Summary
本プロトコルは、慢性糖尿病性足潰瘍の治療のためのヒト臍帯間葉系幹細胞注射を評価する前向き無作為化対照臨床試験を記載しています。
Abstract
社会と経済の発展に伴い、糖尿病性足潰瘍の発生率は増加し続けています。現在、臨床現場では、ドレッシングの変更を伴う従来の創面切除、高圧酸素、および真空シールドレナージが主な保存的治療であり、大きな創傷には皮膚移植片または皮膚皮弁移植片が必要になることがよくあります。しかし、治療効果は理想的ではなく、多くの合併症が存在します。糖尿病性足潰瘍は、その複雑な病因、長い治療時間、著しい困難、および高い障害率のために、患者、社会、および医療に大きな負担をかけます。私たちの以前の研究によると、ヒト臍帯血幹細胞の薬理学的効果には、非特異的な免疫調節が含まれます。成長因子、血管作用因子、および抗炎症因子の分泌の増加。人体の抗感染能力の向上;炎症の解消血管新生と潰瘍治癒の促進。これらの効果は、幹細胞が難治性創傷の自家または同種異系治療として有用である可能性があることを示唆している。そこで当院では、選択基準を満たす糖尿病性足潰瘍患者を対象に、ヒト臍帯幹細胞を用いた難治性糖尿病性創傷を治療する臨床試験を実施しています。
Introduction
糖尿病は世界中の個人に影響を与える病気であり、世界保健機関(WHO)は、糖尿病患者数が2010年の2億8500万人から2030年には4億3900万人に増加すると予測しています1。糖尿病性足潰瘍(DFU)は、糖尿病の最も深刻な合併症の1つであり、世界中の非外傷性下肢切断の主な原因です2,3,4,5。
近年、幹細胞は、その多能性、自己複製、および再生サイトカインの分泌を促進する能力のために治療法として繁栄している6,7。以前の臨床実験では、脂肪由来の幹細胞ゲルが慢性糖尿病の足潰瘍の治療にプラスの効果があることが示されました8。著者らは、59人の患者で糖尿病性創傷の治療に幹細胞を使用することの有効性を検証した。12週目に、治療群および対照群における完全創傷閉鎖率はそれぞれ82%および53%であり、これは幹細胞が難治性糖尿病創傷の治療に有効であることを示している。全体として、幹細胞が再生、置換、修復、分化する能力は、ライフサイエンスコミュニティに無限の希望を与えました9。
2008年、Dulchavskyら10は、自家骨髄間質細胞(BMSC)を含む移植片を使用して、さまざまな原因の非治癒性創傷の20 例を治療しました。組織学的検査は、18人の患者の皮膚創傷が完全に再上皮化されていることを示しました。同様に、非癒合糖尿病性創傷の治療のためのゼラチン足場における同種非糖尿病性間葉系幹細胞(MSC)の使用は、血管新生を促進し、再上皮化を増加させ、潰瘍領域を減少させることができる11。しかし、国内外の臨床研究における糖尿病性足創傷の幹細胞治療の症例はほとんどありません。ほとんどは、厳密な実験デザインを欠いた症例報告または探索的臨床研究のみであり、優れたデザインまたはランダム化比較臨床試験を備えた大規模なサンプルはほとんどありません。幹細胞は一般的な薬剤や生物学的製剤ではないため、調製方法と品質管理は研究間で異なります。ある研究からのデータは、同じ種のすべての幹細胞の安全性を完全に反映しているとは限りません。そこで、ヒト臍帯間葉系幹細胞(HUCMSC)を用いた基礎研究と前臨床試験をさらにまとめ、その臨床応用の安全性と有効性を体系的に評価した。これに基づいて、糖尿病性足の傷を修復するためのヒト臍帯からの間葉系幹細胞の注射が治療法として開発されました。この研究は、臨床使用における糖尿病性足創傷の幹細胞修復の有効性と安全性を検証することを目的としています。
要約すると、幹細胞治療は幅広い用途と大きな可能性を秘めており、有望な新しい治療法を表しています。中国国家自然科学財団(第81571901号、第81501671号、第82172224号)の継続的な支援を受けて、HUCMSCによる糖尿病性創傷の治療に関する一連の研究を実施しました。Journal of Investigative Dermatology, Stem Cell Research and Therapy, and Cell Death and Diseaseに20以上の関連記事を発表し、3つの国家発明特許を申請し、研究の大きな基盤を蓄積しています12,13。ここでは、糖尿病性足の創傷修復のためのHUCMSCの注射を評価するための標準的なアプローチを提供します。この標準手順は、中国の医薬品臨床試験によって承認されています(試験登録番号:中国の医薬品臨床試験:MR-32-21-015759、[初期リリース:10年20月2021日])。
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Protocol
この前向き、単一施設、無作為化、対照臨床試験は、徐州医科大学付属病院の倫理委員会によって承認されました(XYFY2021-KL124-02)。この研究は2021年7月に開始され、2023年7月まで継続されます。この実験では60人の患者が募集されました。すべての患者は、研究者が臨床材料と生物学的データを使用することを許可するインフォームドコンセントに署名しました。
1.患者の募集
- 包含基準:
- 性別に関係なく、患者の年齢が18歳から80歳の間であることを確認してください。
- 2型糖尿病および糖尿病性足潰瘍の患者が1999年のWHO診断基準14を満たし、スクリーニング期間中または無作為化前の3か月以内に検出された糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベル≤10 %であることを確認してください。
- 対象肢の足首上腕指数15 が断続性跛行なしで0.8以上であることを確認する。
- 各患者の潰瘍に次の特徴があることを確認してください。
潰瘍のワーグナーグレーディングシステム16 によるグレード1またはグレード2。
足、足首、または前すねの位置。
創面切除後の断面積は2〜5 cm2です。
無作為化の少なくとも4週間前に肉眼で見える膿または壊死物質はありません。. - 他の創傷の日常的な治療を受けている患者を研究に含めないでください。
- 複数の創傷が存在する場合は、選択基準を満たし、介入および評価領域が最大の創傷を選択します。
- 2つ以上の傷が同様に大きい場合は、最も重度のグレードのものを選択してください。
- 同じ面積と等級の傷が2つ以上ある場合は、傷の持続時間が最も長い傷を選択します。
- この臨床試験への参加は任意です。患者が研究を実施する医師と協力し、インフォームドコンセントフォームに署名することを確認してください。
- 除外基準:
- 明確な外科的適応を有する患者を除外する:血管閉塞、骨曝露、膿瘍、骨髄炎。
- 登録前3か月以内に血行再建術または血管形成術を受けた患者を除外します。
- 肝機能障害のある患者を除外します。具体的には、ALT(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)およびAST(アラニンアミノトランスフェラーゼ)レベルの患者を除外します 正常の上限より3倍高い。
- 血中クレアチニンレベルが正常の上限を2倍以上超える患者を除外します。血清アルブミン <2.0 g/dL;免疫抑制薬物治療;さまざまな悪性腫瘍。妊娠、母乳育児、または最近の出産計画。
- 幹細胞製剤製品の任意の成分に対する禁忌、アレルギー、または既知のアレルギーを持つ患者を除外します。
- 患者がこの研究に参加すべきではないと研究者に信じさせる他の状況で患者を除外します:
- 入院後に最も重要な入院基準を満たしていないことが判明した場合は、患者を除外します。
- 重篤な副作用のある患者、研究からの中止を要求する患者、および法定後見人が研究からの中止を要求した患者を除外します。
- 投薬が不足している患者または効果的な登録後の観察データを除外します。
- ランダム化と盲検化
- 徐州医科大学の付属病院の外来部門から募集された患者を1:1ベースで幹細胞治療グループと従来の創傷治療グループにランダム化します。
- 治療のための二重盲検試験を実施します。第三者が各患者の創傷領域を測定していることを確認してください。
2.術前治療
- 定期的な血液検査、尿検査、定期的な便評価、生化学的機能評価、凝固機能評価、ウイルス学など、登録後の患者の定期的な治療前検査を実施します。検査の正確性を確保するために、患者が同じ病院でフォローアップされていることを確認してください。
- 選択基準を満たし、書面によるインフォームドコンセントに署名した患者を含めます。比例サンプリング技術を使用して、各被験者を幹細胞治療グループまたは従来の創傷治療グループのいずれかに1:1の比率でランダムに割り当てます。
3.治療手順
注:両方のグループの患者は、3日ごとに体系的な定期的な創傷被覆材の変更を受けます。幹細胞治療群では、患者は幹細胞の局所注射を4回受けます(登録後1日目、8日目、15日目、および22日目)。従来の創傷治療群では、患者は銀イオンドレッシングで4回(登録後1日目、8日目、15日目、および22日目)治療されます。具体的な手順は次のとおりです。
図1:処理プロセス。 各グループでは、30人の患者が厳密に治療を受けます この研究に記載されているプロトコル。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
- 幹細胞治療グループ
- ポビドンヨードで創傷を局所消毒し、外科用ハサミで創傷表面から壊死組織を除去した後、注射器を使用して50mLの生理食塩水を吸引し、創傷表面の内側と外側をきれいにします。
- 滅菌箔エッジフック法17を用いて創傷面積を測定する。座標グリッドを有する滅菌フィルム透明包帯を創傷表面に塗布し、マーカーを用いてその縁に沿って創傷表面の形状の輪郭を描く。フィルムの各座標グリッドの面積に応じて創傷面積を計算する。
- ヒト臍帯間葉系幹細胞(2 x 105細胞/cm2;0.4mL/cm2)を創傷の末梢および基部に注入する(注入間隔:0.75cm;注入量:0.1mL/部位)。
注:各患者の注射回数は、創傷領域によって異なります。 - 滅菌包帯を適切なサイズにトリミングし、創傷表面の上に覆い、包帯を巻く。
- 従来の創傷治療群
- ヨードフォアで創傷を局所消毒し、外科用ハサミで創傷表面から壊死組織を除去した後、注射器を使用して50 mLの生理食塩水を吸引し、創傷表面の内側と外側をきれいにします。
- 滅菌箔エッジフック法17を用いて創傷面積を測定する。座標グリッドを有する滅菌フィルム透明包帯を創傷表面に塗布し、マーカーを用いてその縁に沿って創傷表面の形状の輪郭を描く。フィルムの各座標グリッドの面積に応じて創傷面積を計算する。
- 銀イオンドレッシングを適切なサイズにトリミングし、創傷表面の上に覆い、包帯をします。
図2:足潰瘍面積測定の模式図。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:ヒト臍帯間葉系幹細胞注射の概略図。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
4.観測指標
- 被験者の人口統計データを取得します。
- 併用治療を記録します。具体的には、創傷の状態(位置、面積、深さ、感染、虚血)、創傷治癒率、治癒時間、および合併症を記録します。
- 臨床検査を実施します。綿棒と細菌学的培養のために創傷分泌物を取ります。定期的な血液検査と肝臓と腎臓の機能の検査を実施します。
5. フォローアップ
- 治療の初日とフォローアップ訪問中に患者を診察します 最後の治療の15日後と30日後。
- 外来と電話の両方の予約を使用してフォローアップを実施し、治療効果、状態の変化、回復状況、および現在の生活状態を記録します。
6.アウトカム有効性評価
- 以下の基準で臨床評価を行う。
- 主要アウトカム指標を計算します。
30日間の創傷治癒率=(元の創傷領域-30日目の未治癒の創傷領域)/元の創傷領域×100%。 - 副次的アウトカム指標を計算する
- 創傷治癒時間:創傷閉鎖の時間を、創傷が完全に再上皮化される時間として定義する。
- 完全な治癒率を計算します。
完全治癒率=完全治癒症例数/総治癒症例数×100%
- 外科的介入率を計算します。
外科的介入率=外科的介入数/症例の総数×100%。
注:次のいずれかの手順を受けた被験者は、外科的介入のある患者として記録されます:創面切除とドレナージ、皮膚移植、隣接皮膚皮弁、遠位側皮膚皮弁、非吻合皮膚皮弁、および切断。 - 標準的な臨床検査手順に従って細菌培養18 を行い、≥1病原体の細菌培養結果を陽性として記録する。病原体陽性率を計算します。
病原体陽性率=病原体陽性を検出した症例数/100%×症例の総数。
- 主要アウトカム指標を計算します。
7. 安全手順
- 肝心症(幹細胞の臨床研究中に発生した疾患、新たな症状、徴候、臨床検査の異常、または元の症状や徴候の悪化)が発生した場合は、その事象が臨床研究薬に関連しているかどうかにかかわらず、治療と救助に必要な措置を講じてください。
- すべての有害事象と治療プロセスを追跡および調査し、適切に解決するまで、または状態が安定するまで結果を詳細に記録します。検査が異常で臨床的に重要である場合は、正常に戻るまでフォローアップします。
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Representative Results
現在、私たちの研究はまだ患者募集段階にあり、現在、HUCMSC治療群の3人の患者と銀イオンドレッシングの対照群の3人の患者を完了し、合計6人の慢性糖尿病性足創傷患者を与えています。HUCMSCs治療群の患者の潰瘍領域の平均サイズは3.5cm2であり、HUCMSCによる治療後8日目、15日目、および22日目にそれぞれ2.6cm2、1.8cm2、および1.25cm2に減少しました(図4A-D)。銀イオンドレッシングによる治療前の対照群の患者の潰瘍の平均サイズは1.25cm2であった。銀イオンドレッシング処理後8日目、15日目、22日目に、平均潰瘍サイズはそれぞれ0.875 cm 2、0.8 cm 2、および0.75 cm 2に減少しました。両群とも潰瘍領域は改善し,創傷感染や異常検査などの合併症は認められなかった。既存の患者データを表1にまとめた。
図4:代表的な写真。 (A-D)治療後1日目、8日目、15日目、および22日目のHUCMSC治療群。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図5:代表的な写真。 (A-D)治療後1日目、8日目、15日目、および22日目の従来の治療群。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| いいえ。 | 性 | 年齢 | 群 | 潰瘍面積(cm2) | |||
| (年) | 1日目 | 8日目 | 15日目 | 22日目 | |||
| 1 | 男性 | 69 | 1 | 3.5 | 2.6 | 1.8 | 1.25 |
| 2 | 女性 | 70 | 1 | 4.5 | 3.25 | 2.5 | 1.75 |
| 3 | 女性 | 69 | 1 | 3.5 | 2.5 | 1.25 | 1 |
| 全 | 69.3 | 3.83 | 2.78 | 1.85 | 1.33 | ||
| 4 | 女性 | 73 | 2 | 1.25 | 0.875 | 0.8 | 0.75 |
| 5 | 男性 | 70 | 2 | 5.5 | 4.55 | 4 | 3.5 |
| 6 | 男性 | 67 | 2 | 4 | 3.5 | 3 | 2.75 |
| 全 | 70 | 3.58 | 2.98 | 2.60 | 2.33 | ||
| グループ1:幹細胞治療グループ | |||||||
| グループ2:従来の創傷治療グループ | |||||||
表1:研究の6人の患者の臨床情報。
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Discussion
DFUは世界的な主要な公衆衛生問題であり、下肢切断と健康関連の生活の質の低下の主な原因です19,20。現在、臨床管理は依然として従来の創面切除、高圧酸素療法、真空シールドレナージ(VSD)、および保存的管理によって支配されています。より大きな創傷はしばしば皮膚および皮膚皮弁の移植を必要とする。多くの患者は、重度の肉体的および精神的苦痛を引き起こし、生活の質を著しく制限する長期的かつ反復的な病気に苦しんでいます21。これは、DFUのより効果的な治療法が切実に必要とされていることを意味します。
幹細胞治療は、多くの疾患の治療における新しい治療戦略としての可能性を秘めています22。再生医療の重要な種細胞である幹細胞は、自己複製、損傷組織の修復、および多方向分化の能力で知られています23。HUCMSCは最も頻繁に研究されており、免疫学的に素朴で、免疫原性が低く、非腫瘍原性です24。これらの特性により、HUCMSCは幹細胞の理想的な供給源となっています。さらに、HUCMSCは、VEGF、HGF、およびbFGF25などのいくつかの成長因子、ならびに抗炎症因子IL-10、IL-4、およびTGF-β26を効果的に分泌することができる。それらはまた、損傷後の組織修復のための優れた増殖および分化の可能性を有する27。これらの幹細胞は、ヒト皮膚線維芽細胞、ヒト静脈内皮細胞、およびヒトケラチノサイトの増殖および遊走能力を大幅に向上させることができます。同時に、HUCMSCには、便利な材料、倫理的紛争がなく、安全な移植ができるという利点があります28。
しかし、動物実験や前臨床試験は有望な結果をもたらしているが、臨床で使用されるHUCMSCの実用化は依然として不足している。私たちの臨床試験が進むにつれて、DFUの治療におけるHUCMSCの有効性と安全性は完全に検証されると信じています。さらに、この研究はHUCMSCの臨床応用の観点からギャップを埋め、それらの臨床効果と副作用を評価するための基礎を形成する可能性があります。
この実験の重要なステップは、一定量のHUCMSCを固定点と一定時間で創傷に注入することです。さらに、血糖値インジケーターの検査などの患者の臨床検査には、長期的なフォローアップが必要です。
この研究は、中国における糖尿病性足創傷の幹細胞治療に関する最初の臨床研究プロジェクトです。HUCMSCには、糖尿病性足の傷の治療において以下の利点があります。他の幹細胞生物学的薬剤と比較して、HUCMSCはより高いバイオセーフティ、より強い分泌能力、および糖尿病性創傷のより効率的な治療を有する。さらに、このアプローチは他の創傷治癒療法に一般化可能である。
ただし、この研究にはいくつかの制限があります。この実験は単一施設臨床試験であり、患者数は比較的少ないです。さらに、研究対象集団は主にアジア人であるため、結果を他の集団に完全に外挿することはできません。さらに、高コストは必然的にこの方法のより広い適用性を制限する可能性があります。
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Disclosures
著者は宣言する利益相反を持っていません。
Acknowledgments
著者らは、糖尿病性足創傷患者の募集とフォローアップを含む徐州医科大学付属病院の協力に感謝する。著者らはまた、この研究のデザイン中に患者ニーズ調査に参加した患者に感謝します。
著者は、この記事の研究、著者、および/または出版に対して、中国国家自然科学財団82172224、江蘇省大学院研究実践イノベーションプログラム(SJCX22-1271)、およびイノベーション&テクノロジー委員会(Health@InnoHK)の財政的支援を受けることを発表します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Silver Iin Wound Dressing | Shandong Cheerain Medical Co.,Ltd. | 20152640521 | Sterile silver ion dressing for medical use (Type F) 10 cm x 10 cm |
| Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Injection | Shandong Qilu Cell Therapy Engineering Technology Co., Ltd. | 32183185-X | Main components: human umbilical cord mesenchymal stem cells. Pharmacological effect: non-specific immunomodulator can enhance the secretion of growth factor, vasoactive factor and anti-inflammatory factor, improve the anti infection ability of human body, eliminate inflammation, promote angiogenesis and ulcer healing. |
| Sterile mesh film transparent dressing | Smith & Nephew | 20162644490 | Sterile mesh film transparent dressing (used for wound area measurement) 6 cm x 7 cm |
References
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