Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Lieferung von Dreikammerbeuteln auf Olivenölbasis für die parenterale Ernährung

Summary

Hier stellen wir ein Protokoll für eine Studie vor, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Lieferung von 3CB- und Sojaöl-basierten CoB-Formulierungen auf Olivenölbasis bei Erwachsenen verglichen werden, die parenterale Ernährung benötigen. Die Ergebnisse zeigten, dass 3CBs auf Olivenölbasis im Vergleich zu Sojabohnenformulierungen nicht minderwertig und gut verträglich sind.

Abstract

Es gibt begrenzte Beweise für die genaue Schätzung der Wirksamkeit und der Sicherheitsunterschiede zwischen parenteraler Ernährung (PN), die mit Dreikammerbeuteln auf Olivenölbasis (3CBs) hergestellt werden, und zusammengesetzten Beuteln auf Sojaölbasis (CoBs) bei erwachsenen Patienten im Krankenhaus. Wir haben ein multizentrisch eskortiertes, prospektives, offenes, nicht inferiority Protokoll entwickelt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Verteilung von 3CBs auf Olivenölbasis und CoB-basierten CoB-Formulierungen auf Sojaölbasis bei erwachsenen chinesischen Patienten zu vergleichen, die während der Operation PN benötigen. eingreifen. Die Probanden wurden randomisiert, um entweder eine der Studienbehandlungen mit einer interaktiven Stimme oder einem webbasierten Erkennungssystem in Übereinstimmung mit dem Randomisierungscode zu erhalten. Die Randomisierung wurde auf der Grundlage der Studienstelle und der chirurgischen Kategorie weiter geschichtet. Beide Behandlungsgruppen erhielten ähnliche Mengen an Kalorien und Proteinen. Darüber hinaus enthielten die beiden Studienbehandlungen eine ähnliche Zusammensetzung der Aminosäurekomponente. Der einzige Unterschied zwischen den beiden PN-Formulierungen war die Lipidkonstitution. Die Dauer der Verabreichung von Studienbehandlungen betrug mindestens 5 Tage bis maximal 14 Tage nach dem chirurgischen Eingriff. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war serum prealbumin-Spiegel am 5. Tag der Studie. Die Nichtinferiorität wurde nachgewiesen, wenn das Antilog der Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls (CI) der Behandlungsdifferenz mindestens 0,80 betrug. Andere Wirksamkeitsmaßnahmen umfassten die Behandlungsvorbereitungszeit; Dauer, um Verträglichkeit der oralen Ernährung zu erreichen; damit verbundene infektiöse Komplikationen; Dauer des Krankenhausaufenthalts; und Laborbewertung von Markern der Ernährung, Entzündung, Stoffwechsel, und oxidativen Stress. Insgesamt wurden 458 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Ergebnisse zeigten, dass 3CBs auf Olivenölbasis nicht schlechter als CoBs auf Sojabohnenbasis waren, da sie nicht gut verträglich waren. Die Infektionsrate war in der 3CB-Gruppe auf Olivenölbasis deutlich niedriger. Daher kann diese Studie als Referenz für zukünftige Forschungen über Lipidemulsion und 3CBs verwendet werden.

Introduction

Parenterale Ernährung ist ein wesentlicher Bestandteil der Gesamttherapie für ein breites Spektrum von Indikationen, wie große magenintestinale Chirurgie, vorübergehende enterale Intoleranz, schwere Verbrennungen, Koma; oder zur Anwendung bei schwerkranken Patienten. Verbesserungen bei intravenösen (IV) Ernährungsformulierungen und Wissensfortschritt in Bezug auf die Umsetzung der Therapie ermöglichen die sichere und klinisch wirksame Verabreichung von IV-Ernährung. Diese Eigenschaften sind bei einem metabolisch gestressten Patienten besonders wichtig¹.

Parenterale Ernährung wird häufig Patienten durch Mischen von Nährstoffen verabreicht, die in der Krankenhausapotheke zusammengesetzt werden. Die Verbindung von gesamtparenteralen Ernährungslösungen aus einzelnen Komponenten ist ein mehrstufiger, zeitintensiver Prozess, der mit einem höheren Risiko menschlichen Versagens verbunden ist. Kürzlich wurden Dreikammerbeutelsysteme (3CB) entwickelt, bei denen einzelne Komponenten durch nicht permanent eisbare, zerbrechliche Dichtungen getrennt werden. Der Inhalt eines 3CB umfasst eine Glukoselösung, eine Aminosäurelösung, eine Lipidemulsion, mit oder ohne Elektrolyten. Vor der Verabreichung wird die Dichtung, die die verschiedenen Komponenten des 3CB trennt, gebrochen, so dass die Komponenten der Kammern beigemischt werden können. Zu den Vorteilen des 3CB gehören eine erhöhte physiochemische Haltbarkeit von Bauteilen, die Verringerung des Verschmutzungsgrads während der Vorbereitung und die Reduzierung der bei der Herstellung eines PN-Produkts erforderlichen Schritte².

Lipidemulsion ist ein wichtiger Bestandteil in einer PN-Formel; es kann verschiedene klinische Effekte erzeugen, abhängig von den Bestandteil-Fettsäuren. Sojaöl-basierte Lipidemulsionen bestehen in erster Linie aus langkettiger Linolsäure (-6 mehrfach ungesättigte Fettsäure [-6 PUFA]), die hauptsächlich proinflammatorische Säure ist. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass PUFA-reiche Lipidemulsionen die Entzündungsreaktion bei Stress und traumatischen Bedingungen verstärken und die Infektionsrate erhöhen können³. Andererseits haben Lipidemulsionen auf Olivenölbasis, die aus langkettiger Ölsäure bestehen (9 einfach ungesättigte Fettsäuren, [-9 MUFAs]), eine neutrale Reaktion auf das Immunsystem^3,4. Die Substitution von Soja-Öl-basierten PUFAs mit Olivenöl-basierten MUFAs auf Olivenölbasis kann das PN sicher machen und seine klinische Anwendung weiter erweitern^5,6. In diesem Zusammenhang liegen jedoch nur begrenzte klinische Daten vor.

Daher zielt die vorliegende Studie darauf ab, die Rate der Infektionen in zwei verschiedenen Lipidemulsionen zu bewerten, die im Gehalt an Linolsäure variierten, und das primäre Ziel zu verfolgen, die Sicherheit und Wirksamkeit von 3CBs im Vergleich zu CoBs für die Pn. Die Bewertung wurde bei erwachsenen stationären Patienten durchgeführt, die sich einer Operation unterziehen sollten, für die eine enterale Ernährung entweder nicht möglich, unzureichend oder nicht ratsam war.

Protocol

Für diese prospektive, randomisierte, multizentrische, aktiv kontrollierte, parallele Gruppen-Untersuchung genehmigten die Ethikkommissionen des Sechsten Volkskrankenhauses shanghai das Studienprotokoll.

1. Patientenrekrutierung und -einschreibung

1. Rekrutieren Sie Patienten gemäß den im Protokoll festgelegten Aufnahmekriterien. Ein holen Sie die informierte Zustimmung der Patienten ein und führen Sie Screening-Bewertungen nicht mehr als 3 Tage vor der geplanten Operation durch.
2. Randomisieren Sie die Probanden einer der beiden Studienbehandlungen (Olivenöl-basierte 3CBsor Sojabohnen-Öl-basierte CoBs), basierend auf dem Randomisierungsplan.
   1. Randomize Probanden, die sich einer Operation unterziehen und nach einem chirurgischen Eingriff nicht für präoperative PN geplant waren (Abbildung 1). Randomize Probanden, die sich einer Operation unterziehen und die vor der Operation für präoperative PN geplant waren (Abbildung 2). Randomize Probanden, die nicht geplant waren, um operiert zu werden, wenn sie die Einschreibungskriterien erfüllen (Abbildung 3).
   2. Blenden Sie nicht das Datenmanagement-Personal, den Biostatistiker und/oder das Personal im Zentrallabor für die Zuordnung der Studienbehandlung.
3. Entblinden Sie den designierten Apotheker für die Vorbereitung der Studienbehandlung. Geben Sie die geblendeten Daten in die Datenbank ein. Zeigen Sie die Zuordnungen der Behandlungsgruppe nach der Datenbanksperre an.
   HINWEIS: Für diese Studie wurde der Auftrag zur Studienbehandlung an den Apotheker delegiert.
4. Führen Sie die Zuordnung von Patientennummern mit einem interaktiven Spracherkennungssystem/interaktivem webbasierten Erkennungssystem (IVRS/IWRS) entsprechend dem in der Randomisierungsliste enthaltenen Randomisierungscode durch.
   1. Stratify Randomisierung nach Studienort und chirurgischer Kategorie (keine Operation, mittlere Komplexität und hohe Komplexität, d.h. jede Art von Operation wird basierend auf der Komplexität und der Länge der Operation) innerhalb jeder Studienstelle kategorisiert. Geben Sie außerdem die Blockgröße im Randomisierungscodealgorithmus an.

2. Studienpopulation

1. Inklusionskriterien
   1. Teilnehmer an der Studie einschreiben, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:
      1. Stellen Sie sicher, dass es sich um ein männliches oder weibliches Thema im Alter von 18 bis 80 Jahren handelt.
      2. Stellen Sie sicher, dass das Fach stationär ist, aber weniger als 14 Tage vor der Einschreibung in die Studie ins Krankenhaus eingeliefert wird.
      3. Stellen Sie sicher, dass das Thema PN erfordert, da die enterale Ernährung nicht durchführbar, unzureichend oder nicht ratsam war
      4. Stellen Sie sicher, dass das Fach in der Lage ist, mindestens 5 Tage der Studienbehandlung abzuschließen und eine funktionelle sichtbare periphere Vene für die IV-Verabreichung von PN zu haben.
2. Ausschlusskriterien
   1. Teilnehmer von der Studie ausschließen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
      1. Schließen Sie aus, wenn der Patient eine Lebenserwartung von weniger als 6 Tagen ab Beginn der Studienbehandlung hat, wie vom Prüfer festgelegt.
      2. Schließen Sie aus, ob der Patient eine Überempfindlichkeit gegenüber den einzelnen Bestandteilen einer der Studienbehandlungen festgestellt hat.
      3. Ausgeschlossen ist, ob der Patient innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung in die Studie verbotene Medikamente (z. B. Glukokortikosteroide oder Antitumor-Chemotherapeutika) verwendet hat.
      4. Auszuschließen Patienten mit einer bestätigten klinisch relevanten schweren Erkrankung, die die Aufnahme in die Studie verhindert (z. B. Herzinsuffizienz mit New York Heart Association Klasse IV) oder eine schwere Niereninsuffizienz ohne angemessene Kompensation (z. B. Hämofiltration, Hämodialyse oder Peritonealdialyse) usw. oder bekannte chronische aktive Hepatitis, Alanin-Aminotransferase (ALT) >4x Obere Grenze der normalen (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) >4x ULN; Gesamtserum Bilirubin >2x ULN; Geschichte der Infektion mit dem Human-Immundefizienzvirus
      5. Auszuschließen Patienten mit bestätigten angeborenen Anomalien im Zusammenhang mit dem Stoffwechsel von Aminosäuren (z. B. Phenylketonurie, Ahornsirup-Urinkrankheit, Homozystinurie oder Tyrosinämie usw.), schwere Dyslipidämie mit Triglyceridspiegel >2x ULN oder >4,52 mM ( >400 mg/dL).
      6. Patienten mit schwerer Hyperglykämie ausschließen; Serumglukosespiegel >20 mM (>360 mg/dL); und mit klinisch relevanten Anomalien von Plasmaelektrolyten, wie Natrium (<130 mM oder >150 mM), Kalium (<3,0 mM oder >5,5 mM), Magnesium (<0,70 mM oder >1,10 mM), Kalzium (<2,0 mM oder >3,0 mM) oder Phosphor (<0,96 mM oder >1,62 mM ).
      7. Schwangere und stillende Patienten ausschließen.
      8. Schließen Sie Patienten aus, die zuvor an der aktuellen Studie teilgenommen hatten oder die an einer Studie eines Prüfmedikaments oder -geräts gleichzeitig oder innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung in diese Studie teilnahmen.
      9. Schließen Sie aus irgendeinem Grund, nach der Meinung des Prüfers, dass das Thema ungeeignet für den Prozess macht.
3. Entfernung von Patienten aus der Therapie oder Bewertung
   1. Abbruch der Studienbehandlung/vorzeitige Freisetzung aus der Studie
      1. Auszuschließen Patienten aus, die die Inklusions- und Ausschlusskriterien nach der Operation nicht mehr erfüllen (entweder im Erholungsraum oder kurz nach der Verlegung auf die chirurgische Station bewertet).
      2. Schließen Sie den Patienten aus und betrachten Sie ihn, wenn ein eingeschriebener Patient, der die Studie nach der Operation fortsetzte und für den die Studienbehandlung vorzeitig beendet wurde (d. h. Abschluss von <5 vollen Tagen der Behandlung nach der Operation).
   2. Rückzug aus dem Studium
      1. Ziehen Sie den Patienten zurück, wenn der Patient die Inklusions- oder Ausschlusskriterien nicht weiterhin erfüllt.
      2. Zurückziehen Des Patienten, wenn der Patient ein unerwünschtes Ereignis (AE) erlitten hat oder eine zwischenlaufende Krankheit, Erkrankung oder Verfahrenskomplikation entwickelt hat, die die weitere Teilnahme beeinträchtigen würde
      3. Zurückziehen Sie den Patienten, wenn der Patient freiwillig die Zustimmung/Genehmigung für die Studie widerrufen hat
      4. Zurückziehen Sie den Patienten, wenn festgestellt wurde, dass der Patient gegen das Protokoll verstößt und für den der Arzt es in seinem besten medizinischen Interesse hielt, die Beteiligung an der Studie zu beenden

3. Methode und klinische Parameter

1. Wirksamkeitsbewertungen
   1. Bewerten Sie die primäre Wirksamkeitsergebnismessung des Serum-Prealbumin-Spiegels an Tag 5.
      ANMERKUNG: Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthalten:
      1. Zeit für die Vorbereitung der Studienbehandlung (Tabelle 1)
      2. Dauer zur Erzielung der Verträglichkeit der oralen Ernährung
      3. Infektiöse Komplikation
      4. Dauer des Krankenhausaufenthalts
      5. Nährwertmarker: Albumin und Fettsäuren (einschließlich Linolsäure, Ölsäure, Arachidonsäure und Eicosapentaensäure)
      6. Infektion und Entzündungsmarker: Einschließlich Procalcitonin, C-reaktives Protein, Interleukin-6 und interzelluläreadisikuläre adhäsionsmolekül-1
      7. Oxidative Stressmarker: Einschließlich Malondialdehyd und F2-Isoprostan
      8. Stoffwechselmarker: Einschließlich Urinmarker des Stoffwechsels (Harnharnstoffstickstoff, Harn3-Methylhistidin); Hormonelle Marker des Stoffwechsels (Schilddrüse Panel, Cortisol, Wachstumshormon, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-1 [IGF-1], und Testosteron)
   2. Venenblut über eine periphere Vene in einem kontralateralen Anhängsel aus der peripheren IV-Studienbehandlungsadministration zu den im Bewertungsplan angegebenen Zeitpunkten ziehen (Tabelle 1).
   3. Übertragen Sie die Proben an ein zentrales Labor zur Analyse der Wirksamkeitsparameter. Verwenden Sie EDTA-Gerinnungsmittelfür den Hämatologietest. Verwenden Sie gängige Serumröhren, die für die biochemischen und serologischen Tests des Serums frei von Zusatzstoffen sind.
   4. Sammeln Sie 2-3 ml Blut pro Probe. Wenn der Test 4 Stunden nach der Entnahme durchgeführt wurde, lagern Sie das Blut im 4 °C-Kühlschrank.
   5. Sammeln Sie Urin über einen Zeitraum von 6 Stunden, nach dem Zeitplan der Bewertung (Tabelle 1). Notieren Sie das gesammelte Volumen des Urins für den jeweiligen Behandlungstag und lagern Sie es im 4 °C Kühlschrank. Nehmen Sie ein Aliquot aus der Urinsammlung und übertragen Sie es an ein zentrales Labor zur Analyse von Wirksamkeitsparametern.
2. Sicherheitsbewertungen
   ANMERKUNG: Zu den Sicherheitsbewertungen in dieser Studie gehörten:
   1. Unerwünschte Ereignisse und SAEs
   2. Vitalzeichenbewertung und körperliche Untersuchung, einschließlich Körpergewicht und Injektionsstelle durch den Prüfer
   3. Klinische Laboruntersuchungen: Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse und andere erforderliche Laboruntersuchungen durch den Prüfer

4. Studienbehandlungen

1. Dosierungsformen und Verwaltung
   HINWEIS: Für diese Studie sollten die Behandlungen 25 Kilokalorien pro Kilogramm pro Tag (kcal/kg/Tag) mit einer PN-Beimischung liefern, die 910 kcal/1,5 l enthielt, mit einem Dextrose-Lipid-Verhältnis von 62:38 und 5,4 Gramm (g) Stickstoff/1,5 L. Die Studienbehandlung wurde über 12 bis 22 Stunden durchgeführt.
   1. Für die Behandlung A (Testbehandlung), die 3CBs auf Olivenölbasis umfasst, verwenden Sie Dextrose (D-Glucose) Lösung (endgültige gemischte Konzentration 80 g/L) mit Calcium (endgültige gemischte Konzentration 2 mmol/L); eine mittlere Kammer, die eine Lösung von 15 Aminosäuren (endgültige Mischkonzentration 22 g/L), mit Elektrolyten einschließlich Natrium (endgültige Mischkonzentration 21 mmol/L), Kalium (endgültige gemischte Konzentration 16 mmol/L), Magnesium (endgültige gemischte Konzentration 2,2 mmol/L) und Phosphat (endgültige gemischte Konzentration 8,5 mmol/L); und eine kleinere Außenkammer, die eine Lipidemulsion mit 80 % Olivenöl und 20 % Sojaöl (endgültige Mischkonzentration 20 g/L) enthält.
   2. Verwenden Sie für die Behandlung B (Kontrollbehandlung) eine zusammengesetzte ternäre PN-Beimischung, die das gleiche Volumen-, Energie-, Stickstoff- und Dextrose-zu-Lipid-Verhältnis wie Behandlung A aufweist. Es umfasst Sojaöl-basierte CoBs, zusammengesetzte Aminosäure, und Intralipid zusammengesetzt als 1,5-L-Beimischung in der Apotheke.
   3. Geben Sie jeder Forschungsstelle eine Tabelle mit der genauen Zusammensetzung der verschiedenen Gewichte, um die Konsistenz der Rezepte zu gewährleisten. Elektrolyte, Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente durften je nach klinischem Bedarf verschiedener Patienten zur Zugabe zu beiden Behandlungsgruppen verschrieben werden.
   4. Verabreichen Sie die Behandlungen über einen peripheren IV-Katheter über eine Steuerpumpe. Wenn die Infusion aufgrund der Integrität der peripheren Vene über periphere IV nicht möglich oder nicht ratsam ist, führen Sie die Untersuchungsbehandlung über einen peripher eingesetzten Zentralkatheter oder eine zentrale IV-Leitung ein. Erhöhen Sie die Durchflussmenge schrittweise während der ersten Stunde.
   5. Stellen Sie ein Tagesvolumen von 46,6 ml/h bereit und begrenzen Sie die Verabreichungsdauer zwischen 12-22 h. Schrittweise Erhöhung des Durchflusses während der ersten Stunde (50-100 mL/h in der ersten Stunde). Passen Sie die Verabreichungsrate unter Berücksichtigung der verabreichten Dosis, der täglichen Volumenaufnahme und der Dauer der Infusion an. Erhöhen Sie die Ansauggeschwindigkeit nicht über 150 ml/h.
   6. Verabreichen Sie die Behandlungen für mindestens 5 Tage bis zu 14 Tage. An den Tagen 1 bis 5 nur die Studienbehandlung (d.h. PN) verabreichen. Erlauben Sie am 6. Tag und bis zum Ende des Studienzeitraums die Zugabe einer flüssigen oralen Ernährung zur Studienbehandlung, um den berechneten täglichen Ernährungsbedarf zu decken.
   7. Beenden Sie die Studienbehandlung, sobald das Subjekt mindestens 80% des berechneten täglichen Ernährungsbedarfs durch die verabreichte flüssige orale Ernährung oder den Abschluss der Behandlung am 14. Tag erhält, je nachdem, was zuerst eintritt.
   8. Beenden Sie die Behandlung von Patienten, die die Abbruch- oder Entzugskriterien erfüllt haben. Führen Sie nach Abschluss oder Beendigung der Behandlung die Behandlungsverfahren für Probanden durch.
2. Kontraindizierte Medikamente und Therapien
   1. Verabreichen Sie während der klinischen Studie (vom Screening bis zum Abschluss der Studienbehandlungsphase einschließlich) keine zusätzlichen Lipide oder Aminosäuren zu den Studienpersonen. Erlauben Sie die Verwendung von Glukokortikosteroiden nicht innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
   2. Verabreichen Sie Glukokortikosteroide während der klinischen Studie (von der Einschreibung bis zum Abschluss der Studienbehandlungsphase, einschließlich) nur, wenn medizinisch notwendig. In ähnlicher Weise erlauben Sie nicht die Verwendung von Antitumor-Chemotherapeutika, ob zur Behandlung von Krebs oder bei anderen Krankheiten, innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
   3. Verabreichen Sie Antitumor-Chemotherapeutika während der klinischen Studie (von der Einschreibung bis zum Abschluss der Studienbehandlungsphase, einschließlich) nur, wenn medizinisch notwendig. Notieren Sie die verabreichten Begleitmedikamente auf den Fallberichtsformularen (CRFs).
   4. Erlauben Sie die Verwendung von dextrosehaltigen IV-Lösungen zur Aufrechterhaltung des Flüssigkeitsstatus von der Randomisierung bis zum Absetzen der Studienbehandlung.
3. Akzeptable Medikamente und Therapien
   1. Verdünnen Sie die Medikamente, die über die IV-Route geliefert werden müssen, in saline-basierten Lösungen; Beschränken Sie jedoch das Volumen auf 50 ml pro Medikament, wenn ein Medikament in einer Dextrose-haltigen IV-Lösung verdünnt wird.
   2. Zeichnen Sie diese Medikamente auf den CRFs auf, einschließlich Details über die Art der IV-Lösung, die als Verdünnungsmittel verwendet wird. Verabreichen Sie Dextrose-Lösungen zur Behandlung von Hypoglykämien und erfassen Sie Details zu den CRFs.
   3. Beschränken Sie nicht die Verwendung anderer Begleittherapien (z. B. Medikamente, Blut- und Plasmatransfusionsprodukte, Albumin und andere Behandlungen), wenn diese Behandlungen im Handel erhältlich sind. Führen Sie eine detaillierte Aufzeichnung (einschließlich Dosis und Dauer) der medizinischen Behandlungen, einschließlich Vitamine, Elektrolyte und Spurenelemente.

5. Statistische Methoden

ANMERKUNG: Die Annahme für die Stichprobengrößenberechnung in dieser Nichtinferioritätsstudie wurde so getroffen, dass das tatsächliche Verhältnis 1 betrug, der Varianzkoeffizient 0,5 und die Nichtinferioritätsmarge 20 % betrug. Eine Stichprobengröße von 98 Patienten pro Studienbehandlung ging aus allen Annahmen hervor, die eine 90%ige Macht zur Behauptung der Nichtinferiorität zwischen Gruppen für den primären Wirksamkeitsendpunkt (d. h. Prealbumin-Spiegel an Tag 5) boten.

1. Um insgesamt 400 Probanden zu erreichen, die für die primäre Wirksamkeitsbewertung erforderlich sind, randomisieren sie etwa 500 Probanden. Bestimmen Sie den Stichprobenumfang auf der Grundlage der Annahme, dass bis zu 20 % der randomisierten Probanden die Studie vor der Day-5-Analyse abbrechen würden.
2. Da die Intention-to-treat(ITT)-Population die primäre Analysepopulation für demografische und andere Basismerkmale ist, ziehen Sie statistische Schlussfolgerungen für die beiden Behandlungsgruppen.
3. Verwenden Sie die Varianzanalyse (ANOVA), um kontinuierliche Daten zu vergleichen, und verwenden Sie den Chi-Quadrat-Test/Fisher es Exact-Test, um kategoriale Daten zu vergleichen. Bei erheblichen Ungleichgewichten für bestimmte Variablen können sie die Ergebnisse anhand von Kovariatenanpassungen und Teilgruppenanalysen überprüfen.
4. Verwenden Sie die Analyse des Anvarianzmodells (ANCOVA), um den logtransformierten primären Wirksamkeitsendpunkt zu analysieren. Für das angegebene Modell waren Behandlung und Studienort die Haupteffekte und Das Basisserumprealbumin war das Kovariate.
5. Testen Sie die Wechselwirkung zwischen den beiden Haupteffekten und entfernen Sie sie aus dem Modell, wenn sie statistisch unbedeutend ist. Bestimmen Sie das am wenigsten quadrierte geometrische Mittelwertverhältnis der Behandlungsdifferenz für 3CBs auf Olivenölbasis zu CoBs auf Sojaölbasis sowie das 2-seitige 95%-CI.
   ANMERKUNG: Die primäre Vergleichshypothese war, dass 3CBs auf Olivenölbasis nicht schlechter als Sojaöl-coBs waren, um den Serum-Prealbumin-Spiegel zu erhöhen oder aufrechtzuerhalten. Die Nichtinferiorität wurde festgestellt, wenn die Antilog der unteren Grenze der 95 % CI Behandlungsdifferenz mindestens 0,80 betrug.
6. Verwenden Sie den Kruskal-Wallis-Test, um Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu analysieren, um die Vorbereitungszeit der Studienbehandlung zu bestimmen (Tage 1 bis 5).
7. Verwenden Sie die Kaplan-Meier-Methode, um die Zeit zusammenzufassen, die erforderlich ist, um die Verträglichkeit der oralen Ernährung zu erreichen, und der Parameter wurde mit einem Log-Rank-Test verglichen. Fettsäuren, wie Linol- und Ölsäuren; Infektion und Entzündungsmarker; Marker von oxidativem Stress; Marker der Ernährung; und Marker des Stoffwechsels wurden auf die gleiche Weise wie der primäre Endpunkt analysiert - mit dem ANCOVA-Modell mit der Behandlungs- und Studienstelle als Haupteffekte. Das am wenigsten quadrierte geometrische Mittelwertverhältnis der Behandlungsunterschiede für 3CBs auf Olivenölbasis zu CoBs auf Sojaölbasis sowie das 2-seitige 95% CI wurde ermittelt.
8. Machen Sie für die Sicherheitsvariablen statistische Vergleiche zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Verwenden Sie die ANOVA-Methode, um fortlaufende Daten zu vergleichen. Verwenden Sie den genauen Chi-Quadrat-Test/Fisher-Test, um kategoriale Daten zu vergleichen. Verwenden Sie den Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit modifizierten Ridit-Scores, um die Beziehung und den Schweregrad von AEs zu vergleichen.
9. Vollständige statistische Analysen mit statistischer Analysesoftware. Ein p-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Representative Results

Patientendisposition
Von den 480 Patienten, die ihre Zustimmung gaben, wurden insgesamt 458 Patienten in die Studie aufgenommen und randomisiert. Die ITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, von denen 226 die Testgruppe und 232 die Kontrollgruppe bildeten. Zur Sicherheitspopulation gehörten insgesamt 453 Patienten, von denen 222 zur Testgruppe und 231 zur Kontrollgruppe gehörten. Die modifizierte Intention-to-Treat(mITT)-Population umfasste insgesamt 443 Patienten, von denen 219 in der Testgruppe und 224 in der Kontrollgruppe waren (Abbildung 4).

Insgesamt 373 Patienten bildeten die Pro-Protokoll-Population (PP), davon 183 in der Testgruppe und 190 in der Kontrollgruppe. Ein vergleichbarer Prozentsatz der Patienten wurde in beiden Gruppen von der Studie abgesetzt. Darüber hinaus waren für beide Gruppen die beiden Hauptgründe für die Einstellung AEs und der Entzug der Einwilligung durch den Patienten(Abbildung 4).

Demografische und grundlegende klinische Merkmale
Die demografischen und grundlegenden klinischen Merkmale der Patienten in den beiden Behandlungsgruppen (ITT-Population) waren vergleichbar. 61 Prozent der Gesamtpatienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten wurde als Chinese Han identifiziert (95%) und hatte ein Durchschnittsalter von 56 Jahren. Insgesamt 62% der Patienten wurden einer hochkomplexen Operation mit einer durchschnittlichen Dauer von 3 Stunden unterzogen (Tabelle 2).

Endpunkt-Ergebnis
In Bezug auf den primären Endpunkt der Studie wurden 3CBs auf Olivenölbasis sowohl bei der Erhöhung oder Aufrechterhaltung des Serumvoralbuminspiegels an Tag 5 sowohl in der mITT-Population (p=0,0002) als auch in der PP-Population (p=0,0006) und der PP-Population (p=0,0006) als nicht schlechter als Sojaöl-basierte CoBs festgestellt. ).

Ein ähnlicher Trend wurde auch beobachtet, als die Teilgruppenanalysen für Alter, Geschlecht, keine Operation, Operation mittlerer Komplexität und Operationen von hoher Komplexität für die beiden Gruppen durchgeführt wurden (Abbildung 5).

Erhöhte Konzentrationen von Prealbumin und Albumin wurden für die Testgruppe beobachtet, während die Kontrollgruppe verringerte Konzentrationen beider Proteine zeigte. Serum-Prealbumin- und Albuminspiegel am 5. Tag der Studie waren in der Testgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher. An Tag 5 wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in den Serum-IGF-I-Spiegeln zwischen beiden Gruppen beobachtet. Jedoch, am Tag 14, Serum IGF-I-Spiegel wurden festgestellt, dass deutlich höher in der Testgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei der Analyse zwischen den Gruppen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für 6 h Harnharnharnstoffstickstoff und 6 h Harnausscheidung von 3-Methylhistidin beobachtet.

Lipid-Endpunkte
In beiden Gruppen wurde ein signifikanter Anstieg der Serumölsäurespiegel beobachtet; Der beobachtete Anstieg der 3CB-Gruppe auf Olivenölbasis war jedoch größer. Es wurden zu keinem Zeitpunkt statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für Serumspiegel von Linolsäure, Arachidonsäure und EPA beobachtet.

Entzündungen, Oxidation und Infektionen
Ein kleiner, aber statistisch signifikanter Unterschied wurde am 5. Tag in den Serumspiegeln von Interleukin (IL)-6 zwischen den beiden Behandlungsgruppen beobachtet. In beiden Gruppen ging das Il-6-Niveau zurück.

Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Serumspiegeln von Cortisol, Procalcitonin, C-reaktivem Protein oder ICAM-1 zwischen den beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Zusätzlich wurden bei den Serumspiegeln von Malondialdehyd oder F2-Isoprostan an Tag 5 oder Tag 14 der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Die Gesamtinzidenzrate von Infektionen war in der Studie niedrig. Die Patienten in der Kontrollgruppe wiesen eine deutlich höhere Infektionsrate auf als die Testgruppe (Tabelle 3). Die häufigsten Infektionen, die in der Studie beobachtet wurden, waren Lungeninfektionen, gefolgt von Schnitt-/Wundinfektionen. In der^Studie7 wurden keine Blutkreislaufinfektionen gemeldet.

Vorbereitungszeit
Die Vorbereitungszeit für die Studienbehandlung war für die Testgruppe deutlich niedriger als an allen Bewertungstagen(Abbildung 6).

a: Die Behandlungsdauer vor der Operation bezieht sich auf den Zeitraum (bis zu 3 Tage), in dem das Fach vor der Operation eine Studienbehandlung erhalten hat. Wenn das Subjekt nicht operiert wurde oder wenn das Subjekt ohne präoperative Studienbehandlung operiert wurde, galt dieser Zeitraum nicht und die Einleitung der Studienbehandlung war Stunde 0.
b: Wenn ein Fach operiert wurde und eine Präoperativstudie begann, wurden die Studienverfahren während der Voroperation durchgeführt und die Einleitung der ersten Studienbehandlung nach der Operation war Stunde 0.
c: Vor der Durchführung protokollspezifischer Bewertungen muss eine informierte Zustimmung/Genehmigung eingeholt werden.
d: Das Körpergewicht muss beim Screening und bei EOT gemessen und aufgezeichnet werden. Das Körpergewicht, gemessen für den routinemäßigen Standard der Pflege, sollte für jeden Behandlungstag und insbesondere an der Basislinie (Stunde 0) und am Tag 5 erfasst werden.
e: Vitalzeichen: Umfassen Sie Körpertemperatur, Atmungsrate, Pulsfrequenz und systolischen und diastolischen Blutdruck. Die Körpertemperatur wurde als Axilla-Temperatur gemessen und in der Supine- oder Sitzposition ermittelt; Atmungsrate, Pulsfrequenz und systolischer und diastolischer Blutdruck wurden ermittelt, nachdem sich das Subjekt mindestens 5 Minuten lang in der Supine-Position befanden. Klinisch relevante Veränderungen bei Vitalzeichenmessungen, die mit dem sich verschlechternden klinischen Status im Einklang stehen, wurden als unerwünschte Ereignisse (AEs) registriert.
f: Vollständige körperliche Untersuchung der wichtigsten Körpersysteme.
g: Gezielte körperliche Untersuchung.
h: Die Inklusions-/Ausschlusskriterien wurden vor der Randomisierung bestätigt. Bei einem Patienten, der sich einer Operation ohne peroperative parenterale Ernährung (PN) unterzieht, wurden die Bestätigung und Randomisierung der Inklusions-/Ausschlusskriterien nach der Operation durchgeführt.
i: Verabreicht mit einer Infusionspumpe, die auf das Tagesvolumen pro Verschreibungsauftrag eingestellt ist. Die vorgeschriebenen und verabreichten (tatsächlichen) Volumina und die Dauer jeder Studienbehandlung wurden aufgezeichnet.
j: Die Berechnung des Anteils des täglichen Ernährungsbedarfs, der durch flüssige orale oder enterale Ernährung verabreicht wurde, wurde täglich vom 6. Tag bis zum Rest des Studienzeitraums durchgeführt.
k: Klinische Wirksamkeitsbewertungen umfassen: Zeit für die Vorbereitung der Studienbehandlung (Tag 1 bis Tag 5, dokumentiert in Apothekenprotokoll); chirurgische Inzisionsbewertung (Tag 1, Tag 5 und Ende der Studie [EOT]); intravenöse (IV) Standortbewertung; Dauer des Krankenhausaufenthalts, mechanische Beatmung (falls zutreffend) und Intensivstation (falls zutreffend); Datum der ersten Darmbewegung nach der Operation.
l: Insulin: Hämatologie: Rote Blutkörperchen (RBC), Hämoglobin, Hämatokrit, weiße Blutkörperchen (WBC) mit Differential, Thrombozytenzahl und Prothrombinzeit. Serumchemie: Glukose, Harnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin, Bicarbonat (Gesamtkohlendioxid), Natrium, Kalium, Chlorid, Phosphor, Triglyceride, Gesamtcholesterin, konjugiertes Bilirubin, Bilirubin insgesamt, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Diese Parameter wurden im lokalen klinischen Labor gemessen. Es wurde erwartet, dass der Prüfer die Labordaten in Echtzeit durch Unterzeichnung und Datierung von Laborausdrucken (oder anderen Medien) überprüft. Klinisch relevante Veränderungen der Sicherheitslaborwerte im Einklang mit dem sich verschlechternden klinischen Status wurden als AEs erfasst.
m: Venöse Blutproben zur Wirksamkeitsbewertung wurden während des Screenings und in Stunde 0 (kurz vor Beginn der Studienbehandlung am Tag 1) und innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung am 5. und 14. Tag (falls zutreffend) entnommen.
n: Venöse Blutproben wurden innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung am 3. Tag zur Messung von Hormonen entnommen. Diese Proben wurden verarbeitet und an das Zentrallabor geschickt.
p: Venöse Blutproben wurden mindestens 1 Stunde nach der letzten Studienbehandlung entnommen. Diese Proben wurden verarbeitet und an das Zentrallabor geschickt. Für alle Probanden wurden an der EOT Proben zur Bewertung des Serumprealbumins gezogen. Für alle anderen Wirksamkeitslabormessungen wurden venöse Blutproben nur von Probanden entnommen, die am 9. Tag und später ihre abschließende Studienbehandlung erhielten. Eine Urinprobenentnahme wurde vor Beginn der Studienbehandlung, am 5. Tag und am 14. Tag (falls zutreffend) oder EOT, erhalten. Am 5. und 14. Tag (falls zutreffend) begann die Sammlung mindestens 1 Stunde ab Beginn der Studienbehandlung und dauerte 6 Stunden. Für Probanden, die ihre letzte Studie Behandlung am Tag 9 bis Tag 13 erhielten, begann die EOT Urinsammlung mindestens 1 Stunde ab dem Ende der letzten Studie Behandlung und dauerte 6 Stunden. Das Volumen der Urinsammlung wurde aufgezeichnet, und dann wurde ein Aliquot aus der Urinsammlung entnommen. Diese Proben wurden verarbeitet und an das Zentrallabor geschickt.
q: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) wurden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der eingeholten Einwilligung/Genehmigung für die EOT erfasst. AEs wurden von der Einleitung der Studienbehandlung zu EOT gesammelt. AEs, die nach Beginn der Studienbehandlung auftraten, wurden als behandlungsneubelichtet betrachtet.
r: Jeder Tag vom 6. bis zum 13. Tag war der letzte Behandlungstag, an dem das Subjekt mindestens 80% seines täglichen Energiebedarfs aus flüssiger oraler oder enteraler Ernährung erhielt. Nach Abschluss der Endbehandlung wurden EOT-Verfahren durchgeführt.
o: Tag-14-Verfahren wurden für Probanden durchgeführt, die noch mindestens 20% ihres täglichen Energiebedarfs aus der Studienbehandlung am 14. Tag benötigten.

Tabelle 1: Bewertungsplan — Behandlungszeitraum vor der Studie durch Studienbehandlungszeitraum (Tag 1 bis Tag 14) und Ende der Behandlung Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

veränderlich	OLIVE 3CBs (n=226)	SOYBEAN CoBs (n=232)	p-Wert
Sex, n (%)			0.482
Männlich	134 (59.3)	145 (62.5)
Weiblich	92 (40.7)	87 (37.5)
Rasse, n (%)			0.673
Chinesisch Han	216 (95.6)	220 (94.8)
Chinesisch (Andere Minderheit)	8 (3.5)	11 (4.7)
andere	2 (0.9)	1 (0.4)
Unterzog sich einer Operation, n (%)	195 (86.3)	202 (87.1)	0.805
Komplexität der Chirurgie, n (%)			0.859
Mittlere Komplexität	49 (21.7)	48 (20.7)
Hohe Komplexität	140 (61.9)	143 (61.6)
Fehlend	37 (16.4)	41 (17.7)
Alter, Jahre, Mittelwert sD	55,8 x 13,1	56,3 € 11,7	0.656
BMI,kg/m2, Mittelwert bei SD	21,7 x 3,9 a	21,8 x 3,9 b	0.667
Dauer der Operation, (Stunden) Mittelwert sD	2,9 x 1,3	3,0 x 1,4	0.645
BMI: Body-Mass-Index;kg/m2: Kilogramm pro Quadratmeter; SD: Standardabweichung;p-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen
a= (n = 217) ;b= (n = 226); * Informationen über die Komplexität der Operation fehlten

Tabelle 2: Demografie der Patienten und Basismerkmale (Intention-to-treat [ITT]-Bevölkerung)

ansteckung	OLIVE 3CBs (n=222) (%)	SOYBEAN CoBs (n=231) (%)
Gesamtinfektionen	8	26*
Gesamtzahl der infizierten Patienten	8 (3.60)	24*(10.4)
Lungeninfektionen	2 (0.09)	13 (5.62)
Inzision/Wund-Infektionen	5 (2.25)	3 (1.29)
Harnwegsinfektionen	1 (0.04)	2 (0.086)
Bauch-/Magen-Darm-Infektionen	0 (0)	2 (0.086)
Scrotal-Infektionen	0 (0)	1 (0.043)
Nicht spezifizierte Infektionen (Systemische Infektion, Standort nicht identifiziert)	0 (0)	5 (2.16)
*P <0,01

Tabelle 3: Behandlungs-emergende Nebenwirkungen in der Sicherheitsbevölkerung

Abbildung 1 : Repräsentativer Schaltplan für Probanden, die sich einer Operation ohne präoperative parenterale Ernährung (PN) unterziehen. (Behandlung A (Testbehandlung) ist Olivenöl-basierte 3CBs; Behandlung B (Kontrollbehandlung): CoBs auf Sojaölbasis) Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 2 : Repräsentativer Schaltplan für Probanden, die sich einer Operation mit präoperativer parenteraler Ernährung (PN) unterziehen (Behandlung A (Testbehandlung) ist Olivenöl-basierte 3CBs; Behandlung B (Kontrollbehandlung): CoBs auf Sojaölbasis) Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 3 : Repräsentativer Schaltplan für Probanden, die sich keiner Operation unterziehen. (Behandlung A (Testbehandlung) ist Olivenöl-basierte 3CBs; Behandlung B (Kontrollbehandlung): CoBs auf Sojaölbasis) Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 4 : Flussdiagramm zur Patientendisposition in der Studie. (Behandlung A (Testbehandlung) ist Olivenöl-basierte 3CBs; Behandlung B (Kontrollbehandlung): CoBs auf Sojaölbasis) Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 5 : Darstellung von Wirksamkeitsanalysen von Olivenöl in der modifizierten Absichts-zur-Behandlung (mITT)-Population und vorbestimmten Patientenuntergruppen. (LSGM-Verhältnis ist das Antilog von (log (GM) bei 1,96SE); p<0.05 Abkürzungen: CI-Konfidenzintervall, LSGM am wenigsten quadratische geometrischen Mittel, mITT modifizierte Absicht-zur-Behandlung, PN parenterale Ernährung, SD-Standardabweichung, SE-Standardfehler) Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 6 : Zubereitungszeit von 3CBs auf Olivenölbasis (Clinomel N4) und CoBs auf Sojaölbasis (PN-Beimischung) (Tag 1 bis Tag 5). (*p<0.05 von Kruskal-Wallis wurde als statistisch signifikant angesehen. Fehlerbalken zeigen Standardabweichungen an.) Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Discussion

Das randomisierte Protokoll für klinische Studien ist ein Mehrzweckdokument. Sie gibt den Ermittlern nicht nur Orientierungshilfen für die Durchführung von Verfahren, sondern macht auch Ethikkommissionen und institutionelle Kontrollgremien auf geeignete Maßnahmen aufmerksam, die zum Schutz der Sicherheit und der Interessen der Teilnehmer ergriffen wurden. Ein richtiges Design ist entscheidend für den Erfolg einer klinischen Studie. Es wird oft darauf hingewiesen, dass die Gestaltung einer Studie mit ihren Erfolgen/Fehlern verbunden ist⁸.

Darüber hinaus ist die Auswahl der Interventions- und Steuerungsgruppen ein wichtiger Schritt im Protokollentwurf. Compounded PN ist der aktuelle Standard für die Verabreichung von PN an Patienten, die keine ausreichende Nahrungsaufnahme aus Ernährung oder enteraler Ernährung erhalten können. Ein Placebo würde keine ethische Behandlung für Patienten darstellen, die IV-Ernährung zur Vorbeugung oder Behandlung von Unterernährung benötigen. Daher wurde die aktive Behandlung (zusammengesetzte PN-Beimischung) als Kontrolle anstelle eines Placebos in dieser Studie verwendet, um den Standard der Behandlung aufrechtzuerhalten, den die Probanden benötigten. Ein weiterer Grund, warum die zusammengesetzte PN-Beimischung ausgewählt wurde, ist das erklärte Forschungsziel. Dies ermöglichte es, sowohl ähnliche Mengen an Kalorien (hauptsächlich aus Dextrose und Lipiden) als auch Proteine an beide Gruppen zu liefern. Darüber hinaus enthielten die beiden Studienbehandlungen eine ähnliche Aminosäurekomponente. Der einzige absichtliche Unterschied in der PN-Formel war die Lipidquelle.

Das Doppelblind-Design ist einer klinischen Studie vorzuziehen. Für diese Studie war eine Verblendung nicht unpraktisch, da der Arzt oder die Krankenschwester gemäß der klinischen Grundpraxis dafür sorgte, dass die Integrität der kombinierten Komponenten in der PN-Formulierung während der gesamten Dauer der Infusion erhalten blieb. Obwohl es sich um eine Open-Label-Studie handelte, wurde die Verzerrung bei der Berichterstattung über Behandlungseffekte durch die Einführung von Blendungen für das Datenmanagementpersonal, Biostatistiker und Forscher am zentrallaborativen Risiko minimiert.

Inhärent in allen klinischen Studien ist die Frage des Con-Founder der Beziehung. Randomisierung ist notwendig, um sowohl bekannte als auch unbekannte Gründer gleichermaßen an die Studien- und Kontrollgruppen zu verteilen; Dies kann Verzerrungen reduzieren⁹. In dieser Studie wurde ein IVRS/IWRS-System vom Sponsor verwendet, um Patienten zu verschiedenen Behandlungsarmen einzuschreiben/randomisieren. Es generierte eine eindeutige Einschreibungs-/Randomisierungsnummer für jeden Patienten. Dieses konfigurierbare und anpassbare System war von überall auf der Welt über Telefon oder das Internet zugänglich. Es ermächtigte den Sponsor, schlüsselhaft ewesentliche Aspekte ihrer klinischen Studien zu verwalten, einschließlich Einschreibung/Randomisierung, Dosierung/Arzneimitteldispensation, klinische Versorgung und unverbindliche usw. Darüber hinaus hat es das Risiko von Verzerrungen an Standorten durch automatisierte Randomisierung, Dispensation und unverbindliche. Darüber hinaus hat das System auch das Potenzial, die Arbeitsbelastung des Forschungspersonals zu verringern¹⁰. Stratifizierte Randomisierung umfasst die Konstruktion von Schichten basierend auf verschiedenen Variablen, wie Altersgruppen, Rasse oder Praxis und Randomisierung innerhalb dieser entwickelten Schichten. In dieser Studie wurde die Randomisierung nach Studienort geschichtet, um ungefähr gleiche Anteile der Patienten zu halten, die zu jeder Studienbehandlung an jedem Studienort randomisiert wurden. Die Randomisierung innerhalb jeder Studienstelle wurde weiter durch die chirurgische Kategorie geschichtet. Dieser Ansatz verringerte die Auswirkungen operativer Unterschiede zwischen den Studienstandorten auf statistische Vergleiche. Die geschichtete Randomisierung stellt sicher, dass die Randomisierung für die wichtigen vordefinierten Kongründervariablen ausgewogen erreicht wird. Es hilft weiter, Forschern zu ermöglichen, verschiedene Untergruppen zu analysieren¹¹.

Die Blockrandomisierung teilt randomisierte Teilnehmer innerhalb verschiedener Untergruppen, die als "Blöcke" bezeichnet werden, um eine gleichmäßige Verteilung der Teilnehmer auf jede Gruppe zu gewährleisten. Die Einschränkung des Block-Randomisierungsansatzes ist die vorhersagbare Verteilung der Teilnehmer, was zu einer Selektionsverzerrung in nicht maskierten Studiengruppen führt. Die Selektionsverzerrung im Block-Randomisierungsansatz kann reduziert werden, indem zufällige Blockgrößen sichergestellt und der Prüfer in Bezug auf die Größe des Blocks¹²geblendet werden. Die Blockgröße wurde im Randomisierungscodealgorithmus in dieser Studie angegeben.

Die Zulassungskriterien eines Protokolls für klinische Studien sollten sicherstellen, dass die eingeschriebenen Teilnehmer an der Studie im maximalen Umfang gleich sind und dass die daraus erzielten Ergebnisse auch für die allgemeine Bevölkerung gelten⁹. In dieser Studie wählten wir chirurgische Patienten aus, die nicht in der Lage sind, die erforderliche Ernährung über den enteralen oder oralen Weg zu erhalten, was eine Bevölkerung darstellt, die von einer PN-Therapie profitieren kann, wenn die enterale Ernährung nicht durchführbar, unzureichend oder herausfordernd ist. Wir haben auch nicht-chirurgische Patienten aufgenommen, mit dem Ziel, die Ergebnisse auch für die nicht-chirurgische Bevölkerung anwendbar zu machen. Ziel der Ausschlusskriterien war es, den Lärm zu reduzieren und die Sicherheit der Prüfung zu gewährleisten. Um diese zu erfüllen, schlossen wir schwer kranke und sterbende Patienten, Patienten mit Kontraindikation für PN oder allergisch auf PN-Komponenten und Patienten mit einer Krankengeschichte, die den Stoffwechsel stören würde.

Der primäre Studienendpunkt muss direkt mit dem Prüfprodukt korrelieren, sollte klinisch angemessen sein und in einer klinischen Studie bequem bewertet werden. Endpunkte sind in der Regel ein Biomarker oder ein patientenspezifischer struktureller oder funktioneller Endpunkt¹³. In dieser Studie wurde die Prealbumin-Ebene als primärer Endpunkt ausgewählt, nach einer Diskussion mit verschiedenen Experten. Serum-Prealbumin-Spiegel, einer der häufig verwendeten Ernährungsendpunkte, dient als zusammengesetzter Zeiger für die Aminosäureversorgung, Protein-Synthesizing-Ausdehnung, Entzündung, und Katabolismus. Mehrere verwirrende Variablen beeinflussen diesen Endpunkt jedoch, einschließlich Synthese- und Degradationsstatus und Entzündungsniveau. So wurden für die sekundären Endpunkte, Albumin und IGF-1 Ebenen ausgewählt, um Anabolismus zu bewerten; Die Ausscheidung von Stickstoff und 3-Methylhistidin half bei der Beurteilung des Katabolismus. Oxidation, Lipidprofil, Glukosespiegel, Insulin, und Elektrolyte Ebenen halfbei bei der Beurteilung des Metabolischen Zustands; Klinische Ergebnisse werden basierend auf Infektionen, Krankenhausaufenthalt, Morbiditäten, Mortalität und Vorbereitungszeit bewertet. Neben der Feststellung der Wirksamkeit von 3CBs und Lipiden bei der Unterstützung des Anspruchs sollte die Studie auch das Sicherheitsprofil nachweisen, das die Bewertung von Laborparametern, Vitalzeichen und Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst.

Immer mehr klinische Studien werden durchgeführt, um zu beurteilen, ob die neue Behandlung so wirksam ist wie die Standardbehandlung. Die neue Behandlung besitzt verschiedene Vorteile wie ein gutes Sicherheitsprofil, einfache Verabreichung und ist wirtschaftlich, so dass es fruchtbar ist, Nichtinferiorität in Bezug auf den Wirksamkeitsparameter festzustellen. Die Nichtinferioritätsstudie bietet den Vorteil der statistischen Signifikanz, nur 1 Schwanz zu sein, da es keine Annahme gibt, dass die Analyse sich mit der Frage befasst, ob die Behandlung besser ist. Die Vorfestlegung einer Nichtunterlegenheitsspanne für die primäre Ergebniskennzahl ist bei der Gestaltung einer Nichtinferioritätsstudie von größter Bedeutung¹⁴. In dieser Studie wurde die Nichtinferioritätsmarge mit -20% definiert. Die Nichtinferiorität in der Studie war gerechtfertigt, wenn das Anti-Log der unteren Grenze der Behandlungsdifferenz 95% CI mindestens 0,80 betrug.

Bei der Mehrheit der stationären Patienten wird die Fähigkeit, Nährstoffe über den Magen-Darm-Weg aufzunehmen, innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach dem medizinischen/chirurgischen Ereignis, das eine Unterbrechung der Fütterung verursacht hat, wieder normal sein. Es ist daher praktisch, 3CB auf Olivenölbasis mit einem CoB (Sojaöl-basiert) für einen Therapieverlauf zu vergleichen, der lang genug ist, um ein Signal der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten, aber die wiederverabreichung von oraler oder enteraler Fütterung nicht verzögert. Es ist immer eine kritische Entscheidung, die Dauer der Nachbeobachtung zu spezifizieren, um zu einem aussagekräftigen Ergebnis zu kommen. Die relativ kurze Dauer der Nachbeobachtung, d. h. maximal 14 Tage, kann als Hauptbeschränkung dieser Studie angesehen werden. Trotz der kurzen Dauer der Nachbeobachtung ist es möglich, dass bei einer längeren PN-Dauer zusätzliche Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt wurden.

Zusammenfassend lausiert, dass mehrere Aspekte des Versuchsdesigns entsprechend ausgewählt werden, um sicherzustellen, dass der Wert der Studie für dieses Standardprotokoll mit Lipidemulsion und 3CBs gebührend berücksichtigt wird. Diese Studie kann als Referenz für zukünftige Forschung verwendet werden.

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