הארדי-ויינברג והסחף הגנטי

שינויים אבולוציוניים מעניינים וחשובים למחקר, אך שינויים באוכלוסיות מתרחשים לאורך תקופות זמן ארוכות ובמרחבים פיזיים עצומים ולכן קשה מאוד למדוד אותם. באופן כללי, חקר תופעות כאלה דורש שימוש במודלים מתמטיים הנבנים באמצעות פרמטרים הניתנים למדידה נוחה. מודלים אלה משמשים לאחר מכן לביצוע תחזיות לגבי האופן שבו שינויים במערכת עשויים להשפיע על התוצאה.

לדוגמה, שינויים בתדירות האללים הגנטיים באתרים בודדים במינים נצפים לעתים קרובות על פני תקופות זמן ארוכות, אך בדרך כלל אינם ניתנים לצפייה על פני תקופות זמן קצרות. השימוש במודלים ממוחשבים מאפשר לחוקרים לחזות שינויים בתוך מאגר הגנים של המין באמצעות תצפיות שכבר נאספו, ולאפשר סימולציות של מספר בלתי מוגבל של דורות של האוכלוסייה. זה בוודאי לא יהיה אפשרי בתוך חיי אדם.

עקרון שיווי משקל הארדי-ויינברג

משוואה אחת המשמשת למידול אוכלוסיות היא משוואת שיווי משקל הארדי-ויינברג. הוא נוסח באופן עצמאי בשנת 1908 על ידי G. H. Hardy ו- Wilhelm Weinberg^1,2. המשוואה הפשוטה מתארת את תדירות האלל הצפויה של אוכלוסייה שאינה מתפתחת. מכיוון שרוב האוכלוסיות בחיים האמיתיים מתפתחות בתגובה לכוחות הברירה הטבעית, נוסחה זו פועלת כהשערת אפס שימושית. הוא משמש כדי לבדוק אם סוגים שונים של בחירה מתרחשים, או לא, מתרחשים. אם תדרי האלל הנמדדים שונים מאלה שנחזו באמצעות משוואת הארדי-ויינברג, הרי שהגן המדובר עובר שינוי אבולוציוני.

ניתן לייצג את משוואת הארדי-ויינברג כ-p² + 2pq + q² = 1 כאשר p מייצג את התדירות של האלל הדומיננטי ו-q מייצג את התדירות של האלל הרצסיבי עבור הגן המדובר. כל ביטוי במשוואה מייצג את התדירות החזויה של אחד משלושת הגנוטיפים הדיפלואידים האפשריים. תדירות הומוזיגוטית דומיננטית מיוצגת על ידי p², רצסיבית הומוזיגוטית על ידי q², והטרוזיגוטית על ידי 2pq. אם מסכמים את התדרים האלה, זה מסתכם ב-1, וזה הגיוני מכיוון שכל האוכלוסייה חולקה לשלוש הקטגוריות הזמינות.

ניתן גם לתאר את האוכלוסייה, או מאגר הגנים, במונחים של שני האללים, ללא קשר לאופן שבו הם ארוזים לפרטים דיפלואידיים. משוואה זו מיוצגת כ- p + q = 1, כלומר, התדרים של האללים הדומיננטיים והרצסיביים חייבים להצטבר ל -1 בתוך האוכלוסייה. שוב, זה הגיוני, שכן המודל כולל רק שתי אפשרויות אלל. שימו לב שתדירות הגנוטיפים באוכלוסייה היא רק ההתפשטות הריבועית של תדירות האללים באוכלוסייה כי (p + q)² = p² + 2pq + q².

משוואת הארדי-ויינברג, כמו רוב המודלים האחרים, דורשת שורה של הנחות. באופן שימושי, אם הנתונים בחיים האמיתיים שונים מהנתונים החזויים, ניתן לשער איזו מהנחות המוצא הייתה שגויה. ההנחות של משוואות שיווי משקל הארדי-ויינברג הן: 1) האוכלוסייה גדולה מאוד, 2) האוכלוסייה סגורה, כלומר אין פרטים שמהגרים לתוך האוכלוסייה או מהגרים ממנה, 3) אין מוטציות המתרחשות בגן המדובר, 4) פרטים בתוך האוכלוסייה מזדווגים באופן אקראי – פרטים אינם בוחרים את בני זוגם, 5) הברירה הטבעית אינה מתרחשת. שוב, יש לזכור כי משוואת שיווי משקל הארדי-ויינברג היא השערת אפס. לעתים קרובות, אוכלוסיות אמיתיות מפרות אחת או יותר מההנחות הללו. המשוואה משמשת כדי לקבוע אם וכיצד מתרחשת האבולוציה.

סחף גנטי

באוכלוסייה קטנה יחסית, מצב המפר את הנחת הארדי-ויינברג הראשונה, ייתכן שתדרי האלל נבעו ממקרה. תופעה זו מכונה סחף גנטי. גרסה אחת של זה מכונה אפקט המייסד. אם מספר קטן של פרטים יעברו למקום מבודד ויפתחו אוכלוסייה חדשה, הגנטיקה הספציפית של אותם פרטים תעצב את הדורות הבאים. מאגר גנים קטן חדש זה עשוי להיות בעל תדירות אלל זהה לזו של המקור, אך ייתכן, ואפילו סביר, שלא. נניח שהאוכלוסייה המקורית כללה 50% אללים דומיננטיים ו-50% רצסיביים. באופן קיצוני, אם כל הפרטים בקבוצת מייסדים נודדת הם הומוזיגוטים רצסיביים, אז האלל הדומיננטי אבד לחלוטין והרצסיבי הוא כעת 100%. תופעה דומה, הנקראת אפקט צוואר הבקבוק, יכולה להתרחש אם אוכלוסייה סופגת ירידה גדולה במספרים עקב אסון טבע, התערבות אנושית או מחלה.

חשוב לציין, סחף גנטי מייצג סוג של אבולוציה שאינה בהכרח אדפטיבית. הוא אינו בוחר באופן ספציפי תכונות המתאימות לסביבה. עם זאת, זהו כוח אבולוציוני חשוב בעיצוב אוכלוסיות עם מספר קטן של פרטים ויגרום לסטיות מהתחזיות של הארדי-ויינברג. באוכלוסיות גדולות יותר, סטיות מהתחזיות צפויות יותר להעיד על כך שהאוכלוסייה המדוברת עוברת אבולוציה באמצעות ברירה טבעית. בנסיבות אלה, ניתן לבחון את המנגנונים הגורמים להתפתחות זו.

היישומים המודרניים של מודל הארדי-ויינברג כוללים ניתוח של אוכלוסיות בני אדם ובעלי חיים במונחים של האופן שבו מערכת החיסון שלהם קשורה לרגישותם למחלות זיהומיות^3,4. קבוצות מחקר רבות מקטלגות גנים המקודדים מולקולות ספציפיות של מערכת החיסון, כגון CCR5 וקומפלקס ההיסטותאימות העיקרי (MHC, הידוע בבני אדם כאנטיגן לויקוציטים אנושי (HLA), ומקשרים מידע זה למחקרים אפידמיולוגיים בנוגע למחלה והתקדמותה^3,5-6. מהשוואת שני סוגים אלה של מערכי נתונים, מתגלים דפוסים המראים כי אנשים מסוימים עמידים גנטית לזיהומים מסוימים בעוד שאחרים נוטים יותר להיכנע למחלה⁴. המודל של הארדי וויינברג היה חיוני לניתוח נתונים אלה ותרם להבנתנו כיצד זיהומים עיצבו את האבולוציה.

הפניות

1. Hardy, G. H. (יולי 1908). "פרופורציות מנדליאניות באוכלוסייה מעורבת" (PDF). מדע. 28 (706): 49–50. doi:10.1126/science.28.706.49. ISSN 0036-8075. PMID 17779291.
2. ויינברג, ו. (1908). 'Über den Nachweis der Vererbung beim Menschen'. Jahreshefte des Vereins für vaterländische Naturkunde in Württemberg. 64: 368–382.
3. Eguchi S, Matsuura M. בדיקת שיווי משקל הארדי-ויינברג במערכת HLA. ביומטריה. יוני 1990; 46(2):415-26. PMID של PubMed: 2364131.
4. פיליפס KP, כבל J, מוחמד RS, et al. חידוש אימונוגנטי מעניק יתרון סלקטיבי בקו-אבולוציה של פונדקאי-פתוגן. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115(7):1552-1557.
5. Lim JK, Glass WG, McDermott DH, Murphy PM CCR5: כבר לא גן 'טוב לחינם' - שליטה כימוקינה של זיהום בנגיף הנילוס המערבי. מגמות אימונוליות. יולי 2006; 27(7):308-12.
6. https://hla-net.eu/tools/frequency-estimation/
7. סנטיאגו רודריגז, טום ר. גונט ואיאן נ. מ. דיי. Hardy-Weinberg Equilibrium Testing of Biological Ascertainment for Mendelian Randomization Studies. American Journal of Epidemiology Advance Access פורסם ב-6 בינואר 2009, DOI 10.1093/aje/kwn359. http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.html

לקריאה נוספת

אנדרוז, ג. (2010) עקרון הארדי-ויינברג. ידע חינוך טבע 3(10):65 https://www.nature.com/scitable/knowledge/library/the-hardy-weinberg-principle-13235724

מדענים תהו פעם מדוע תכונות דומיננטיות כמו כתמי ג'ירפה בצבע שזוף אינן הופכות שכיחות יותר עם כל דור ומחליפות תכונות רצסיביות כמו כתמים חומים כהים. במחשבתם על חידה זו, בשנת 1908, ללא תלות זה בזה, גודפרי הארדי ווילהלם ויינברג גזרו באופן עצמאי תיאוריה, הידועה כיום כעקרון הארדי-ויינברג ומיוצגת על ידי משוואה זו.

העיקרון קובע כי בהיעדר אבולוציה, כלומר בשיווי משקל, תדירות האלל והגנוטיפ של אוכלוסייה יישארו קבועים מדור לדור. כדי להבין את המשוואה הזו, בואו נחזור לדוגמא של הג'ירפה. אותיות גדולות A מייצגות את האלל השזוף מכיוון שהוא דומיננטי, ואות קטנה a מייצגת את האלל החום מכיוון שהוא רצסיבי. השכיחות של שני האללים הללו באוכלוסייה מוגדרת כ-p ו-q בהתאמה. אז איך אנחנו יודעים את תדר האללים? ובכן, לכל פרט יש שני אללים. בדוגמה זו, 40% מהאללים במאגר הגנים הם שזופים. לפיכך, תדירות האלל השזוף, p, היא 0.4, ותדירות האלל החום, q, היא 0.6. שימו לב ש-p ועוד q תמיד שווה לאחד.

עכשיו בואו נחזור למשוואת הארדי-ויינברג. כל מונח במשוואה מייצג תדר גנוטיפ אחד. השכיחות של הגנוטיפ הדומיננטי ההומוזיגוטי היא p בריבוע, והרצסיבי ההומוזיגוטי מיוצג על ידי q בריבוע. הגנוטיפ ההטרוזיגוטי הוא שני pq. הסיבה שאנו מכפילים כאן בשניים היא שישנן שתי דרכים שונות ליצור גנוטיפ הטרוזיגוט. ביחד, כל אלה מייצגים 100% מהגנוטיפים. לפיכך, שכיחות כוללת של אחד. באמצעות הערכים עבור p ו-q מדוגמת הג'ירפה שלנו, אנו יכולים לקבוע את התפלגות הגנוטיפ של אללי גן הצבע באוכלוסיית הג'ירפות שלנו. לכן, על פי עקרון הארדי-ויינברג, בשיווי משקל, 16% מאוכלוסיית הג'ירפות יהיו הומוזיגוטיות דומיננטיות, 48% יהיו הטרוזיגוטים, ו-36% יהיו הומוזיגוטיים רצסיביים.

כדי לשמור על איזון זה, עקרון שיווי המשקל הארדי-ויינברג קובע כי אוכלוסייה צריכה לעמוד בחמש הנחות עיקריות. צריכה להיות הזדווגות אקראית, גודל אוכלוסייה גדול, ללא מוטציה, ללא ברירה של הגן המדובר, וללא זרימת גנים בתוך האוכלוסייה או מחוצה לה. רוב האוכלוסיות הטבעיות מפרות לפחות אחת מההנחות הללו ולכן שיווי משקל הוא נדיר... אך למרות זאת, העיקרון משמש כמודל אפס לגנטיקה של אוכלוסיות. על ידי השוואת הערכים הצפויים הללו לשכיחות הגנוטיפ בפועל באוכלוסייה, ניתן לקבוע אם אוכלוסייה זו נמצאת בשיווי משקל הארדי-ויינברג. אם לא, אז זה אומר שמתרחשת צורה כלשהי של אבולוציה או שינוי בתדר האללים.

תפיסה מוטעית כללית לגבי אבולוציה היא שהיא דורשת ברירה טבעית כדי להתרחש. עם זאת, זה לא תמיד המקרה. סחיפה גנטית היא מנגנון אחד שבאמצעותו אבולוציה יכולה להתרחש ללא ברירה טבעית. זה מוגדר כשינוי בתדירות האללים של אוכלוסייה עקב מקרה. כדי לדמיין זאת, בואו נחזור לדוגמה של אוכלוסיית הג'ירפות ונדמיין את האללים שלהם בצבע חום וחום מיוצגים על ידי גולות בשני צבעים שונים. נניח כאן שכל צבע מתחיל בשפע באותה מידה. אם היינו מתחילים דור חדש מתוך האוכלוסייה הזו, היינו צריכים לגדל זוגות של פרטים וכך לבחור מבין ארבעה אללים לזוג. אם נבחר זוג רבייה באופן אקראי, ייתכן שנקבל שתי גולות מכל צבע. עם זאת, במקרה בלבד, לחלק מהזוגות יהיה רק שיש בצבע אחד, או שלושה בצבע אחד ואחד מהשני. סטיות מקריות אלה מ-50-50 על פני זיווגים מרובים ליצירת דור חדש עשויות לגרום לכך שלדור הבא כבר לא תהיה תערובת שווה של כל אלל.

השונות הזו של תדירות האללים היחסית לאורך זמן היא שמגדירה את הסחיפה הגנטית. לכן, בניגוד לאבולוציה אדפטיבית, שבה תדירות האללים משתנה כדי לבחור תכונות שמתאימות לסביבה, כמו פרת משה רבנו עם כמות גדולה יותר של מלנין ששורדת טוב יותר באקלים קר יותר בגלל יכולת משופרת לספוג חום, סחיפה גנטית מייצגת סוג של אבולוציה הנובעת אך ורק משינוי סטוכסטי. לדוגמה, הסרה אקראית של חלק מאוכלוסייה באמצעות אירוע קטסטרופלי.

במעבדה זו תבצעו סימולציות ממוחשבות וחרוזים צבעוניים של שיווי משקל הארדי-ויינברג וסחיפה גנטית באוכלוסייה, ולאחר מכן תבדקו מה קורה כאשר הנחות שיווי המשקל מופרות.