Cette revue aborde l’utilisation de modèles animaux dans l’étude de la récupération fonctionnelle à long terme et de la rééducation après un AVC ischémique, avec un accent particulier sur les processus dépassant la neuroprotection aiguë.
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Article de revue
Cette revue aborde l’utilisation de modèles animaux dans l’étude de la récupération fonctionnelle à long terme et de la rééducation après un AVC ischémique, avec un accent particulier sur les processus dépassant la neuroprotection aiguë.
L’AVC ischémique est l’une des principales causes d’invalidité de longue durée dans le monde. Bien que les stratégies de neuroprotection aiguë aient été largement étudiées, les mécanismes sous-jacents à la récupération fonctionnelle à long terme après un AVC ischémique restent incomplètement compris. Les modèles animaux ont joué un rôle important dans l’identification de processus clés tels que la plasticité neuronale, l’angiogenèse, la réparation de la barrière hémato-encéphalique et la régulation de la neuroinflammation durant la phase de récupération. Ces modèles permettent d’étudier des cascades biologiques complexes et dépendantes du temps, difficiles à examiner directement dans des études cliniques. Cette revue narrative aborde l’application de modèles animaux dans l’étude de la récupération fonctionnelle à long terme après un AVC ischémique. Nous mettons en avant les avancées dans la compréhension des mécanismes biologiques essentiels, notamment le remodelage axonal, la neurogenèse, la réparation vasculaire et la modulation immunitaire. De plus, nous examinons les approches orientées vers la rééducation évaluées dans des études précliniques, telles que la thérapie par cellules souches, les techniques de neuromodulation, les interventions pharmacologiques et l’enrichissement environnemental, et nous considérons comment les connaissances mécanistes peuvent orienter leur optimisation. L’intégration de méthodes d’évaluation multimodales — combinant analyses comportementales, imagerie et techniques moléculaires — a renforcé la valeur translationnelle de la recherche préclinique sur la récupération après un AVC. Cette revue narrative offre une perspective sur le développement de stratégies de rééducation basées sur les mécanismes visant à promouvoir une récupération fonctionnelle durable au-delà de la phase aiguë de l’AVC ischémique. Ces connaissances contribuent à combler le fossé entre la recherche préclinique et l’application clinique et soutiennent de meilleurs résultats pour les survivants d’un AVC ischémique.
L’AVC ischémique est une cause majeure de handicap dans le monde et impose un fardeau important aux patients, aux familles et aux systèmesde santé 1,2,3. Malgré les avancées dans les thérapies aiguës contre l’AVC, notamment la thrombolyse et la thrombectomie mécanique, qui ont réduit la mortalité et limité les lésions cérébrales initiales, une proportion considérable des survivants d’AVC présentent des troubles fonctionnels persistantsà long terme 4. Ces troubles incluent souvent des déficits moteurs, des troubles cognitifs et des troubles du langage, qui réduisent gravement l’autonomie et la qualité de vie des patients. Bien que les thérapies aiguës ciblent les lésions ischémiques précoces, leurs bénéfices durant la phase de récupération chronique restent limités, soulignant la nécessité d’interventions favorisant la réparation neurologique et la récupération fonctionnelle à long terme au-delà du stadeaigu 5.
Traditionnellement, la recherche sur l’AVC s’est concentrée sur la fenêtre neuroprotectrice aiguë, visant à sauver le tissu pénumbraire et à réduire la taille des infarctus. Cependant, cette insistance ne traite pas entièrement des processus biologiques complexes sous-jacents à la récupération à long terme, notamment la neuroplasticité, la neurogenèse, l’angiogenèse et le remodelage des circuitsneuronaux 6,7. Les phases subaiguë et chronique de l’AVC impliquent des interactions dynamiques entre neurones, cellules gliales, composants vasculaires et cellules immunitaires, ce qui peut contribuer à une récupération spontanée ou, inversement, à une dégénérescence secondaire et à un handicappersistant 8,9. Comprendre ces mécanismes est essentiel pour le développement de thérapies qui améliorent les processus de réparation endogène et optimisent les résultats de la rééducation.
Comparés aux modèles in vitro ou aux études cliniques observationnelles seules, les modèles animaux offrent des avantages distincts pour étudier ces processus complexes au niveau du système. Ils offrent un environnement contrôlé pour des études longitudinales et mécanistiques, qui sont éthiquement et techniquement difficiles à mener chez l’humain. Les modèles animaux ont joué un rôle clé dans l’élucidation de la physiopathologie de l’AVC ischémique et dans l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les modèles de rongeurs d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAO) et de l’AVC photothrombotique reproduisent de multiples caractéristiques des lésions ischémiques humaines et ont fourni des informations précieuses sur les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à la lésion età la récupération 10,11. Ces modèles permettent une étude détaillée du remodelage neurovasculaire, de la plasticité synaptique et des réponses immunitaires durant le processus de récupération — des phénomènes difficiles à examiner directement chez l’humain. Il est important de noter qu’ils permettent également l’évaluation contrôlée d’interventions de rééducation, d’agents pharmacologiques et de techniques neuromodulatrices visant à promouvoir une récupération fonctionnelle à longterme 12,13.
En plus de clarifier les mécanismes biologiques, les modèles animaux constituent des plateformes précieuses pour développer et affiner des stratégies de réhabilitation. Par exemple, des études ont rapporté qu’un entraînement intensif spécifique à une tâche peut améliorer la fonction motrice après un AVC, soulignant l’importance de l’intensité et du timing de l’entraînement pendant larécupération 14,15. De plus, la combinaison de la formation réhabilitative avec des agents pharmacologiques, tels que les amphétamines ou des facteurs neurotrophiques, a été rapportée comme améliorant synergiquement la neuroplasticité et la récupérationmotrice 16,17. Les modalités de stimulation cérébrale non invasives, incluant la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) et la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS), ont également montré des promesses dans les modèles animaux pour améliorer les résultats neurologiques et cognitifs en modulant l’excitabilité corticale et en favorisant la réorganisationsynaptique 13,18.
Les avancées récentes ont élargi le champ de la recherche sur les modèles animaux pour inclure des approches thérapeutiques innovantes, telles que la greffe de cellules souches, la thérapie génique et les échafaudages de biomatériaux, qui visent à remplacer les neurones perdus, à moduler le microenvironnement post-AVC et à soutenir la régénérationtissulaire 19,20. Par exemple, la transplantation de cellules progénitrices neuroépithéliales spécifiées cortiquement a été rapportée comme améliorant les résultats fonctionnels dans les modèles murins, principalement par des effets de témoins plutôt que par remplacementneuronal direct 21. De même, la délivrance d’ARN circulaires neuroprotecteurs et de vésicules extracellulaires par de nouvelles voies d’administration a été associée à une plasticité synaptique accrue et à une réparation vasculaireaccrue 22,23.
Les études animales ont largement contribué à élucider les rôles de la modulation immunitaire et de l’inflammation dans la récupération après un AVC. L’activation des lymphocytes T régulateurs et la modulation des phénotypes microgliaux sont apparues comme cibles thérapeutiques potentielles pour favoriser un environnement pro-réparateur et limiter les dommagessecondaires 7,20. Des interventions pharmacologiques ciblant l’apoptose, le stress oxydatif et la neuroinflammation ont également été étudiées, certaines montrant un potentiel pour favoriser l’activation des cellules neuronales précurseures endogènes et améliorer la récupération fonctionnelleà long terme 24,25.
En plus des thérapies biologiques et pharmacologiques, des innovations technologiques, telles que les interfaces cerveau-ordinateur, la formation assistée par robot et les systèmes de réalité virtuelle, ont été développées et testées sur des modèles animaux pour compléter la réhabilitation traditionnelle et faciliter le réapprentissage moteur26,27. Ces approches offrent des environnements de formation interactifs et intensifs, adaptables aux déficits individuels et soutenant la neuroplasticité.
Malgré ces avancées, la traduction des résultats des modèles animaux en pratique clinique reste difficile en raison des différences entre espèces, de la variabilité de la pathologie des AVC et de la complexité des processus de récupération humaine. L’intégration de comorbidités telles que le diabète et l’hypertension dans les modèles animaux a amélioré leur pertinence clinique et mis en lumière l’influence des facteurs systémiques sur les résultats des AVC et l’efficacité de la rééducation28,29. De plus, l’utilisation de modèles de primates non humains offre des parallèles neuroanatomiques et fonctionnels plus proches avec les humains, permettant une évaluation plus précise des déficits moteurs et des interventions thérapeutiques30.
Cependant, il est important de reconnaître que les modèles animaux ne sont pas des répliques exactes de l’AVC humain. Les limites inhérentes incluent les différences spécifiques à chaque espèce dans la neuroanatomie, les réponses immunitaires, l’espérance de vie, ainsi que la difficulté de modéliser pleinement les comorbidités humaines complexes, les facteurs sociaux et l’échelle de temps prolongée de la récupération. Ces contraintes nécessitent une interprétation prudente et une extrapolation des résultats précliniques au contexte clinique. Néanmoins, les modèles animaux sont largement considérés comme des outils précieux pour découvrir les mécanismes de récupération après un AVC et orienter les stratégies de rééducation31. Ils offrent une plateforme utile pour étudier les processus biologiques multifacette sous-jacents à la récupération fonctionnelle à long terme, ainsi que pour évaluer de nouvelles thérapies allant au-delà de la neuroprotection aiguë. En reliant les découvertes fondamentales aux considérations cliniques, les études utilisant des modèles animaux contribuent au développement de stratégies de réhabilitation ciblées et éclairées par les mécanismes, qui améliorent les résultats pour les survivants d’AVC. Bien que les revues précédentes aient abordé séparément les modèles animaux, les mécanismes de récupération ou les stratégies de réhabilitation, cette revue narrative intègre ces composantes afin d’offrir une perspective ciblée sur l’application des modèles animaux dans l’étude de la récupération fonctionnelle à long terme et de la réhabilitation après un AVC ischémique, en mettant l’accent sur les mécanismes biologiques clés et les stratégies qui soutiennent la récupération au-delà de la phase aiguë (Figure 1).
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Application des modèles animaux dans l’étude de la récupération fonctionnelle à long terme après un AVC ischémique
Types courants de modèles animaux et leurs caractéristiques
Les modèles animaux sont des outils largement utilisés dans la recherche sur l’AVC ischémique, en particulier pour étudier la récupération fonctionnelle à long terme. Les modèles de rongeurs, en particulier les rats et les souris, sont principalement utilisés en raison de leur rentabilité, de leur facilité de manipulation génétique et de leur physiologie bien caractérisée. Le modèle MCAO, généralement induit par un filament intraluminal, reste le modèle le plus couramment utilisé pour imiter la pathologie de l’AVC ischémique humain. Il permet un contrôle précis du timing de la reperfusion et est bien adapté à l’étude des blessures ischémiques focales et des mécanismes de reperfusion, bien qu’il ne reproduise pas entièrement la complexité de l’AVChumain 32. Les modèles emboliques, bien que moins reproductibles, sont précieux pour la recherche sur lathrombolyse 33. Les modèles photothrombotiques permettent l’induction d’infarctus ciblés avec des tailles de lésions constantes mais souvent dépourvues d’une phasede reperfusion 34. Néanmoins, la petite taille du cerveau et le cortex lissencéphalique des rongeurs limitent l’extrapolation directe à l’humain, notamment en ce qui concerne les comportements complexes et l’organisation neuroanatomique.
Pour remédier à ces limitations, des modèles de grands animaux, incluant des porcs, des primates non humains, des moutons et des chiens, ont été développés. Ces espèces possèdent des cerveaux gyrencéphales qui ressemblent davantage à l’anatomie cérébrale et à la vascularisation humaine, ce qui les rend plus adaptées aux études translationnelles impliquant des comportements complexes et laneuroimagerie 35,36. Par exemple, les modèles porcins permettent une analyse détaillée de la démarche des lésions post-traumatiques de la moelle épinière, fournissant des mesures quantitatives de la récupérationfonctionnelle 37. Les primates non humains offrent la physiopathologie la plus proche de l’AVC humain ; cependant, leur utilisation implique des considérations éthiques, financières et logistiques plus importantes.
Le choix du modèle doit prendre en compte le type d’AVC (ischémique vs. hémorragique), la taille de la lésion, la localisation de la lésion et la période de récupération prévue afin d’assurer la pertinence clinique. Des modèles génétiques, y compris des hamsters humanisés avec des knockouts au récepteur des lipoprotéines de faible densité ou au transporteur de cassette liant à l’ATP A1 (ABCA1), aident à élucider les facteurs de risque d’AVC liés au métabolismelipidique 38. Dans l’ensemble, aucun modèle unique ne peut reproduire tous les aspects de l’AVC humain, ce qui nécessite l’utilisation de modèles complémentaires adaptés à des questions de recherche spécifiques pour faire progresser la recherche translationnelle sur l’AVC (Tableau 1).
Méthodes d’évaluation fonctionnelle à long terme
L’évaluation de la récupération fonctionnelle à long terme dans des modèles animaux d’AVC nécessite des approches multidimensionnelles incluant des analyses comportementales, d’imagerie et moléculaires. Le dépistage comportemental reste une méthode centrale pour évaluer la coordination motrice, la fonction sensorielle et les capacités cognitives, et reflète l’étendue et la qualité de la récupération fonctionnelle. Dans les modèles de rongeurs, les tâches de capacité à atteindre les compétences, la marche sur grille, les tests de cylindres et les performances rotatives sont couramment utilisés pour quantifier les déficits moteurs et surveiller la récupération sur plusieurs semaines à mois aprèsl’AVC 5,39. Cependant, ces tests présentent des limites, notamment le potentiel de comportements compensatoires, la variabilité entre évaluateurs et, dans certains cas, une sensibilité insuffisante aux déficitssubtils 40. Par exemple, la tâche d’atteindre l’habileté évalue le contrôle moteur fin et a été utilisée pour distinguer la récupération réelle des mouvementscompensatoires 7. Les systèmes automatisés d’analyse de la démarche fournissent des mesures objectives et reproductibles de la fonction locomotrice dans des modèles de lésion du système nerveux périphériqueet central 41.
Les modalités de neuroimagerie telles que l’imagerie par résonance magnétique (IRM), l’imagerie pondérée par diffusion (DWI) et l’angiographie par résonance magnétique (ARM) permettent un suivi longitudinal de l’évolution des lésions, du flux sanguin cérébral et du remodelageneurovasculaire 42,43. La tomographie par émission de positons (TEP) et l’IRM fonctionnelle (IRMf) facilitent l’évaluation de la réorganisation du réseau neuronal et des changements de connectivité fonctionnelle pendant la récupération. L’IRM est bien adaptée au suivi structurel, DWI pour détecter les lésions aiguës, la ARM pour évaluer la vascularisation, la TEP pour évaluer l’activité métabolique, et l’IRMf pour examiner les réseauxfonctionnels 44. Ces approches d’imagerie peuvent être corrélées aux résultats comportementaux afin de fournir des informations intégrées sur les mécanismes de récupération.
La recherche a également examiné la neurogenèse, la plasticité synaptique, l’inflammation et l’angiogenèse tant au niveau moléculaire que cellulaire. L’expression de biomarqueurs tels que la chaîne légère des neurofilaments (NFL), la protéine acide fibrillaire gliale et les microARN a été évaluée dans des modèles animaux et des cohortes humaines afin d’élucider les voies de récupération et d’identifier des cibles thérapeutiquespotentielles 8. Ces biomarqueurs peuvent aider à distinguer la véritable réparation neuronale des adaptationscompensatoires 45. La rééducation et les interventions pharmacologiques peuvent moduler les réponses neuroinflammatoires et favoriser le remodelage synaptique, des processus importants pour la récupérationfonctionnelle 7,10. Les évaluations électrophysiologiques complètent davantage ces approches en évaluant l’activité neuronale et la fonction du réseau.
Un plan expérimental rigoureux est crucial et inclut l’utilisation de contrôles simulés, des évaluations comportementales de base, l’aveuglement, la randomisation et la prise en compte de l’attrition46. La combinaison de ces méthodologies permet une évaluation rigoureuse de la récupération à long terme, permet de distinguer la véritable réparation neuronale des adaptations compensatoires, et soutient l’évaluation de l’efficacité thérapeutique (Tableau 2).
L’évaluation multimodale améliore la valeur translationnelle
L’intégration des données comportementales, d’imagerie et moléculaires via une évaluation multimodale renforce la pertinence translationnelle des études de récupération après un AVC. Les évaluations comportementales fournissent des critères fonctionnels, l’imagerie capture les changements structurels et au niveau du réseau, et les analyses moléculaires révèlent les mécanismes biologiques sous-jacents. Cette approche globale permet une caractérisation plus précise des trajectoires de rétablissement et des effets thérapeutiques.
L’application de techniques à haut débit, telles que la transcriptomique et la protéomique, aux modèles d’AVC a identifié des changements d’expression génique associés à la neuroplasticité, à l’inflammation et à la réparation10. Ces données soutiennent l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de biomarqueurs pouvant prédire la récupération. Par exemple, le profilage transcriptomique a mis en lumière l’implication du système ubiquitine-protéasome dans la survie neuronale après ischémie, avec des composés tels que l’acide chlorogénique rapportés comme modulant cette voie et fournissant des effetsneuroprotecteurs 10.
De plus, la combinaison de données multimodales peut guider l’affinement des modèles animaux afin de mieux refléter l’hétérogénéité et les schémas de récupération des AVC humains, contribuant ainsi à combler les lacunes translationnelles qui limitent le succès clinique des stratégiesneuroprotectrices 26. L’imagerie avancée, combinée à des tests comportementaux, permet de surveiller la neuroplasticité induite par la rééducation et la réorganisation fonctionnelle, ce qui peut influencer le moment et la posologie desinterventions 47. De plus, l’intégration de facteurs génétiques et environnementaux dans les modèles peut aider à prédire la variabilité individuelle dans larécupération 25.
En résumé, l’évaluation multimodale approfondit non seulement la compréhension mécanistique, mais améliore également la valeur prédictive des études précliniques, soutenant le développement de stratégies de rééducation personnalisées et facilitant la traduction en pratique clinique.
Mécanismes biologiques clés dans la récupération ischémique à long terme d’un AVC ischémique
Neuroplasticité et régénération axonale
La neuroplasticité, qui inclut le remodelage synaptique, la croissance axonale et la réorganisation des réseaux neuronaux, constitue une base biologique pour la récupération fonctionnelle après un AVC. Des études animales ont démontré que renforcer la régénération axonale et la formation des synapses peut améliorer les résultats moteurs et cognitifs après un AVC. Par exemple, les interventions favorisant la pousse axonale dans les régions péri-infarctiques facilitent la réinstallation des circuits neuronaux essentiels au contrôle moteur, comme en témoigne une connectivité accrue du faisceau corticospinal et une amélioration des performances des membres antérieurs qualifiés dans les modèlesrongeurs 48. Plusieurs voies moléculaires régulent ces processus. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), agissant via son récepteur TrkB, favorise la plasticité synaptique et la croissance axonale, tandis que la voie cible mammifère de la rapamycine (mTOR) module la synthèse protéique nécessaire au remodelage structurel. Des études d’électroacupuncture chez les rats ont rapporté que l’activation de la signalisation mTOR augmente l’expression de protéines liées à la neuroplasticité, telles que le GAP-43 et la synaptophysine, favorisant ainsi la poussation des axones du tractus corticospinal et la récupérationfonctionnelle 17. Chez les souris blessées par un AVC, la transplantation de cellules progénitrices neuronales a également été associée à une neuroplasticité accrue, en partie par la différenciation en neurones matures et les interactions moléculaires greffe-hôte impliquant la signalisation de neurexine et de neureguline, ce qui peut soutenir la réparation structurelle et l’amélioration comportementaleà long terme 16. La régulation épigénétique contribue également à ces processus, puisque le remodelage de la chromatine a été rapporté comme influençant les programmes transcriptionnels régissant la capacité de croissance des axones et l’activation gliale, façonnant ainsi les réponsesneuroplasiques 17. Collectivement, ces résultats soulignent l’importance de mécanismes moléculaires et cellulaires coordonnés de la neuroplasticité et de la régénération axonale pour soutenir la fonction neurologique durant la phase chronique après un AVC.
Angiogenèse et réparation de la barrière hémato-encéphalique (BBB)
L’angiogenèse, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, joue un rôle important dans le rétablissement du flux sanguin cérébral vers les régions ischémiques et le soutien à la survie neuronale lors de la récupération après un AVC. Dans les modèles animaux, une angiogenèse accrue a été associée à de meilleurs résultats fonctionnels, probablement en raison d’une meilleure apport d’oxygène et de nutriments aux tissus blessés. Bien que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) soit un régulateur clé de l’angiogenèse, son administration peut augmenter la perméabilité du BBB et le risque d’hémorragie, ce qui limite son applicabilitéclinique 49. Par conséquent, des stratégies alternatives ciblant les voies angiogéniques sans compromettre l’intégrité du BBB ont été explorées. Par exemple, la neutralisation du facteur inhibiteur de croissance du neurite Nogo-A a été rapportée comme favorisant l’angiogenèse post-AVC tout en limitant les fuites vasculaires, suggérant une approche pro-angiogénique potentiellementplus sûre 49. D’autres molécules ont également été impliquées dans l’angiogenèse et le maintien de la BBB. La transcriptase inverse de la télomérase a été associée à une angiogenèse accrue et à la préservation de l’intégrité du BBB dans des modèles néonatals de lésions cérébrales hypoxique-ischémiques, possiblement via la signalisationNotch-1 50. De plus, il a été démontré que la supplémentation en zinc améliore la sécrétion de VEGF médiée par les astrocytes via la voie HIF-1α, ce qui pourrait faciliter l’angiogenèse et la récupération neurologique lors de l’AVCexpérimental 20. La réparation du BBB est également un élément clé de la récupération post-AVC. Il a été rapporté que la peroxyredoxine-4 endothéliale (Prx4) soutient l’intégrité de la BBB en modulant la dynamique du cytosquelette et en réduisant l’inflammation, contribuant ainsi à de meilleurs résultats neurologiques à long terme dans les modèles d’ischémie-reperfusion21. De plus, la déubiquitinase UCHL1 stabilise Sox17 dans les cellules endothéliales, favorisant l’angiogenèse et la restauration de la BBB après une lésion de la moelle épinière, soulignant l’importance de la régulation post-traductionnelle dans la réparation vasculaire51. Collectivement, ces résultats indiquent que l’angiogenèse coordonnée et la réparation de la BBB — régulées par de multiples voies moléculaires et types cellulaires, y compris les cellules endothéliales et les astrocytes — jouent un rôle important dans le soutien à la récupération fonctionnelle après un AVC.
Régulation de la neuroinflammation
La neuroinflammation joue un rôle complexe dans la récupération après un AVC, la microglie et les astrocytes contribuant à la fois à la progression des blessures et à la réparation des tissus. Après une insulte ischémique, ces cellules s’activent et libèrent des cytokines pro-inflammatoires pouvant aggraver les lésions neuronales, tout en participant à des processus de réparation tels que la phagocytose et la sécrétion de facteurs neurotrophes. Des études animales ont suggéré que moduler l’équilibre entre les états pro- et anti-inflammatoires de la microglie et des macrophages est important pour favoriser la neurogenèse, la régénération axonale et la récupérationfonctionnelle 22. Par exemple, l’interleukine-2 (IL-2) a été rapportée comme favorisant la polarisation des microglies et des macrophages vers un phénotype anti-inflammatoire via l’inhibition de la phosphorylation de STAT3, associée à une meilleure réparation de la substance blanche et à une fonction neurologique améliorée aprèsl’AVC 22. De même, le chrysophanol limite l’activation microgliale pro-inflammatoire et réduit la signalisation de l’IL-6-STAT3, favorisant ainsi la neuroplasticité et la récupération à long terme dans les modèles ischémiquesde souris 23. Les stratégies de modulation immunitaire sont de plus en plus étudiées comme approches thérapeutiques potentielles ; par exemple, cibler la voie de signalisation CD200-CD200R1 a été associé à une réduction de la neuroinflammation et des lésions ischémiques en favorisant des réponsesanti-inflammatoires 52. Les régulateurs épigénétiques, y compris EZH2 et les microARN (par exemple, miR-155), influencent également les états d’activation microgliale et l’expression des gènes inflammatoires, fournissant des cibles supplémentaires pour moduler la neuroinflammation53,54. De plus, le microbiome intestinal a été lié à la régulation et à la récupération neuroinflammatoires, avec des acides gras à chaîne courte dérivés du microbiote tels que l’acétate ayant été rapportés comme favorisant l’angiogenèse et la récupération fonctionnelle dans des modèles d’AVCâgés 55. Collectivement, ces résultats indiquent que la modulation soigneuse des réponses neuroinflammatoires via des mécanismes cellulaires, moléculaires et systémiques peut aider à soutenir une récupération à long terme après un AVC. Les principaux mécanismes biologiques impliqués dans la récupération à long terme de l’AVC, ainsi que les acteurs moléculaires représentatifs, les résultats fonctionnels associés et les stratégies thérapeutiques correspondantes identifiées dans les études animales, sont résumés dans le tableau 3.
Variabilité individuelle et comorbidités
Les différences individuelles d’âge, de sexe et la présence de comorbidités peuvent influencer de manière significative les trajectoires de récupération et les réponses à la thérapie. Ces facteurs sont de plus en plus intégrés dans les modèles animaux afin d’améliorer la pertinencetranslationnelle 56. Les animaux âgés présentent généralement une neuroplasticité réduite, une angiogenèse altérée et des réponses neuroinflammatoires accrues par rapport aux jeunes adultes, qui sont associées à de moins bons résultatsfonctionnels 57. Des différences entre sexes ont également été rapportées, avec des variations dans les réponses inflammatoires et les mécanismes neuroprotecteurs entre hommes et femmes influençant le potentiel de rétablissement et l’efficacité dutraitement 58. Les comorbidités vasculaires courantes, telles que l’hypertension et le diabète, peuvent aggraver les lésions ischémiques, altuer la fonction cérébrovasculaire et limiter l’efficacité de la rééducation. Les modèles animaux intégrant ces affections (par exemple, rats hypertendus spontanément et souris diabétiques) sont précieux pour évaluer les stratégies de rééducation dans des circonstances cliniquementpertinentes 59. Prendre en compte ces variables dans la conception des études précliniques est important pour développer des approches de rééducation plus personnalisées.
Stratégies clés de rééducation
Preuves précliniques pour des résultats fonctionnels à long terme
Les modèles animaux ont été largement utilisés pour évaluer les résultats fonctionnels à long terme au-delà des déficits moteurs. Des études indiquent que l’AVC ischémique peut entraîner des troubles sensorimoteurs persistants, qui peuvent être quantifiés à l’aide des tests comportementaux décrits ci-dessus. Les déficits cognitifs affectant la mémoire, l’apprentissage et les fonctions exécutives sont également fréquemment observés dans les modèles de rongeurs et sont évalués à l’aide de tâches telles que le labyrinthe d’eau de Morris et la reconnaissance d’objetsnovatrice 60. De plus, des changements affectifs post-AVC, y compris des comportements anxieux et dépressifs, ont été documentés à l’aide de paradigmes tels que le labyrinthe plus élevé et le testde nage forcée 61. Ces mesures de résultats soulignent la nature multifacette de la récupération après un AVC et l’importance de stratégies de rééducation complètes.
Thérapie par cellules souches
La thérapie par cellules souches s’est imposée comme une stratégie prometteuse de rééducation pour promouvoir une récupération fonctionnelle à long terme après un AVC, principalement à travers des mécanismes tels que la neurorégénération, l’angiogenèse et la modulation de l’inflammation. Divers types de cellules souches — y compris les cellules souches mésenchymateuses (MSC), les cellules souches neuronales (NSC), les cellules souches hématopoïétiques et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) — ont été largement étudiées dans des modèles animaux, chacune possédant des propriétés et mécanismes thérapeutiques distincts. Les CMM dérivées de la moelle osseuse, du tissu adipeux ou du cordon ombilical sont souvent étudiées en raison de leurs propriétés immunomodulatrices, de leur facilité relative d’isolement et de leur faible immunogénicité, leur permettant d’influencer l’inflammation post-AVC et de sécréter des facteurs neurotrophiques qui soutiennent la survie neuronale et le remodelagevasculaire 62,63. Les CSN, provenant du tissu cérébral fœtal ou différenciés des cellules souches pluripotentes, peuvent contribuer à la réparation des circuits neuronaux en se différenciant en neurones et cellules gliales, soutenant ainsi la plasticitésynaptique 64. Les iPSC offrent la possibilité de thérapies spécifiques à chaque patient qui pourraient réduire le rejet immunitaire et ont été explorées pour leur capacité à se différencier en neurones dopaminergiques et autres lignées neuronales pertinentes pour laneurorestauration 65,66.
Les procédures de transplantation, le calendrier et la posologie sont des paramètres importants influençant les résultats thérapeutiques. Une transplantation précoce durant la phase subaiguë post-AVC a été associée à de meilleurs résultats, potentiellement en raison d’une plasticité cérébrale accrue, bien qu’une administration retardée puisse également apporter des bénéfices en modulant l’inflammation chronique et en favorisant l’angiogenèse63,67. Les voies de délivrance vont de l’injection intracérébrale à l’injection intraventriculaire, chacune impliquant des compromis en termes d’invasivité, d’engraftement cellulaire et de distribution. L’optimisation de la dose cellulaire reste un domaine d’investigation, visant à équilibrer les effets thérapeutiques avec les risques potentiels tels que la tumorigenité ou la formation de tissuectopique 68. De plus, les exosomes dérivés des cellules souches ont attiré l’attention en tant qu’alternatives sans cellules qui portent des molécules bioactives capables de reproduire certains effets médiés par les cellules souches sans les préoccupations de biosécurité associées à la transplantation de cellulesvivantes 69. Bien que des résultats précliniques encourageants, la traduction aux essais cliniques a donné des résultats mitigés, reflétant des défis liés à la survie cellulaire, à l’intégration età la standardisation 70. Collectivement, les études animales soulignent les divers mécanismes par lesquels les approches basées sur les cellules souches peuvent soutenir la récupération, notamment la sécrétion de facteurs neurotrophes, l’immunomodulation, l’angiogenèse et, dans certains cas, le remplacement cellulaire, offrant ainsi une plateforme utile pour la recherche translationnelle en rééducation après un AVC.
Techniques de neuromodulation
Les approches de neuromodulation, telles que la rTMS répétitive et la stimulation électrique, ont été de plus en plus étudiées dans des modèles animaux afin d’améliorer la plasticité neuronale et de soutenir la récupération fonctionnelle après un AVC. Ces méthodes non invasives ou minimalement invasives modulent l’excitabilité corticale et facilitent la réorganisation des réseaux neuronaux impliqués dans les fonctions motrices et cognitives. En délivrant des impulsions magnétiques répétitives, la rTMS peut augmenter ou diminuer l’activité neuronale selon les paramètres de stimulation, influençant ainsi la plasticité synaptique et la réorganisation de la cartecorticale. Les modalités de stimulation électrique, notamment la stimulation de la moelle épinière et la stimulation cérébrale profonde, ont également été associées à la modulation des circuits neuronaux et à une amélioration de la récupération motrice dans les modèles précliniques d’AVC 9,12.
Dans des études animales, la combinaison de neuromodulation et d’entraînement comportemental a été rapportée comme améliorant la fonction motrice, ce qui suggère que la stimulation pourrait préparer les substrats neuronaux à une plasticité dépendante del’expérience 13. Sur le plan mécanistique, la neuromodulation a été associée à une efficacité synaptique accrue, au remodelage dendritique et à la modulation des systèmes de neurotransmetteurs, y compris la signalisation glutamatergique et GABAergique, qui facilitent la réorganisation des réseauxneuronaux 14. De plus, la neuromodulation influence les réponses neuroinflammatoires et le couplage neurovasculaire, contribuant potentiellement à un environnement favorable à la récupération. Les technologies émergentes, telles que la sonothermogénétique — qui utilise des ultrasons ciblés pour activer des canaux ioniques thermosensibles tels que TRPV1 — offrent des approches supplémentaires pour une neuromodulation précise et non invasive avec une pertinence thérapeutiquepotentielle 24. L’affinement continu des paramètres de stimulation et des stratégies de ciblage dans les modèles animaux continue d’éclairer le développement de protocoles cliniques visant à améliorer les résultats fonctionnels lors de la rééducation après un AVC. Cependant, la variabilité des résultats des études et les difficultés à reproduire des paramètres de stimulation précis restent des obstacles importants à la traductionclinique 71.
Interventions pharmacologiques et enrichissement environnemental
Les interventions pharmacologiques ciblant les mécanismes de neuroréparation ont montré leur potentiel pour soutenir la récupération fonctionnelle post-AVC chez des modèles animaux. Les facteurs neurotrophiques, les agents anti-inflammatoires et les modulateurs des systèmes de neurotransmetteurs ont été évalués pour leur rôle dans la promotion de la neurogenèse, de l’angiogenèse et de la plasticité synaptique. Par exemple, des médicaments qui augmentent l’expression du BDNF ou inhibent les cytokines pro-inflammatoires ont montré qu’ils améliorent les résultats moteurs et cognitifs dans des étudesprécliniques 12. De plus, des médicaments réutilisés avec des profils de sécurité établis sont étudiés afin d’élargir les options thérapeutiques pour la récupération après unAVC 25.
L’enrichissement environnemental (EE), défini par une stimulation sensorielle, cognitive et sociale accrue, a été largement utilisé dans des modèles animaux comme stratégie non pharmacologique pour améliorer la plasticité neuronale et la récupération fonctionnelle. L’EE favorise le remodelage synaptique dépendant de l’expérience, la neurogenèse et l’angiogenèse, qui peuvent contribuer à l’amélioration des fonctions motrices etcognitives 72,73. Il a également été rapporté que l’EE augmente les niveaux de facteurs neurotrophiques tels que le BDNF et les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes, qui sont impliqués dans la prolifération des cellules souches et la différenciationneuronale 74. De plus, l’EE peut influencer les réponses neuroinflammatoires et soutenir la fonction des oligodendrocytes, contribuant potentiellement à la remyélinisation et au maintien de l’intégrité des circuitsneuronaux 5. La combinaison de traitements pharmacologiques avec l’EE peut produire des effets additifs ou synergiques qui améliorent les résultats de rééducation12. Collectivement, ces approches soulignent l’importance de stratégies multimodales intégrant des facteurs pharmacologiques et environnementaux pour améliorer la récupération après un AVC dans les modèles animaux, avec une pertinence potentielle pour la rééducation clinique. Un aperçu comparatif des principales stratégies de réhabilitation discutées, incluant leurs mécanismes sous-jacents et les preuves à l’appui des études animales, est présenté dans le tableau 4.
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En conclusion, les modèles animaux sont indispensables pour élucider les mécanismes de la récupération fonctionnelle à long terme après un AVC ischémique et pour évaluer les stratégiesthérapeutiques 75. L’intégration des évaluations multimodales dans ces modèles a considérablement renforcé la rigueur et le potentiel translationnel de la recherche préclinique 4,76. Ce cadre intégré est crucial pour identifier les cibles thérapeutiques qui p...
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Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.
Ce travail a été soutenu par la Fondation de recherche et développement de l’hôpital affilié (hôpital universitaire) de la Seconde Université de Médecine du Shandong (n° 2024FYM048) ; le projet de science et technologie de la santé médicale de la province du Shandong (n° 202403071140) ; Département de co-construction du projet de science et technologie de l’Administration d’État de la médecine traditionnelle chinoise (n° GZY-KJS-SD-2023-024) et de la Commission municipale de la santé de Weifang (n° WFWSJK-2025-009).
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