34.4
Molecole regolatrici positive
Le molecole regolatrici positive promuovono la transizione attraverso varie fasi del ciclo cellulare attraverso l'interazione di due gruppi proteici: cicline e chinasi ciclina-dipendenti o Cdk.
Le cellule dei mammiferi contengono circa nove Cdk, di cui quattro, Cdk1, Cdk6, Cdk4 e Cdk2, coinvolte nel ciclo cellulare.
L'attività e la specificità di un dato Cdk dipendono dal legame delle cicline. Le cicline sono raggruppate come cicline di fase G1, G1/S, S o M e la loro espressione è specifica per lo stadio che innescano
Ad esempio, nella fase G1, la ciclina D si lega a Cdk4 e Cdk6, promuovendo la cellula alla fase G1 tardiva.
Successivamente, la ciclina E si accumula e forma un complesso con Cdk2. Il complesso ciclina E-Cdk2, insieme alla ciclina D-Cdk4/6, innesca la transizione da G1 a S, che impegna irreversibilmente le cellule nel ciclo.
All'inizio della fase S, la ciclina-E rimane elevata e legata a Cdk2. Inoltre, il livello di ciclina-A aumenta e si combina con Cdk2. Entrambi i complessi sono direttamente responsabili della replicazione del DNA.
Sebbene i livelli di ciclina E diminuiscano, i livelli di ciclina-A sono elevati durante le fasi S e G2. Alla transizione G2-M, i livelli di ciclina A diminuiscono e i livelli di ciclina B aumentano.
La ciclina B si combina con Cdk1, innescando l'inizio della mitosi. I livelli di cicline mitotiche diminuiscono a metà mitosi, inattivando così la Cdk.
Il Cdk inattivo ha un loop proteico che blocca l'accesso della proteina del substrato al sito attivo. È solo quando una specifica ciclina si lega alla Cdk, che l'ansa si allontana dal sito attivo, attivando così parzialmente la Cdk.
L'attivazione completa del complesso Cdk-ciclina dipende da un altro enzima chiamato chinasi attivante Cdk o CAK.
Il CAK fosforila un amminoacido vicino al sito attivo causando un cambiamento conformazionale in Cdk, consentendo al complesso Cdk-ciclina di fosforilare le sue proteine bersaglio e indurre specifici eventi di stadio del ciclo cellulare.
La divisione cellulare mitotica dà luogo a cellule figlie che assomigliano esattamente alla cellula madre. Tuttavia, errori nella replicazione del DNA o nella distribuzione del materiale genetico possono portare a mutazioni genetiche che possono essere trasmesse a ogni nuova cellula formata dalla cellula anormale risultante. La propagazione di tali cellule mutanti è limitata attraverso meccanismi di checkpoint presenti in diverse fasi del ciclo cellulare. Questi punti di controllo coinvolgono molecole regolatrici che promuovono o diminuiscono gli eventi del ciclo cellulare.
Le proteine, come la ciclina e le chinasi ciclina-dipendenti, sono molecole regolatrici positive responsabili della progressione del ciclo cellulare attraverso vari punti di controllo. Le cicline furono inizialmente chiamate così perché la loro sintesi e degradazione assumono un andamento ciclico. Esistono almeno quattro cicline funzionali la cui concentrazione fluttua in modo prevedibile attraverso il ciclo cellulare. Quando una cellula viene promossa allo stadio successivo, le cicline della fase precedente vengono degradate. Sono i cambiamenti nella concentrazione della ciclina che innescano vari eventi del ciclo cellulare.
Le cicline formano un complesso attivo con le proteine chinasi che possono fosforilare proteine bersaglio specifiche durante il ciclo cellulare. Poiché queste chinasi necessitano della ciclina per l'attivazione, sono chiamate chinasi ciclina-dipendenti o Cdk. In assenza di ciclina, i Cdk sono inattivi e in assenza di un complesso ciclina/Cdk completamente attivato, la cellula non riesce a passare attraverso i checkpoint.
Le molecole regolatrici positive sono espresse da geni che appartengono ad un gruppo chiamato proto-oncogeni. Quando mutati, questi diventano oncogeni che fanno sì che la cellula diventi cancerosa. Ad esempio, una mutazione che fa sì che i Cdk si attivino anche in assenza di ciclina può far sì che la cellula mutante passi ininterrottamente attraverso i punti di controllo portando a crescita e proliferazione incontrollate.
Le molecole regolatrici positive promuovono la transizione attraverso varie fasi del ciclo cellulare attraverso l'interazione di due gruppi proteici: cicline e chinasi ciclina-dipendenti o Cdk.
Le cellule dei mammiferi contengono circa nove Cdk, di cui quattro, Cdk1, Cdk6, Cdk4 e Cdk2, coinvolte nel ciclo cellulare.
L'attività e la specificità di un dato Cdk dipendono dal legame delle cicline. Le cicline sono raggruppate come cicline di fase G1, G1/S, S o M e la loro espressione è specifica per lo stadio che innescano
Ad esempio, nella fase G1, la ciclina D si lega a Cdk4 e Cdk6, promuovendo la cellula alla fase G1 tardiva.
Successivamente, la ciclina E si accumula e forma un complesso con Cdk2. Il complesso ciclina E-Cdk2, insieme alla ciclina D-Cdk4/6, innesca la transizione da G1 a S, che impegna irreversibilmente le cellule nel ciclo.
All'inizio della fase S, la ciclina-E rimane elevata e legata a Cdk2. Inoltre, il livello di ciclina-A aumenta e si combina con Cdk2. Entrambi i complessi sono direttamente responsabili della replicazione del DNA.
Sebbene i livelli di ciclina E diminuiscano, i livelli di ciclina-A sono elevati durante le fasi S e G2. Alla transizione G2-M, i livelli di ciclina A diminuiscono e i livelli di ciclina B aumentano.
La ciclina B si combina con Cdk1, innescando l'inizio della mitosi. I livelli di cicline mitotiche diminuiscono a metà mitosi, inattivando così la Cdk.
Il Cdk inattivo ha un loop proteico che blocca l'accesso della proteina del substrato al sito attivo. È solo quando una specifica ciclina si lega alla Cdk, che l'ansa si allontana dal sito attivo, attivando così parzialmente la Cdk.
L'attivazione completa del complesso Cdk-ciclina dipende da un altro enzima chiamato chinasi attivante Cdk o CAK.
Il CAK fosforila un amminoacido vicino al sito attivo causando un cambiamento conformazionale in Cdk, consentendo al complesso Cdk-ciclina di fosforilare le sue proteine bersaglio e indurre specifici eventi di stadio del ciclo cellulare.
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