Добавьте безводный CH2Cl2 (8 мл, 0,12 М) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
  3. Cool реакционной смеси при 0 ° C и перемешать в течение 5 мин.
  4. Добавить p- toluenesulfonic ангидрид (359 мг, 1,10 ммоль, 1.10 equiv) в реакционной смеси и перемешать еще 45 мин.
  5. Следить за ходом реакции методом ТСХ, используя гексаны: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) как элюента.
  6. После полного потребления начиная алкоголя 13, утолить реакционную смесь с водой (10 мл), экстракт с CH2Cl2 (3 x 15 мл), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
  7. Добавьте выше сырой tosylate и магнитные перемешать бар в колбу раунд дно духовки сушеные 25 мл.
  8. Добавьте безводный CH3CN (8 мл, 0,12 М) в реакции колбу с использованием герметичной шприца.
  9. Добавить 214 мг NaOAc (3,30 ммоль, 3.30 equiv) в реакционной смеси и перемешать в течение 12 ч.
  10. Утолить реакционную смесь с водой (10 мл), экстракт с CH2Cl2 (15 мл x 3 раза), сухие комбинированные органический слой над безводный Na2так4 и концентрата в вакууме с помощью роторный испаритель.
  11. Очистки сырой продукт с колоночной хроматографии с использованием гексаны: EtOAc (9:1 до 4:1 v/v) позволить чистого соединения 14 (133 мг, 51% доходности).

6. характеристика всех продуктов

  1. Характеризуют всех новых соединений 1H, 13C ЯМР спектроскопии и высоким разрешением масс-спектрометрия (СУЛР).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Реакция 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 с p- toluenesulfonic ангидрид и триэтиламин CH2Cl2 при комнатной температуре для 1,0 ч принесли (4-tosyloxybutyl) азиридин 2 в 96%, соответствующий 2 - выход11. 1 H ЯМР (400 МГц) спектр составных 2 CD3CN в разные временные интервалы показывает преобразование 2-(4-tosyloxybutyl) 2 азиридин-1-azabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4. Среди всех вниз поля смещается пиков, отличительной квартет пика в 2.34 ppm (J = 6,5 Гц) для высших Протон phenylethyl группа была сдвинута к на 4.11 ppm (J = 6,9 Гц) формирование четвертичного аммония-иона (рис. 2).

Intermediacy 1-azabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4 -2 (4-tosyloxybutyl) азиридин 2 далее была подтверждена формирования azidated продуктов, 2-azidomethylpiperidine 5a и 6a, 3-azidoazepane с Азид натрия (3NaN) в CH-3СП, в то время как простое сокращение продукт 2-butylaziridine 3 был получен от реакции субстрата же начиная с Гидрид лития алюминий (4LiAlH) в тетрагидрофуран (THF) ( Рисунок 3).

И 1H, 13C NMR спектров кольцо расширения продукта 5a и 6a изображены на Рисунок 5, Рисунок 6, 7 Рисунок и Рисунок 8, соответственно. Различают квартет пика в 4.07 ppm с константа связи 6.7 Гц в 1H ЯМР спектр составных 5А соответствует Протон C-H phenylethyl группы на азот. Подобные квартет на 3,81 ppm с константа связи 6,8 Гц было отмечено для составных 6a. Для всех других соединений (Таблица 1) наблюдались аналогичные ЯМР спектральные изменения. Подробная характеристика данных 5А, 6А, 5f, 5 h и 6j сообщила следующее:

Подворье 5a: Rf = 0,50 (9:1 гексаны/EtOAc v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5 Ч), 4.07 (q, J = 6,7 Гц, 1 H), 3.55 (dd, J = 12,7, 5.1 Гц, 1 Ч), 3.47 (dd, J = 12,7, 6,8 Гц, 1 Ч), 2.82-2,66 (м, Ч. 2), 2.44-2.30 (m, 1 H), 1,68-1,44 (m, 4 Ч), 1,44-1.31 (м, Ч. 2), 1,34 (d, J = 6,7 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 144.8, 129,1 128,5, 127,7, 59,0, 56,1, 50,6, 44,6, 28.1, 25,4, 21,8, 21.2. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; Найдено 245.1766.

Подворье 6a: Rf = 0.70 (9:1 гексаны/EtOAc v/v). [Α] 20 D = -3,2 (c = 0,6, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.45-7,18 (m, 5 Ч), 3.81 (q, J = 6,8 Гц, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Гц, 1 Ч), 2,89 (dd, J = 13,9, 4.4 Гц, 1 Ч), 2.64 (dd, J = 13,9, 7.7 Гц, 1 Ч), 2,60-2.52 (м, Ч. 2), 2.05-1,97 (m, 1 H), 1.72-1,45 (м 5 Ч), 1.34 (d, J = 6,8 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 145,5, 129.0 128.4, 127,6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33,5, 30,1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; Найдено 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-ил] Ацетонитрил (5f): Rf = 0,85 (гексаны/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.42-7.20 (m, 5 Ч), 3.89 (q, J = 6,7 Гц, 1 H), 2,85-2,75 (м, Ч. 2), 2.68-2,54 (м, Ч. 2), 2,45-2.37 (m, 1 H), 1.71-1,44 (m, 5 Ч), 1.42-1.31 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,7 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 144.1, 129,2 128,5, 127,9, 120.1, 59,3, 54,0, 44,3, 30,6, 26,1, 21,5, 21.2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; Найдено 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-ил)] Метилацетат (5 ч.): Rf = 0,50 (гексаны/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.41-7.26 (m, 4 Ч), 7,25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.3, 4.8 Гц, 1 Ч), 4.16 (dd, J = 11.3, 6.7 Гц, 1 Ч), 4.05 (q, J = 6,8 Гц, 1 H), 2.81-2.68 (м, Ч. 2), 2,40 (ddd, J = 12,1, 6.2, 3,4 Гц, 1 Ч), 1.97 (s, 3 Ч), 1,65-1.41 (m, 5 Ч), 1,39-1.29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 171,5, 145.2 129.0, 128,5, 127,6, 63,8, 59,4, 55,7, 45,3, 28,8, 26,3, 22,1, 21.1, 21,0. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C16H242 [M + H]+ 262.1801; Найдено 262.1800.

()S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ол (6j): Rf = 0,40 (гексаны/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, КХКЛ3). 1 H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7.41-7.27 (m, 4 Ч), 7.27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6,8 Гц, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13,5, 3.1 Гц, 1 Ч), 2.67-2.53 (m, 3 Ч), 1.72-1.43 (m, 6 Ч), 1.35 (d, J = 6,8 Гц, 3 Ч). 13 C ЯМР (CD3CN, 101 МГц): δ 145,4, 129.0 128,6, 127,7, 70,2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): calcd. C14H22не [M + H]+ 220.1695; Найдено 220.1693.

Азиридин кольцо расширение наблюдается с несколькими другими нуклеофилами и результаты обобщены в таблице 1. Среди всех нуклеофилами, цианид, thiocyanide и ацетат предпочитали селективного формирования пиперидина колец (Таблица 1, запись f, g, h), а азид, гидроксид и Амин нуклеофилами принесли azepane кольца (Таблица 1, запись a, j, k).

Структуры и их стереохимии основных соединений 5f, 5 h и 6j originatd от (2R)-(1-phenylethyl)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)] азиридин были далее подтверждены их преобразование в известный соединений13,14,15 и мы выяснили, что нуклеофильного кольцо расширение поступлений в полностью stereospecific манере. Типичные примеры включают в себя 2-оксетан-(5А), 3-azidoazopane (6a), 2 - спиро - (5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) и 3-hydroxyazepane (6j) в их (оптически чистый froms Рисунок 4).

Представленные протокол был применимо к синтезу природного azasugar D-Fagomine (9) и его 3-эпимера16. Реакция подходяще функционализированных aziridinyl алкоголя 7 претерпела азиридин кольцо расширение условиях подобные реакции позволить защищенный fagomine 8. Удаление всех защиты группы в составные 8 производит D-fagomine (9) в 94% доходности (рис. 9)11.

Таким же образом, защищены бензилового спирта 10 лечился с p- toluenesulfonic ангидрид и Et3N, следуют нуклеофильного кольцо, открытие с цианид натрия (NaCN), что привело в кольце расширен cyanomethylpiperidine 11 90% доходности как один изомер, который может использоваться как синтетические прекурсоров для febrifugine аналог (рис. 10)17.

Кольцо расширение к azepane также удалось через azoniabicycle от алкоголя 13 следуют реакции с NaN3 готовы принести желаемого продукта 14, который был использован для azepane ядро balanol (15) один горшок бензил deprotecton и азид сокращение под Каталитическое гидрирование (рис. 11)11.

Figure 1
Рисунок 1 . Открытие кольцо aziridinium ion. Возможно открытие продукты кольцо: a P,я иii Pот моноциклическое aziridinium Ион (я); (b) Piii иiv Pот бициклических aziridinium ионов (яб). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 2
Рисунок 2 . Поколение бициклических aziridinium ion. 1 H ЯМР (400 МГц) спектральные изменения путем преобразования 2-(4-tosyloxybutyl) азиридин 2 -1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4 CD3CN в различные промежутки времени, как 10 минут, 1, 5, 7 и 24 h11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 3
Рисунок 3 . Кольцо расширение азиридин. Формирование 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] Гептан tosylate 4 и его кольцо расширения реакции с NaN3. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 4
Рисунок 4 . Пиперидинов и azepanes. Продукты для расширения представитель кольцо (5А, 6А, 5f, 5 h и 6j) пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 5
Рисунок 5. 1 H NMR спектр 5А. Химические сдвиги и относительной интеграций характерные протонов, показаны11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 6
Рисунок 6. 13 C NMR спектр 5a. Химические сдвиги характерные углей приведены11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 7
Рисунок 7. 1 H NMR спектр 6a. Химические сдвиги и относительной интеграций характерные протонов, показаны11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 8
Рисунок 8. 13 C NMR спектр 6a. Химические сдвиги характерные углей приведены11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 9
Рисунок 9. Синтез fagomine. Синтез fagomine (9) от расширения кольца (3R, 4R) - 3,4 - бис (бензилокси) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 10
Рисунок 10. Синтез febrifugine. Синтез febrifugine аналог (12) от расширения кольца (S) -4-(бензилокси) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (10). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 11
Рисунок 11. Синтез azepane натуральный продукт. Синтеза (-) - balanol (15) с расширением кольцо (R) -1-[(S) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (R) (13) как ключевой шаг. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Equation
Вход Субстрат Нуклеофил Растворителей, b Время (h) Соотношение (5/6)c Доходностьd (%)
a Азиридин (1) NaN3 CH3CN 9 41/59 94
b Азиридин (1) NaN3 1,4-диоксан 2,0 40/60 84
c Азиридин (1) Спинномозговой жидкости CH3CN 8.0 46/54 79
d Азиридин (1) n-Бу4NBr CH3CN 12,0 Комплекс -
e Азиридин (1) Най CH3CN 12,0 Комплекс -
f Азиридин (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Азиридин (1) NaSCN CH3CN 11.0 91/09 93
h Азиридин (1) NaOAc CH3CN 12,0 60/40 90
я Азиридин (1) NaOMe CH3CN 11.0 58/42 93
j Азиридин (1) NaOH 1,4-диоксан 2,0 15/85 93
k Азиридин (1) BnNH2 CH3CN 14,0 35/65 87
l Азиридин (1) Фенол CH3CN 15,0 47/53 56
m Азиридин (1) NaOBz CH3CN 13,0 48/52 76
n Азиридин (1a) NaN3 CH3CN 9.5 40/60 91-е
[] CH2Cl2 был использован как растворители для подготовки 2-(4-tosyloxybutyl) азиридин. [b] Tosylation была исполнена на 0 до 25 ° C.
[c] Определяется 1H ЯМР. [d] Комбинированный выход 5 и 6. [e] Неразлучны смесь 5n и 6n от изомерных азиридин 1a.
[f] все реакции были выполнены при 25 ° C, за исключением записи b и j (110 ° C). [g] Концентрация составляет 0,1 М

Таблицы 1. Отдельные примеры азиридин кольцо расширение. Формирование и кольцо расширение 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate 4 с различными нуклеофилами11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Два самых распространенных azaheterocycles во многих спасения жизни лекарств и антибиотиков, включая различные биологически активные натуральные продукты16пиперидина и azepane. Чтобы получить доступ к enantiopure пиперидина (5) и azepane (6) с разнообразными фторсодержащими заместителями, мы develped эффективный метод синтетическим путем формирования 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate от entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne следуют нуклеофильного нападение regiospecific на мосту или на предмостье углерода. Azoniabicyclic промежуточные легко приготовить, растворяя соответствующий 2-(4-tosyloxybutyl) азиридин в ацетонитриле. Критичность настоящего Протокола является, насколько эффективно мы можем подготовить начиная азиридин с правильной замены в желаемой позиции в чистом изомерных формах. Используя этот протокол, мы смогли подготовить 2-циано-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) и 3-hydroxyazepane (6j) представителя в качестве примеров оптически чистых формах.

Быть в хорошем согласии с литературными значениями, которая подразумевает, что отверстия нуклеофильного кольцо из azoniabicycle (4) stereospecific с сохранением были найдены аналитические данные для всех зарегистрированных соединений (путь я) и инверсии ( ii пути) конфигураций.

После разработки метода для преобразования азиридин пиперидина и azepane кольцевая система, главной задачей было использовать настоящий протокол для синтеза нескольких натуральных продуктов. Таким образом мы выбрали fagomine в качестве репрезентативного примера пиперидина натуральный продукт и balanol как azepane натуральный продукт. Мы обнаружили, что синтез природных fagomine высокотехнологичную E-конфигурация начиная винильных азиридин, который было трудно обобщить Реакция Виттига, используя нестабильной 3-углерода фосфора, но мы смогли синтезировать целевого использования прекурсоров слегка изменена процедура с лучше селективность11.

Это кольцо расширение протокола через 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептан далее использовался для синтеза натуральных продуктов, принимая пиперидина и azepane. На основании наблюдаемой региоселективность, проявленная ацетат и нитриловые нуклеофилами к 2-высокотемпературный и 2-cyanomethylmethylpiperidine кольцо, мы подготовили 1-azoniabicyclo [4.1.0] Гептаны должным образом оформленных спирты 7 и 10 которого последующего расширения кольца дал замещенных пиперидина 8 и 11 с всех требуемых конфигураций, соответственно. Глобальный deprotection кольцо расширение продукта 8 и 11 предоставлена D-fagomine (9) и аналоговый (12) febrifugine в отличные урожаи. Аналогичным образом мы подготовили другой начиная aziridinyl алкоголя 13, который подвергся кольцо расширение условиях подобные реакции с гидроксидом нуклеофил дать 3-azido-4-hydroxyazepane 14 и был преобразован в ядро azepane balanol (15). Особенно этот синтетический метод для ядра 3-hydroxyazepane, представлены в структуре balanol является более энергоэффективных чем два ранее известные методы15.

Настоящая стратегия для расширения кольца азиридин через формирование azoniabicyclic промежуточные применима для синтеза различных хиральная пиперидина и azepane кольцо системы весьма избирательно. В будущем она может быть адаптирована для синтеза различных сложных естественных и неестественных продуктов высоко эффективным образом.

Таким образом, мы подготовили 1-azabicyclo [4.1.0] Гептан tosylate от 2-(4-hydroxybutyl) азиридин, чьи последующих regio - и stereospecfic кольцо расширение нуклеофилами производится замещенных пиперидинов и azepanes. Эта стратегия рабоче простое кольцо расширение позволило нам разработать снисходительный, стереоселективный и расходящихся синтез пиперидинов и azepanes с различными фторсодержащими заместителями, включая натуральные продукты, такие как fagomine, аналог febrifugine и balanol в высшей степени эффективно.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Авторы заявляют не конкурирующих финансовых интересов.

Acknowledgments

Эта работа была поддержана Национальный исследовательский фонд Кореи (СР 2012M3A7B4049645 и Т.Шевченко научный фонд (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

Химия выпуск 138 бициклических aziridinium ионов кольцо расширение stereospecific azaheterocycles пиперидинов azepane
Подготовка стабильной бициклических Aziridinium ионов и их кольцо открытие для синтеза Azaheterocycles
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter